PATIENTENINFORMATION UND EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG
ZUR TEILNAHME AN DER CLL2-BCG-STUDIE
Eine prospektive, unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der
Effektivität und Sicherheit eines sequentiellen Therapieregimes aus Bendamustin,
gefolgt von GA101 (Obinutuzumab) und CAL-101 (Idelalisib), gefolgt von einer Erhaltungstherapie aus CAL-101 und GA101 bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
Prüfplancode: CLL2-BCG, EudraCT-Nummer: 2014-000582-47
PRÜFARZT/ÄRZTIN
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PRÜFZENTRUM
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ANSCHRIFT
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E-MAIL
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TELEFONNUMMER
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(24-Stunden-Rufnummer)
SPONSOR:
Universität zu Köln
BEVOLLMÄCHTIGTER DES SPONSORS:
Dr. med. Paula Cramer
Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, 50924 Köln
Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,
Ihr behandelnder Arzt möchte Sie gern zur Behandlung Ihrer chronischen lymphatischen Leukämie
(CLL) in die oben genannte Studie (klinische Prüfung) einschließen. Wir möchten Sie daher fragen,
ob Sie bereits sind, an der nachfolgend beschriebenen Studie teilzunehmen und Ihnen hierfür einige Informationen geben.
Klinische Prüfungen sind notwendig, um Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von
Arzneimitteln zu gewinnen oder zu erweitern. Deshalb schreibt der Gesetzgeber im Arzneimittelgesetz vor, dass neue Arzneimittel klinisch geprüft werden müssen. Die klinische Prüfung, die wir
Ihnen hier vorstellen, wurde – wie es das Gesetz verlangt – von der zuständigen Ethikkommission
zustimmend bewertet und von der zuständigen Behörde genehmigt. Diese klinische Prüfung wird in
Deutschland an mehreren Zentren durchgeführt; es sollen ungefähr 62 Patienten daran teilnehmen.
Die Studie wird veranlasst und organisiert durch die Universität zu Köln, dem Sponsor dieser Studie, und vertreten durch die Deutsche CLL Studiengruppe, die es sich zur Aufgabe gemacht hat,
die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie zu verbessern. Die Studie wird finanziell
durch die Firmen Hoffmann-La Roche und Gilead Sciences GmbH unterstützt.
Ihre Teilnahme an dieser klinischen Prüfung ist freiwillig. Sie werden in diese Prüfung also nur
einbezogen, wenn Sie dazu schriftlich Ihre Einwilligung erklären. Sofern Sie nicht an der klinischen
Prüfung teilnehmen oder später aus ihr ausscheiden möchten, entstehen Ihnen daraus keine Nachteile.
Die wesentlichen Eckpunkte dieser Studie wurden Ihnen bereits erklärt. Der nachfolgende Text soll
Ihnen die Ziele und den Ablauf erläutern: auf den ersten Seiten sind die wichtigsten Punkte zusammengefasst, danach folgt eine genauere Beschreibung der Studie. Am Ende dieser Aufklärung
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finden Sie eine Abbildung, die den Studienablauf zusammenfasst und ein Glossar, das die wichtigsten medizinischen Begriffe erläutert.
Wenn Sie alles in Ruhe gelesen haben, wird ein Prüfarzt/-ärztin1 der Studie das Aufklärungsgespräch mit Ihnen führen. Bitte zögern Sie nicht, alle Punkte anzusprechen, die Ihnen unklar sind.
Sie werden danach ausreichend Bedenkzeit erhalten, um über Ihre Teilnahme zu entscheiden.
Zusammenfassung der wichtigsten Punkte der Studie
Beschreibung der Studienmedikamente:
In mehreren vorangegangenen klinischen Prüfungen wurden zuletzt zahlreiche neue Medikamente
bei der CLL eingesetzt, die oftmals sehr gute Wirksamkeit und eine erstaunlich gute Verträglichkeit
zeigten. In dieser Studie werden das bereits seit längerem in der Behandlung der CLL verwendete
Medikament Bendamustin, sowie die beiden neueren Medikamente GA101 (Obinutuzumab) und
CAL-101 (Idelalisib) eingesetzt.
Bendamustin (Handelsname Levact®) ist ein klassisches Chemotherapie-Medikament, das bereits seit langem bei der Behandlung der CLL und anderen Arten von Lymphdrüsenkrebs (Lymphomen) eingesetzt wird. Es ist in Deutschland bei der CLL zugelassen ab der zweiten Therapie,
also wenn die CLL nach einer Behandlung wiederauftritt oder sofern Fludarabin, ein anderes Chemotherapie-Medikament, nicht eingesetzt werden kann. Bendamustin wird üblicherweise an zwei
aufeinanderfolgenden Tagen als Infusion über die Vene verabreicht, die Gabe wird meist nach 4
Wochen wiederholt. Hauptnebenwirkung des Bendamustins ist eine Knochenmarksschädigung mit
Blutbildveränderungen. Diese können Blutübertragungen notwendig machen und zu einem erhöhten Risiko für Infektionen führen, die teilweise einer raschen Krankenhausbehandlung bedürfen und
lebensbedrohlich verlaufen können. Zudem können allergische Hautreaktionen auftreten.
GA101 (Obinutuzumab, Handelsname Gazyvaro®) ist ein Eiweißstoff, der gezielt gegen eine
Oberflächenstruktur der CLL-Zellen gerichtet ist (CD20-Antikörper) und diese direkt und auch im
Zusammenspiel mit dem patienteneigenen Abwehrsystem abtötet. GA101 wird als Infusion verabreicht und kann insbesondere bei der erstmaligen Verabreichung zu Reaktionen durch Freisetzung
von Botenstoffen aus den CLL-Zellen führen (sogenanntes Cytokine-Release-Syndrom). Dabei
können Beschwerden auftreten, die einem schweren Infekt oder einer allergischen Reaktion ähneln: Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen, Hautausschlag/-juckreiz, selten auch mit
Kreislaufproblemen, Schwindel oder Atemnot. Aufgrund der guten Wirksamkeit kann es durch ein
sehr rasches Absterben der CLL-Zellen zu Veränderungen der Blutsalze und dadurch bedingten
Herzrhythmusstörungen und Schädigung der Nieren kommen (sogenanntes Tumorlyse-Syndrom).
