Was ist CLL? Risiko und Prognosefaktoren, Krankheitsverlauf, Therapiemöglichkeiten Univ.Prof. Dr. Ulrich Jäger Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie Kilinik für Innere Medizin I AKH - MUW [email protected] http:// www.haematologie-wien.at Neuerkrankungen 1999 – 2003 Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie Akute Leukämien Chronisch myeloische Leukämie Chronisch myeloproliferative Erkr. Myelodysplastische Syndrome Non-Hodgkin Lymphome Chronisch lymphatische Leukämie Morbus Hodgkin M-GUS + multiple Myelome 296 99 258 162 561 381 102 363 Gesamt 2.222 Ambulante Patienten 2003 2.443 CLL – Neuerkrankungen pro Jahr (4-8/100.000 Einwohner) Österreich: ca. 300-600 neue Patienten/Jahr Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) Diagnose: leicht (Lymphozytose, CD5+/CD19+/CD23+) Prognose: schwer zu erstellen (Überlebenszeiten von Monaten bis viele Jahre) Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form: Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr CLL: Klinisches Bild Weisse Blutkörperchen („Lymphozyten vermehrt“) Anämie Lymphknotenschwellung Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form: Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr Lymphknoten-Ultraschall. Bösartig Gutartig Entzündliche Lymphknoten schmerzen! Bösartige Lymphknoten meist schmerzlos! „Meine Leukozyten sind zu hoch, aber ich fühle mich ganz gesund“ Vorgeschichte • 51 jährige Patientin • Bei Routineblutuntersuchung Vermehrung der Leukozyten von 30,000 / ul gefunden • Kein Gewichtsverlust, kein Fieber, keine Schweissausbrüche Klinische Untersuchung • Zwei kirschgrosse Lymphknoten in der linken Achselhöhle, sonst keine vergrößerten Lymphknoten feststellbar • Leber und Milz palpatorisch nicht vergrössert • Sonst keine abnormalem Befunde Blutbild Hämoglobin MCV Retikulozyten Leukozyten Thrombozyten 12,3 g/dl 99,8 fl 34,000 / ul 22,900 / ul 240,000 / ul Diagnose : Isolierte Leukozytose Differentialblutbild • • • • • Segmentkernige Eosinophile Basophile Lymphozyten Monozyten % 26% 1% 1% 70% 1% Absolut ( /ul) 5954 229 229 16,030 229 Diagnose : Absolute Lymphozytose ( > 5000) CLL: Basis-Diagnostik Mikroskopisches Bild Kleine Lymphozyten und Kernschatten Immunphänotypisierung • Erkennung von Antigenen an der Zelle mittels markierter Antikörper • Fragestellung – B - oder T - Lymphozyten ? – Klonalität ( nur eine Kette) – Antigenmuster der Lymphozyten CLL - Diagnose Y UJ 18-12-2003 Antikörper CLL: Basis-Diagnostik Durchfluszytometrie („Typisierung“) Diagnose mit Antikörpern Diagnostische Kriterien für B - CLL Anhaltende Lymphozytose > 5000 /ul Reife aussehende Lymphozyten Klonalität CD 19/CD5/ CD 23 positiver Clon ( 30% Lymphozyten im Knochenmark) B-CLL Prognosefaktoren Klinisch ¾ Rai & Binet - Klinische Stadien ¾ Lymphozytenverdopplungszeit (LDT, <12 Monate) Konventionell ¾ ß2-Microglobulin ¾ CD38 Genetisch / Molekular ¾ Zytogenetik, FISH ¾ Immunglobulin Mutationsstatus Stadieneinteilung der CLL Stadium Lymphozytose Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie Hämoglobin Thrombozyten RAI 0 > 11.0 > 100 I + > 11.0 > 100 II ± + > 11.0 > 100 III ± ± < 11.0 > 100 IV ± ± > < 11.0 < 100 Binet A B C < 3 lymphatische Gruppen* > 3 lymphatische Gruppen* > 3 lymphatische Gruppen* > 10.0 > 100 > 10.0 > 100 < 10.0 oder < 100 *1 Lymphknotengruppe= Zervikale, axilläre, inguinale (uni- oder bilateral) Lymphknoten, Leber, Milz. Chronisch lymphatische Leukämie 20% 20% 60% Binet A Binet B Binet C ¾ Mediane Überlebenszeit: 3-20 Jahre ¾ In frühen Stadien (Binet A, Rai 0-II): watch & wait ¾ Dogma: inkurabel Aber: ¾ 30% der Patienten in den frühen Stadien sind rasch progredient ¾ 10-20% der Patienten sind < 60a CLL: Basis-Diagnostik Chromosomenanalyse Fluoreszenz in situ Hybridisierung („FISH“) CLL: Molekulargenetische Diagnostik DNA Sequenzanalyse – Immunglobulin„Mutationsstatus“ CLL: Neue Diagnostik RNA-Analyse mit Gen-CHIPS ....ermöglichen Vorhersage der Medikamentenwirkung: Auf dem Weg zu maßgeschneiderten Leukämietherapien Therapieresistenz Gutes Ansprechen Gutes Ansprechen Schlechtes Ansprechen Genomic Aberrations in CLL Döhner et al., N Engl J Med, 2000 100 