Allerdings können diese Nebenwirkungen mit entsprechenden vorsorglichen Maßnahmen verhindert oder deutlich abgemildert werden. Eine weitere Besonderheit von bestimmten Antikörpertherapien ist, dass es durch Schwächung des Immunsystems zu einem Wiederaufflammen von Infektionen, wie z.B. einer durchgemachten Virusinfektion der Leber (Hepatitis-Reaktivierung) kommen
kann. Es können in Einzelfällen auch andere sehr schwere Infektionserkrankungen, wie die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auftreten, die durch eine Virusinfektion des zentralen Nervensystems fast immer zu schwersten Hirnschäden und häufig rasch zum Tode führt.
GA101 wurde von der europäischen und der amerikanischen Gesundheitsbehörde (EMA und FDA)
für die Erstlinienbehandlung der CLL in Kombination mit Chlorambucil zugelassen.
CAL-101 (Idelalisib, Handelsname Zydelig®) ist ein Medikament, das einen Eiweißstoff im Zellstoffwechsel hemmt, der für das Überleben und das Wachstum der CLL-Zellen benötigt wird. Es
wird zweimal täglich als Tablette zur etwa gleichen Tageszeit, z.B. morgens und abends, eingenommen. CAL-101 zeigte in den vorangegangenen klinischen Prüfungen eine gute Verträglichkeit
1
Im Folgenden wird aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichwohl für beiderlei Geschlecht.
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mit lediglich leicht- und mittelgradigen Nebenwirkungen, die wichtigsten Nebenwirkungen sind
Durchfälle, Leberwerterhöhungen und Hautausschlag.
Von besonderer Wichtigkeit ist, dass während der Therapie mit CAL-101 bestimmte Medikamente
nicht oder unter Beachtung besonderer Vorsichtsmaßnahmen einzunehmen sind (sogenannte CYP
3A4-Induktoren und -Substrate), darunter auch pflanzliche Arzneimittel, wie Johanniskraut. Diese
Medikamente können bestimmte Stoffwechselprozesse in der Leber und damit die Wirksamkeit und
die Nebenwirkungen des Medikaments beeinflussen und zu schweren Nebenwirkungen führen.
CAL-101 wurde von den Gesundheitsbehörden für die Behandlung eines Krankheitsrückfalls bei
CLL-Patienten (also nach Versagen der Erstlinientherapie) und für die Erstlinientherapie bei Patienten mit einer bestimmten Veränderung am Erbgut der CLL-Zellen (Deletion 17p) zugelassen.
In der vorgesehenen klinischen Prüfung soll nun geprüft werden, ob die Kombination der genannten Prüfmedikamente Bendamustin, CAL-101 (Idelalisib) und GA101 (Obinutuzumab) bei Patienten
mit CLL sicher und effektiv ist. Eine Übersicht des Studienablaufs findet sich auf S. 24.
Beschreibung des Studienablaufs:
Zunächst erfolgt die Verabreichung von zwei Therapiezyklen Bendamustin mit dem Ziel, bereits
einen Teil der CLL-Zellen zu beseitigen (sogenanntes Debulking), um für eine bessere Verträglichkeit von GA101 und des CAL-101 zu sorgen. Bendamustin wird an zwei aufeinanderfolgenden
Tagen über die Vene (intravenös) verabreicht und dies im Abstand von vier Wochen wiederholt,
insgesamt erfolgen also vier Bendamustin-Gaben. Sofern Sie nur sehr kleine Lymphknoten und
niedrige Lymphozytenwerte im Blut haben oder Sie aus unterschiedlichen Gründen kein
Bendamustin erhalten sollten, kann ihr behandelnder Arzt die zwei Zyklen Bendamustin weglassen.
Hernach folgt die sogenannte Induktionstherapie mit CAL-101 (Idelalisib) und GA101 (Obinutuzumab), in der über 6 Zyklen à 4 Wochen GA101 als intravenöse Infusion einmal monatlich und
CAL-101 als Tablette kontinuierlich verabreicht wird. Im ersten Zyklus wird der Antikörper GA101
mehrfach verabreicht, um im Körper wirksame Medikamentenspiegel aufzubauen. Am ersten Tag
wird eine Testdosis (100mg) verabreicht, um zu sehen, wie die Verträglichkeit von GA101 ist. Wenn
diese gut vertragen wurde, wird entweder am selben oder am folgenden Tag die restliche Dosis
(900mg) verabreicht. Eine und zwei Wochen später erfolgt dann eine weitere Infusion der kompletten Antikörperdosis (1000mg). Aufgrund der guten Wirksamkeit und um Nebenwirkungen durch ein
zu rasches Absterben der CLL-Zellen zu verhindern, erfolgt in diesem ersten Induktionszyklus
keine CAL-101-Einnahme. In den Zyklen 2 bis 6 der Induktionstherapie erfolgt am ersten Tag des
Zyklus die Infusion von GA101 (1000mg) und an jedem Tag werden zweimal täglich eine Kapsel
CAL-101 (150mg) eingenommen. Die erste Tablette in Zyklus 2 erhalten Sie bei Ihrem Arzt vor der
GA101-Infusion, die weiteren Einnahmen erfolgen dann durch Sie selbst möglichst immer zur gleichen Tageszeit und werden auf einem Bogen dokumentiert.
Nach 6 Zyklen Induktionstherapie folgen 2 Monate, in denen CAL-101 weiter eingenommen wird.
Dann erfolgt eine genaue Untersuchung des Therapieerfolges, das sogenannte Final Restaging.
Anschließend beginnt die Erhaltungstherapie (im Englischen „Maintenance“ genannt), bei der die
Einnahme von CAL-101 täglich fortgesetzt und die Antikörperinfusion mit GA101 (wie zuvor in einer
Dosis von 1000mg) nur noch alle 3 Monate erfolgt. Zeitgleich zur Gabe des Antikörpers wird alle 3
Monate der Krankheitsstatus genau untersucht (Staging). Bei den Staging-Untersuchungen wird
neben einer klinischen Untersuchung und eventuellen Ultraschalluntersuchungen bei der normalen
Blutentnahme ein zusätzliches Blut-Röhrchen entnommen, um im Blut die minimale Resterkrankung (engl. Minimal residual disease, kurz „MRD“) zu bestimmen. Die Erhaltungstherapie wird
solange fortgeführt, bis Sie in einer kompletten Remission sind (also die Lymphknoten nicht mehr
vergrößert sind und das Blutbild normalisiert ist) und die Bestimmung der „MRD“ im Blut zweimal im
Abstand von 3 Monaten negativ war. Auch bei unerwünschten Nebenwirkungen oder einem Krankheitsrückfall wird die Erhaltungstherapie beendet. Die maximale Dauer der Erhaltungstherapie ist
auf 24 Monate (2 Jahre) begrenzt.
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1. Warum wird diese Prüfung durchgeführt?
Bei dieser klinischen Prüfung werden zwei neue, seit kurzem zugelassene Medikamente eingesetzt: der gegen das CD20-Oberflächeneiweiß gerichtete Antikörper GA101 (Obinutuzumab) und
der Kinase-Inhibitor CAL-101 (Idelalisib), die beide in vorangegangenen Studien eine sehr gute
Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigten. Durch chemische Veränderungen an der Substanz kann
GA101 im Vergleich zum zuvor eingesetzten Rituximab besser an der Oberfläche der CLL-Zellen
binden und ist daher besser wirksam. CAL-101 ist ein meist gut verträgliches und wirksames neues
Medikament. Durch Kombination dieser beiden Medikamente soll eine Steigerung der Wirksamkeit der Therapie erzielt werden. Durch den weitgehenden Verzicht auf Chemotherapie soll
gleichzeitig versucht werden, die Verträglichkeit zu verbessern und Nebenwirkungen, wie v.a.
Infektionen, zu reduzieren.
Des Weiteren ist der oben beschriebene Therapieablauf in mehreren Hinsichten ein neuartiges Vorgehen: die vom Therapieansprechen des Patienten abhängige Dauer der Therapie soll dazu führen, dass jeder Patient ausreichend lange behandelt wird, um das beste Therapieansprechen zu
erreichen, aber auch nicht unnötig lange eine Therapie erhält, die ggf. mit Nebenwirkungen verbunden ist. Das Ziel dieser klinischen Prüfung ist es also, eine möglichst gut verträgliche und
gleichzeitig sehr wirksame Therapie zu untersuchen.
2. Erhalte ich das Prüfpräparat auf jeden Fall?
Bei dieser klinischen Prüfung erhalten alle Patienten dieselbe Behandlung mit den beiden neuen
Medikamente GA101 (Obinutuzumab) und CAL-101 (Idelalisib), Bendamustin wird bei manchen
Patienten weggelassen. Die Dauer dieser Therapie ist von Ihrem individuellen Therapieansprechen
abhängig.
3. Wie ist der Ablauf der Studie und was muss ich bei der Teilnahme beachten?
Nach Ihrer Zustimmung zur Teilnahme und Unterzeichnung dieser Patienteninformation und
Einwilligungserklärung werden die im Folgenden aufgelisteten Untersuchungen durchgeführt,
damit festgestellt werden kann, ob Sie an der Studie teilnehmen können.
Diese Untersuchungen unterscheiden sich geringfügig von jenen, die Ihr behandelnder Arzt vor
Beginn einer anderen Behandlung durchführen würde, um sicherzustellen, dass nichts dagegen
spricht. Des Weiteren soll ein Ausgangsstatus vor der Therapie erhoben werden, um später das
Therapieansprechen genau bewerten zu können. Es ist möglich, dass Sie sich mehrere Male bei
Ihrem Arzt einfinden müssen, um diese Untersuchungen durchzuführen.
• Mit den in Ihrer Krankenakte vorliegenden Informationen wird geprüft, ob Sie für die Studie geeignet sind. Sofern dort Informationen fehlen, z.B. weil Sie zuvor bei einem anderen Arzt behandelt wurden, werden Sie genau zur Vorgeschichte Ihrer Krankheit (z.B.
vorhergegangene Therapien mit darauffolgender krankheitsfreier Zeit), aktuellen Beschwerden durch die CLL (Nachtschweiß, Fieber, Gewichtsverlust, Infekt-Neigung), anderen Erkrankungen, an denen Sie zusätzlich leiden, und Medikamenten, die Sie einnehmen, befragt. Eventuell wird ihr behandelnder Arzt mit Ihrem Einverständnis auch
Kontakt zu anderen Ärzten aufnehmen, um weitere Informationen zu erfragen.
• Körperliche Untersuchung (Erfassung der Größe der Lymphknoten, Milz und Leber)
• Ultraschall der Lymphknoten, Leber und Milz oder - sofern nach Maßgabe Ihres Arztes
benötigt (klinisch indiziert) - eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) aller Lymphknotenstationen oder nur einzelner Regionen
• Messung von Körpergröße und Gewicht
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•
Blutabnahme aus der Vene für
- ein umfassendes Routinelabor (Blutbild, klinisch-chemische Befunde, Gerinnung) 2
- Immunphänotypisierung zur Bestätigung der CLL-Diagnose (Zentrallabor in Köln 3)
- Hepatitis- und HIV-Testung2
(Im Falle eines positiven Hepatitis B- und C-Tests erfolgt eine gesetzlich vorgeschriebene namentliche Meldung an
die zuständige Gesundheitsbehörde. Die Besonderheit einer HIV-Infektion besteht darin, dass viele Erkrankte von Ihrer Infektion nichts wissen, weil sie jahrelang keine Krankheitszeichen verspüren. Dennoch kann eine Infektion mit
HIV bereits bestehen. Die Mitteilung, dass eine HIV-Infektion vorliegt, belastet den Betroffenen schwer. Dennoch gibt
es gute Gründe, einen solchen Test zu machen, denn das Vorliegen einer HIV-Infektion hat Auswirkungen auf die
Therapie der CLL. Die Durchführung des HIV-Tests unterliegt der strengen ärztlichen Schweigepflicht, so dass nur
Sie und Ihr Arzt das Ergebnis erfahren. Ist das Ergebnis dieses Testes positiv, dann muss entsprechend der gesetzlichen Vorschriften eine anonyme Meldung an das Robert-Koch-Institut in Berlin erfolgen.)