80 13q- single 60 +12 40 11q17p- 20 80% of cases 0 0 36 72 108 Months 144 180 Prognostic significance of IGVH mutational status and lipoprotein lipase in B-CLL: Treatment-free survival Mutational Status LPL 100 75 75 VH mutated (n=49) 50 VH unmutated p<.001 (n=53) 25 LPL < 10 (n=53) 50 LPL ≥ 10 (n=47) 25 p=.001 0 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 0 24 48 72 Months 96 120 144 168 192 Months 104 pts. (Vienna & Ulm) Heintel D et al., Leukemia, 2005 Actuarial survival of 310 patients with CLL Frauen haben Prognose censored forbessere unrelated deaths 100 n=182 n=128 ms=309m % surviving TFS (%) 100 50 ms-293m χ2=7.497 p=0.0062 0 0 100 200 300 Survival months 400 500 M F CLL7 Studie (GCLLSG, FCLLSG, HOVON) Patienten mit CLL im Stadium Binet A Niedrig Risiko: Risikoeinteilung: Thymidine kinase Lymphocyte doubling time Unmutated IgVH status cytogenetics (<1 risk factor) watch and wait stratification therapy (FC+R) Hoch Risiko: randomization (>2 risk factors) watch and wait CLL: Therapiemöglichkeiten THERAPIEINDIKATION - Wann ist ein Patient mit CLL zu behandeln ? Für die asymptomatischen, frühen Stadien (Binet A, Rai 0) konnte bisher kein Benefit (verlängertes Überleben) durch irgendeine Therapie nachgewiesen werden (CLL7 der GCLLSG läuft) Die absolute Lymphozytenzahl allein ist kein Therapieindikator. Eine Hypogammaglobulinämie oder eine Paraproteinämie sind ebenfalls keine Gründe für eine Therapieeinleitung. Ab der 2. Pneumonie in kurzem Zeitabstand und Hypogammaglobulinämie sollte an eine Immunglobulinsubstitution gedacht werden. Mindestens 1 der folgenden Kriterien sollte erfüllt sein, um eine aktive Erkrankung zu dokumentieren: • Nachweis einer zunehmenden Knochenmarksinsuffizienz durch Entwicklung und Zunahme einer Anämie oder/und Thrombozythämie. • Massive (d.h. >6cm unter dem linken Rippenbogen) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie • Massive Lymphknoten(d.h. >10cm im grössten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie • Progressive Lymphocytose mit einer über 50% Zunahme über 2 Monate, oder eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten; Cave: Aggravierung der Lymphocytose und/oder Lymphadenopathie durch Infektionen ! • AIHA und/oder ITP, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen. • Mindestens 1 Symptom der B-Symptomatik oder signifikante Müdigkeit (i.e. ECOG 2 oder schlechter, unfähig zu arbeiten oder zu gewöhnlichen Aktivitäten) Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Dighiero G at al., N Engl J Med 1998 May 21;338(21):1506-14 Binet A Watch & wait Einteilung, Behandlung und Therapieziel von (älteren) CLL-Patienten nach dem Comprehensive Geriatric Assessment Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 • vollständig • • gebrechlich unabhängig beeinträchtigt • komorbide • keine Komorbidität • verringerte • altersentsprechende Lebenserwartung Lebenserwartung „Go go“ „Slow go“ „No go“ Intensivierte Therapie Æ Lang anhaltende Remissionen! Heilung? Weniger intensive Chemotherapie, gute SymptomKontrolle. Palliative Therapie Von konventioneller Chemotherapie..... ....zu zielgerichteter Therapie OBERFLÄCHE: Antikörper SIGNALÜBERTRAGUNG: Small molecules ZELLKERN: Transkriptionshemmer MICROENVIRONMENT: Angiogeneshemmer UJ 18-12-2003 Antikörper-Therapie bei CLL Antigen CLL cell Complement-Lysis Antigen Cellular Cytotoxicity effector cell (NK or Ttox) Antigen Apoptosis Antigen Rituximab (CD20) Alemtuzumab (CD52) Lumiliximab (CD23) Interaction with Calcium Channels Ca++ Interaction with Lipid Rafts CLL8 Study Design Patients with untreated, active CLL and good physical fitness (CIRS ≤ 6, creatinine clearance ≥ 70 ml/min) 6 courses FCR Follow up R FC C1 C2 C3 C4 C5 C6 Primary endpoint -Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects Erkrankungsfreies Überleben: FCR versus FC Median observation time 25.5 months p=0.000007 Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR B vs Clb: Progression-free survival The median time to progression was 21.2 months (95% CI 18.1–23.8) with bendamustine and 8.9 months (95% CI 8.1–9.6) with chlorambucil (P<0.0001) Knauf et al., ASH 2007 CLL 10 