-
•
•
Zytogenetik, Mutationsstatus und Karyotypisierung zur Feststellung von Veränderungen am Erbgut der den CLL-Zellen (Zentrallabore in Ulm 4 und Köln3), Serumparameter Thymidinkinase und Beta-2-Mikroglobulin (Zentrallabor in Köln 5), sowie ZAP-70
und CD38 (Zentrallabor Köln2) zur Risikoabschätzung der CLL
- Gensequenzierungen zur Feststellung neuer Prognosefaktoren zur Risikoabschätzung der CLL und eventueller Resistenzmechanismen für Medikamente (Forschungslabore in Köln 6 und Ulm4)
- MRD-Diagnostik als Ausgangsuntersuchung für die folgenden Untersuchungen zur
Bewertung des Therapieansprechens (MRD = „minimal residual disease“, d.h. minimale Resterkrankung) (Zentrallabor in Kiel 7)
Die Gesamtmenge an Blut, das bei Studieneinschluss entnommenen wird, beträgt 93ml,
wobei ein Teil der Untersuchungen auch außerhalb von Studien notwendig ist.
Frauen im gebärfähigen Alter zusätzlich ein Schwangerschaftstest (aus Blut oder Urin2)
ggf. eine Knochenmarkpunktion, wenn dies klinisch notwendig ist (z.B. bei einer unklaren
Verschlechterung des Blutbildes)
Sofern sich in den oben aufgeführten Untersuchungen keine gegen eine Studienteilnahme sprechenden Ergebnisse finden, kann nach Rücksprache zwischen Ihrem behandelnden Arzt und der
Studienzentrale der DCLLSG und entsprechender Terminkoordination zwischen Ihnen und Ihrem
behandelnden Arzt die Studie beginnen.
Wie bereits im ersten Abschnitt beschrieben, wird mit 2 Zyklen Bendamustin-Monotherapie begonnen, sofern nicht entschieden wird, dass diese weggelassen werden können.
Danach folgen 6 Zyklen mit CAL-101 (Idelalisib) und GA101 (Obinutuzumab), in denen zweimal
täglich eine Tablette CAL-101 (150 mg) zur etwa gleichen Tageszeit eingenommen und jeweils am
ersten Tag des Zyklus die intravenöse Infusion von GA101 erfolgt. Im ersten Zyklus wird das CAL101 allerdings noch weggelassen und es erfolgen mehrere GA101-Infusionen, um einen ausreichenden Medikamentenspiegel zu erreichen und um Nebenwirkungen zu verhindern bzw. abzumildern. Die GA101-Infusionen erfolgen im ersten Zyklus folgendermaßen: nach einer Testdosis
(100 mg) am ersten Tag wird am selben oder am folgenden Tag die restliche Dosis verabreicht
(900 mg). Eine und zwei Wochen später erfolgt dann eine weitere Infusion der kompletten Antikörperdosis (1000 mg). In den Zyklen 2 bis 6 wird dann jeweils nur am ersten Tag des Zyklus, also alle
28 Tage, 1000 mg GA101 als Infusion verabreicht.
Nach Ende der 6 Zyklen Induktionstherapie folgen 2 Monate, in denen CAL-101 weiter eingenommen wird und eine genaue Untersuchung des Therapieerfolges, die sogenannten StagingUntersuchungen erfolgen. Hernach beginnt die Erhaltungstherapie (engl. „Maintenance“), in der
CAL-101 weiterhin täglich eingenommen und die GA101-Antikörperinfusion (1000 mg) alle drei
Monate anstatt monatlich erfolgt. Sofern Sie die Therapie bis dahin gut vertragen haben, ist in der
Phase der Erhaltungstherapie nur noch eine 3-monatliche Wiedervorstellung bei Ihrem Arzt not2
) wird lokal, also in einem von Ihrem Arzt beauftragten Labor durchgeführt
) Labor für molekulare Hämatologie und Onkologie (Prof. Dr. med. K.-A. Kreuzer), Uniklinik Köln
) Labor für molekulare Genetik (Prof. Dr. med. S. Stilgenbauer), Universitätsklinikum Ulm
5
) Institut für Klinische Chemie, Uniklinik Köln
6
) Labor für funktionelle Genomik in lymphoiden Neoplasien (Dr. med. C. Herling), Uniklinik Köln
7
) Labor für hämatologische Spezialdiagnostik (Dr. med. S. Böttcher), Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
3
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wendig, bei der die Staging-Untersuchung zur Feststellung des Krankheitsstatus, die Infusion von
GA101 und die die Ausgabe der Studienmedikation CAL-101 erfolgen.
Sofern keine schweren Nebenwirkungen und kein Krankheitsrückfall auftreten, wird die Erhaltungstherapie fortgeführt, bis die CLL nicht mehr nachweisbar ist. Bei Patienten, bei denen mit den üblichen Untersuchungsmethoden keine CLL mehr nachweisbar ist, die in den StagingUntersuchungen eine komplette Remission (engl. complete remission „CR“) erreicht haben, wird
bei jedem Staging - also alle 3 Monate - bei der normalen Blutentnahme ein zusätzliches Röhrchen
für die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) entnommen und an das Zentrallabor der
DCLLSG in Kiel versendet. Sofern in diesen MRD-Untersuchungen zweimal im Abstand von 3
Monaten keine CLL-Zellen mehr nachweisbar sind (MRD-Negativität), wird die Erhaltungstherapie
nach weiteren 3 Monaten beendet. Bei Patienten mit einer partiellen (teilweisen) Remission („PR“),
bei denen noch vergrößerte Lymphknoten oder erhöhte Lymphozytenwerte nachweisbar sind,
erfolgt die MRD-Bestimmung alle 6 Monate und die Therapie wird erst beendet, wenn ebenfalls
eine komplette Remission erreicht ist und die MRD-Bestimmung 2x nacheinander negativ ausfiel.
Um eine noch größere Sicherheit zu schaffen, dass keine CLL-Zellen mehr nachweisbar sind, kann
auch eine Untersuchung des Knochenmarks erfolgen (zur Bestätigung der kompletten Remission
und auch zur MRD-Bestimmung). Wenn in der MRD-Bestimmung aus dem Knochenmark noch
CLL-Zellen nachweisbar sind, empfehlen wir, die Erhaltungstherapie noch fortzusetzen. Der Stellenwert dieser Untersuchungsergebnisse und die Konsequenz einer Therapiefortführung sind aber
zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar, da es sich um ein neuartiges Vorgehen handelt. Daher stellen
wir es Ihnen frei, ob Sie eine Knochenmarkspunktion durchführen lassen oder nicht.
Die maximale Dauer der Erhaltungstherapie ist in der Studie auf 24 Monate (2 Jahre) begrenzt, sie
kann aber auch nach Beendigung der 24 Monate nach Maßgabe Ihres Arztes außerhalb der Studie
fortgeführt werden, sofern Sie diese gut vertragen und davon profitieren. Sofern es zu einem vorzeitigen Rückfall der CLL kommt oder sie nur unzureichend auf die Therapie ansprechen, wird Ihr
behandelnder Arzt mit Ihnen die weiteren Behandlungsoptionen besprechen.
Die Studienbehandlung wird also in folgenden Situationen beendet:
• es liegt eine komplette Remission vor, in der MRD-Untersuchung war in zwei Blutproben,
die im Abstand von 3 Monaten entnommenen wurden, keine CLL mehr nachweisbar (MRD
negativ) und die Erhaltungstherapie wurde noch für weitere 3 Monate fortgesetzt,
• die Erhaltungstherapie wurde über 24 Monate komplettiert,
• unter der Erhaltungstherapie kam es zu einem Rückfall der CLL (Progress)
• es musste eine neue Therapie begonnen werden oder
• während der Erhaltungstherapie traten nicht tolerierbare Nebenwirkungen auf.
Nach Beendigung der Studientherapie werden Sie nachbeobachtet, d.h. es erfolgen Nachuntersuchungen in 3-monatlichen Abständen, mit denen beurteilt wird, wie gut und wie lange die Therapie
bei jedem einzelnen Patienten wirkt. Damit wir auch nach Studienende Informationen darüber
erhalten, wie es Ihnen geht, ob längerfristig Probleme auftraten, wie lange die Therapie gewirkt hat
und welche weitere Therapie sie ggf. erhalten haben, bitten wir Sie, ebenfalls am Register der
Deutschen CLL Studiengruppe teilzunehmen. Hierüber erhalten Sie eine separate Patienteninformation und -Einwilligungserklärung; die Teilnahme ist freiwillig und völlig unabhängig von der Studienteilnahme.
Wenn Sie an der Studie teilnehmen, müssen Sie zu allen vorgesehenen Visiten ins Prüfzentrum
kommen, um die Studienbehandlung zu erhalten oder Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
Vor Studieneinschluss erfolgen die oben auf Seite 4 und 5 beschriebenen Untersuchungen, die
größtenteils auch vor Beginn einer ähnlichen Therapie ohne Studienteilnahme durchgeführt würden. Ebenso würden auch bei anderen Therapien außerhalb von klinischen Prüfungen jeweils vor
Beginn des neuen Zyklus und anfangs sogar wöchentlich bzw. 2-wöchentlich Blutentnahmen erfolgen, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen und zu behandeln. Sofern bei Ihnen in der Vorgeschichte eine Hepatitis B (bestimmte Form der Leberentzündung durch eine Virusinfektion) festgestellt wurde, muss unter der Therapie und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit dem AntiEUDRACT-Nr. 2014-000582-47
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körper GA101 monatlich eine Blutuntersuchung erfolgen, um ein eventuelles Wiederauftreten des
Virus (Reaktivierung) frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.
Untersuchungen zur Kontrolle des Therapieerfolgs werden nach dem 2. Bendamustin-Zyklus, dem
3. und 6. Zyklus der Induktionstherapie mit GA101/CAL-101, sowie vor, während und nach der
Erhaltungstherapie im 3-monatlichen Abstand durchgeführt. Hierzu erfolgt ebenso wie bei Studieneinschluss eine umfassende Blutabnahme, körperliche Untersuchung, Ultraschalluntersuchung und
ggf. bei klinischer Erfordernis auch Röntgen- oder CT-Untersuchungen. Diese sogenannten
Staging-Untersuchungen werden auch außerhalb von klinischen Studien durchgeführt, allerdings
manchmal nicht ganz so häufig und meist weniger aufwendig. Eine Blutabnahme zur Feststellung
der minimalen Resterkrankung (MRD) erfolgt bei Studieneinschluss und zwei Monate nach Ende
der Induktionstherapie (Final Restaging), sowie während der Erhaltungstherapie bei Patienten in
einer kompletten Remission (CR) im 3-monatlichen und bei Patienten in einer partiellen Remission
(PR) im 6-monatlichen Intervall. Wir bitten Sie außerdem, bei Vorliegen einer kompletten Remission
3 Monate nach Feststellung einer MRD-Negativität einer Knochenmarkspunktion zuzustimmen,
damit die komplette Remission bestätigt und auch aus dem Knochenmark eine MRD-Bestimmung
erfolgen kann. Für die MRD-Bestimmung werden 10ml Blut (und ggf. 5ml Knochenmark) zusätzlich zu den ansonsten auch außerhalb der Studie durchgeführten Untersuchungen entnommen.