Study of the GLLSG Phase III Study in first line therapy of B-CLL Fludarabine Cyclophosphamid Rituximab (FCR) Fludarabine 25 mg/m² i.v., days 1-3 Cyclophosphamide 250 mg/m², days 1-3, Rituximab: 375 mg/ m2 i.v. on day 0, cycle 1 Rituximab: 500 mg/m² i.v. on day 1, cycle 2-6 R Bendamustine Rituximab (BR) Bendamustine 90mg/m² day 1-2 Rituximab 375 mg/m² day 0, cycyle 1 Rituximab 500 mg/m² day 1, cycyle 2-6 Prephase with Prednisolon 100mg p.o./day for max. 5 days is allowed. CLL 1st Line Binet A – C therapiebed. Binet A CLL 7 Observation vers. FCR LIFT CLL 10 R-Benda vs. FCR Lumiliximab + FCR Stand:Juni 5. März 2009 Stand: 2009 CLL 2o Alemtuzumab + Dexa Patienten mit p53 Deletion →TX CLL 2nd Line CLL 2o Alemtuzumab + Dexa FLU refraktär HUMAX LUCID refraktär CD 20 Antikörper Lumiliximab + FCR Revlimid CC 5013 CLL 002 VS. FCR In Planung: CLL11: GA 101 (CD 20 Antikörper 3rd Generation) mit Chlorambucil in Elderly Stand:Juni 5. März 2009 Stand: 2009 CLL: Warum Klinische Studien • Neue, zielgerichtete, wirksamere Medikamente • Zuwarten bei „Hoch-Risiko Patienten“ wahrscheinlich nicht die beste Option • Patient erhält Zugang zu neuer Diagnostik, noch nicht zugelassenen Medikamenten • Zufriedenheit vieler Patienten in Studien noch höher • Aber: Natürlich freie Entscheidung zu Teilnahme/Ausstieg • unabhängig davon auch ausserhalb von Studien beste Betreuung durch FÄ CLL: Entstehung? CLL Entwicklungsfaktoren Genetik Erkrankung Chromosomal aberrations Somatic mutations…. Familial disposition SNPs…. Umwelt Cell-cell interaction Soluble mediators Immune cells…. The role of antigenic stimulation in lymphomagenesis • Autoimmune disease and B-cell lymphoma • MALT and Helicobacter pylori • Ocular adnexal lymphoma and Chlamydia psittaci • Hepatitis C / B and B-cell lymphoma (t(14;18)) • EBV and B-cell lymphoma • HHV8 and B-cell lymphoma • HTLVHTLV-1 and T-cell leukemia & lymphoma • Hodgkin Lymphoma - Infectious agent suspected but not defined: defined: infectious mononucleosis, mononucleosis, EBV • Restricted use of IgVH families / genes • Somatic mutations Chronic stimulation in CLL Autoimmune diseases: 11,8 % Autoimmune diseases (AI) Autoimmune/Hashimoto´s thyroiditis Psoriasis Vasculitis Polyneuropathy (PNP, CIDP) Allergic asthma Celiac disease Rheumatoid arthritis Sarcoidosis Chronic infections: 9,1 % Chronic infections (CI) Helicobacter pylori gastritis Chronic sinusitis/laryngitis Chronic respiratory tract infections Recurring herpes virus infections* Chronic colitis Hepatitis C Recurring pneumonia N 5 5 4 3 2 1 1 1 N 5 4 3 2 1 1 1 N=186 *Herpes/Varicella-Zoster/Cytomegalovirus Vanura K et al. Haematologica 2008 Familiäre B-CLL: Subklinische Vermehrung eines CD5/CD19+ B-Zell Klones Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte expansion. AC et al., Blood 2002; 100: 2289 UJ 15-05--2004Rawstron A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for CLL DiBernardo MC et al.Nat Genet. 2008 Oct;40(10):1204-10 • genome-wide association study of 299,983 tagging SNPs CLL • 1,529 cases and 3,115 controls • identified six previously unreported CLL risk loci at – 2q13 (rs17483466; P = 2.36 x 10(-10)) – 2q37.1 (rs13397985, SP140; P = 5.40 x 10(-10)) – 6p25.3 (rs872071, IRF4; P = 1.91 x 10(-20)) – 11q24.1 (rs735665; P = 3.78 x 10(-12)) – 15q23 (rs7176508; P = 4.54 x 10(-12)) – 19q13.32 (rs11083846, PRKD2; P = 3.96 x 10(-9) First evidence for the existence of common, low-penetrance susceptibility to a hematological malignancy and new insights into disease causation in CLL. CLL: Impfungen? Ja, aber keine „Aktivimpfstoffe“ Im Einzelfall mit Ärztin/Arzt besprechen CLL: Weblinks www.dcllsg.de www.ericll.org www.oegho.at [email protected] http:// www.haematologie-wien.at The professional stress of a B-cell........ Pesticides/Toxins Radiation T Costimulator. Molecules (CD80/86) T Y DNA damage (double-strand break) T T AG AG YY Antigenic Stimulation DC T AG Cytokines (IL(IL-2,GM2,GM-CSF,ILCSF,IL-12,IFN) DNA repair V(D)J recombination, (antibody formation) Overall survival and type of response FCR: Overall Survival in relapsed CLL Historical controls ! Wierda et al., 2003
© Copyright 2024 ExpyDoc