Bei einem Wiederauftreten (Progress) der CLL erfolgt des Weiteren noch eine Blutabnahme (insgesamt 49ml Blut) für eine erneute Untersuchung des Erbguts der CLL-Zellen und anderen Laboranalysen, die herausfinden sollen, warum die Therapie versagt hat.
Einige dieser Untersuchungen erfolgen aus rein wissenschaftlichen Gründen, um mehr über die
CLL zu lernen. Auch die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) im Blut und ggf. im
Knochenmark wird nur aufgrund ihrer Studienteilnahme durchgeführt; sie dient ebenfalls der wissenschaftlichen Erkenntnis, wird aber vor allem benötigt, um zu steuern, wie lange Sie in der Studie
behandelt werden. Diese Blutentnahmen gehen also über die Routineversorgung bei der CLL hinaus, sie werden aber allesamt zu Zeitpunkten durchgeführt, bei denen ohnehin eine Blutentnahme
erfolgt, sodass Sie nicht zusätzlich mit einer Nadel gestochen werden müssen.
Die Blut- und ggf. auch Knochenmarksproben für die MRD-Bestimmung und wissenschaftlichen
Untersuchungen werden verschlüsselt an die Zentrallabore der Deutschen CLL Studiengruppe
an den Universitätskliniken in Kiel, Köln und Ulm versendet (nur mit Ihrer Patientennummer und
ggf. Geburtsjahr [für die MRD-Bestimmung in Kiel], ohne Namen oder komplettes Geburtsdatum). Auch die Befunde werden nur mit dieser Verschlüsselung an Ihren Arzt und an die Studiengruppe zur weiteren Auswertung mitgeteilt und so gespeichert.
Die Reste der Blut- und Knochenmarksproben, die in den Zentrallaboren in Kiel, Köln und Ulm
untersucht werden, würden wir gern für künftige Forschungsprojekte aufbewahren, anstatt diese zu
vernichten. Diese Forschungsprojekte haben das Ziel, die Entstehung und den Verlauf der CLL
besser zu verstehen und die CLL besser behandeln zu können. Hierüber werden Sie mit dem angefügten Formular „Einwilligung zur Lagerung von Blut- und Knochenmarksproben“ gesondert
informiert und um Ihr Einverständnis gebeten. Abgesehen von den o.a. zusätzlichen Probenröhrchen ist nicht geplant, weitere Blutproben zu entnehmen. Wenn Sie nicht möchten, dass die Probenreste gelagert und für Forschung verwendet werden, können Sie selbstverständlich trotzdem an
der Studie teilnehmen; die Proben werden dann nach den studienspezifischen Analysen vernichtet.
Selbstverständlich müssen Sie keine Gründe nennen, weshalb Sie der Verwendung widersprechen.
Ab der Feststellung eines Krankheitsprogresses werden für die Studie nur noch wenige Daten zu
Ihrem Krankheitsstatus und eventuellen Nebenerkrankungen oder neuen Therapien erhoben. Allerdings wird Ihr behandelnder Arzt Sie wahrscheinlich umfassender und häufiger untersuchen, um
festzustellen wann eine erneute Therapie notwendig wird. Hierüber entscheidet dann Ihr Arzt.
Wenn Sie von anderen Ärzten behandelt werden, müssen Sie diese über Ihre Teilnahme an der
klinischen Prüfung und die Verabreichung der Medikamente, insbesondere über die Einnahme von
CAL-101 informieren. Hierfür wird Ihnen nach Studieneinschluss ein Therapieausweis ausgehändigt, den Sie immer bei sich tragen und bei einer Vorstellung bei einem anderen Arzt vorlegen
sollten.
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Auch Ihr Prüfarzt, also der Arzt an dem Studienzentrum, der für Ihre Studienteilnahme verantwortlich ist (dies ist zumeist der Arzt, der Sie über die Studie aufgeklärt hat), muss über jede medizinische Behandlung, die Sie während der klinischen Prüfung erhalten, informiert werden. Daher bitten
wir Sie, Ihrem Ansprechpartner im Studienzentrum jede andere medizinische Behandlung, auch
stationäre Aufenthalte in Krankenhäusern, schnellstmöglich mitzuteilen.
4. Was muss ich bei der Einnahme der Studienmedikation beachten?
Das Chemotherapeutikum Bendamustin und der Antikörper GA101 (Obinutuzumab) werden als Infusion in die Vene durch Ihren behandelnden Arzt verabreicht, CAL-101 (Idelalisib) nehmen Sie als
Tablette täglich zuhause ein.
Die Einnahme von einer Tablette CAL-101 (150mg) erfolgt zweimal täglich zur etwa gleichen Uhrzeit, bestimmte Maßgaben, ob die Einnahme vor oder nach dem Essen erfolgen soll, bestehen
nicht. Die erste Tablette CAL-101 in Zyklus 2 erhalten Sie bei Ihrem Arzt vor der GA101-Infusion,
die weiteren Einnahmen erfolgen dann durch Sie selbst und werden auf einem Bogen dokumentiert. CAL-101 ist bei Raumtemperatur zu lagern und darf nicht in feuchten Bereichen aufbewahrt
werden. Alle CAL-101-Tabletten, die Sie nicht einnehmen, müssen Sie in den Einnahmeplan eintragen und die Verpackung mit oder ohne Reste sollten Sie beim nächsten Besuch bei Ihrem
Prüfarzt zurückgeben.
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis versäumen, können Sie diese bis zu 6 Stunden nach der
geplanten Zeit einnehmen. Sollten mehr als 6 Stunden nach der geplanten Zeit vergangen sein,
holen Sie die versäumte Dosis bitte nicht mehr nach. Zu der nächsten geplanten Dosis am gleichen
oder am nächsten Tag nehmen Sie CAL-101 wieder zur gewohnten Zeit ein. Bitte nehmen Sie
niemals mehr als eine Tablette ein, um die versäumte Dosis „nachzuholen“. Wenn Sie Ihr Prüfmedikament nicht richtig einnehmen oder zu viele Einnahmen versäumen, werden Sie möglicherweise aus der Studie ausgeschlossen.
Während der Studienbehandlung mit CAL-101 dürfen Sie bestimmte Medikamente nur unter Beachtung besonderer Vorsichtsmaßnahmen einnehmen (sogenannte CYP3A4-Induktoren und Substrate), darunter auch pflanzliche Arzneimittel, wie Johanniskraut. Diese Medikamente können
bestimmte Stoffwechselprozesse in der Leber und damit die Wirksamkeit des Medikaments beeinflussen und zu schweren Nebenwirkungen führen. Daher dürfen Sie zusätzliche Medikamente
(auch rezeptfreie) – außer bei Notfällen - nur nach vorheriger Rücksprache mit Ihrem Prüfarzt einnehmen.
Eine Besonderheit bei der Behandlung mit CAL-101 (Idelalisib) und auch bei Behandlung mit anderen Kinase-Inhibitoren kann es zu einem vorübergehenden Anstieg der Lymphozyten, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, zu der auch die CLL-Zellen gehören, kommen (sogenannte
„transiente Lymphozytose“). Dieser Anstieg tritt in den ersten Wochen Ihrer Behandlung mit dem
Studienmedikament auf und dauert einige Wochen, seltener auch Monate an. Er bedeutet nicht
zwangsläufig ein Fortschreiten Ihrer Krankheit. Die erhöhte Anzahl der weißen Blutkörperchen in
ihrem Blutkreislauf könnte die Eigenschaften Ihres Blutflusses verändern und dadurch zu Blutungen
oder der Bildung von Blutgerinnseln führen (Leukostase). Bei einer Kombination von CAL-101 mit
anderen Medikamenten ist der Anstieg der Lymphozyten weniger ausgeprägt und sollte durch die
Vorbehandlung mit Bendamustin, sowie GA101 (Obinutuzumab)- wie in dieser Studie vorgesehen noch weiter abgemildert werden. Ihr Arzt wird während der Behandlung ihr Blutbild kontrollieren
und falls nötig intervenieren.
Es ist nicht bekannt, welche Effekte Bendamustin, CAL-101 (Idelalisib) oder GA101 (Obinutuzumab) auf die Entwicklung eines ungeborenen Kindes im Mutterleib haben und ob die Substanzen in
die Muttermilch übertreten und damit in den Körper des Kindes gelangen. Daher ist es schwangeren oder stillenden Frauen nicht erlaubt, an der Studie teilzunehmen. Die Risiken für das Kind können nicht genau abgeschätzt werden, aber einige Medikamente, insbesondere Chemotherapeutika
führen zu Frühgeburten, Geburtsdefekten oder Behinderungen.
Vor Beginn der Studienbehandlung wird daher bei allen Frauen im gebärfähigen Alter (alle Frauen,
außer jene, die nach den Wechseljahren sind oder operativ sterilisiert wurden) ein SchwangerEUDRACT-Nr. 2014-000582-47
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schaftstest durchgeführt. Allerdings kann eine Schwangerschaft erst einige Tage nach der Empfängnis verlässlich nachgewiesen werden, somit sollten Sie, sofern Sie möglicherweise schwanger
sein könnten, dies mit dem Prüfarzt besprechen und eventuell den Studienstart verschieben und
den Schwangerschaftstest wiederholen. Während der Studientherapie wird der Schwangerschaftstest bei gebärfähigen Frauen anfangs monatlich und später im 3-monatlichen Abstand jeweils vor
Ausgabe des Studienmedikaments wiederholt.
Während der Studie müssen Sie sicherstellen, dass Sie bzw. Ihre Partnerin nicht schwanger werden. Auch für männliche Studienteilnehmer ist es von großer Wichtigkeit, dafür zu sorgen, dass die
Partnerin nicht schwanger wird, da die verwendeten Medikamente potentiell Schäden am Erbgut
der Spermien verursachen und damit zu schweren Behinderungen des Kindes führen können. Des
Weiteren sollten Sie keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr mit Ihrer Partnerin haben, auch
wenn sie nicht schwanger werden kann, da sich die Medikamente möglicherweise in der Samenflüssigkeit ablagern und so Ihre Partnerin schädigen können.
Falls Sie, bzw. Ihre Partnerin zeugungsfähig sind, müssen Sie während der Einnahme der Studienmedikation und während des im Folgenden angegebenen Zeitraums nach der Therapie zwei
zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Eine der
beiden Methoden muss als hoch-zuverlässig angesehen sein (s.u.) und die andere sollte eine
Barriere-Methode (z.B. Kondom) darstellen. Des Weiteren dürfen männliche Studienteilnehmer in
der angegebenen Phase nicht Samen spenden.
Patienten wird generell nach einer derartigen Behandlung geraten, eine Schwangerschaft in den
ersten beiden Jahren nach der Therapie zu vermeiden, die im Folgenden aufgeführten Fristen
stellen den Mindestabstand dar:
Weibliche Studienteilnehmer:
• mindestens 18 Monate nach der letzten GA101-Gabe,
• mindestens sechs Monate nach der letzten Bendamustin-Gabe und
• mindestens 30 Tage nach der letzten CAL-101-Einnahme.
Männliche Studienteilnehmer:
• mindestens drei Monate nach der letzten GA101-Gabe,
• mindestens sechs Monate nach der letzten Bendamustin-Gabe und
• mindestens 90 Tage nach der letzten CAL-101-Einnahme.
Eine „hoch effektive Verhütungsmethode“ ist definiert als eine Methode, die eine niedrige Versagerquote (d.h. weniger als 1% Schwangerschaften pro Jahr) aufweist, wenn Sie konstant und korrekt
benutzt wird. Hierzu zählen die Antibabypille mit zwei Hormonen, Implantate, Injektionen, doppelte
Barrieremethoden (z.B. Kondom mit Spermizid oder Vaginalkondom) und einige Intrauterinpessare
(IUDs), sexuelle Abstinenz (definiert als das Unterlassen aller Aspekte heterosexueller Aktivität)
oder ein sterilisierter Partner. Hierbei ist zu beachten, dass manche Antibabypillen nicht wirken,
wenn sie mit bestimmten Medikamenten eingenommen werden oder es zu Durchfällen oder Erbrechen kommt. Falls Sie hierzu Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Studienarzt. Trotz
Anwendung von zwei hoch effektiven Verhütungsmethoden besteht ein Restrisiko für eine
Schwangerschaft; sofern Sie den Verdacht haben, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist,
müssen Sie unmittelbar Rücksprache mit dem Prüfarzt halten!
Für Männer gilt: Falls Ihre Partnerin schwanger wird, während Sie die Studienmedikation einnehmen oder innerhalb der oben angegebenen Zeit nach der letzten Dosis, müssen Sie dies dem
Prüfarzt oder Studienpersonal melden, diese werden dann alles Weitere mit Ihnen besprechen.
Für Frauen gilt: Falls Sie schwanger werden sollten, während Sie die Studienmedikation einnehmen oder innerhalb von der oben angegebenen Zeit nach der letzten Dosis, müssen Sie dies dem
Prüfarzt/Studienpersonal melden. Falls Sie während der Studientherapie schwanger werden, müssen Sie unverzüglich die Einnahme des Studienmedikamentes stoppen, um das ungeborene Kind
nicht noch weiter zu gefährden. Der Sponsor der Studie wird im Verlauf weiterhin genauere Informationen über Ihre Schwangerschaft und die Geburt Ihres Kindes und dessen Gesundheitszustand
sammeln.
Alle Medikamente, die Sie im Verlauf dieser klinischen Prüfung bekommen, sollten Sie so sicher
aufbewahren, dass sie für Kinder oder andere Personen, die die möglichen Risiken nicht einschätEUDRACT-Nr. 2014-000582-47
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zen können, nicht erreichbar sind. Die Abgabe an Dritte ist untersagt.
5. Wie lange dauert die Studie?
Die Dauer Ihrer Behandlung hängt davon ab, wie schnell Sie auf die Therapie ansprechen. Die
kürzest mögliche Behandlungsdauer beträgt 16 Monate, wenn Sie direkt nach der Induktionstherapie eine komplette Remission und eine MRD-Negativität erreichen (2 Zyklen à 28 Tage Bendamustin-Monotherapie, 6 Zyklen GA101/CAL-101, 2 Staging-Monate, in denen CAL-101 weiter eingenommen wird und 2 Zyklen à 3 Monate GA101/CAL-101-Erhaltungstherapie). Die Erhaltungstherapie wird fortgesetzt, solange die CLL in den Untersuchungen noch nachweisbar ist (also nur eine
partielle Remission oder eine stabile Erkrankung (Stable disease, SD) vorliegt oder die minimale
Resterkrankung (MRD) noch nachweisbar ist. Die maximal mögliche Behandlungsdauer beträgt 34
Monate (2 Zyklen à 28 Tage Bendamustin-Monotherapie, 6 Zyklen GA101/CAL-101, 2 StagingMonate, in denen CAL-101 weiter eingenommen wird und 8 Zyklen à 3 Monate GA101/CAL-101Erhaltungstherapie). Sofern die Bendamustin-Gabe (Debulking) zu Therapiebeginn aufgrund von
Gegenanzeigen weggelassen wird, beträgt die kürzest mögliche Behandlungsdauer 14 Monate und
die längste mögliche Behandlungsdauer 32 Monate.
Es ist allerdings auch möglich, dass die Therapie aus medizinischen Gründen vorzeitig beendet
werden muss, z.B. weil die Studienmedikamente zu Nebenwirkungen führen, die Krankheit trotz
Behandlung rasch voranschreitet und anders behandelt werden muss oder eine Schwangerschaft
eintritt.
Nach Beendigung der Therapie schließt sich eine Nachbeobachtungsphase mit regelmäßigen
Besuchen im Prüfzentrum alle 3 Monate an. Sofern die Erhaltungstherapie über 24 Monate verabreicht wurde, erfolgen lediglich 3 Nachuntersuchungen im Abstand von 3 Monaten, also noch ein
halbes Jahr nach Therapieende. Bei einer Beendigung der Erhaltungstherapie bereits nach 6 Monaten beträgt die Nachbeobachtungsdauer 24 Monate. Die Dauer der Erhaltungstherapie bestimmt
also die Dauer der Nachbeobachtung, sodass alle Patienten gleichlang in der Studie behandelt/beobachtet werden.
Eine vorzeitige Beendigung der Studie mit vorzeitiger Beendigung der Nachbeobachtung tritt nur
dann ein, wenn Sie Ihre Einwilligung zurückziehen oder versterben.
Zur langfristigen Beobachtung Ihrer Erkrankung (auch über das Studienende hinaus), werden Sie
separat von Ihrem behandelnden Arzt über die Teilnahme am CLL-Register (ein Projekt zur Langzeitbeobachtung von CLL-Patienten) informiert und gebeten, hieran teilzunehmen. Die Teilnahme
an Studie und Register ist allerdings unabhängig voneinander.
6. Welchen persönlichen Nutzen habe ich von der Teilnahme an der Studie?
Die in dieser klinischen Prüfung untersuchte Behandlung mit Bendamustin, gefolgt von einer Therapie mit den beiden neuen Medikamenten GA101 (Obinutuzumab) und CAL-101 (Idelalisib) führt
möglicherweise zu einem besseren Ansprechen und einer längeren krankheitsfreien Zeit, als die
aktuellen Standardtherapien. Des Weiteren sollte die Verträglichkeit der Therapie durch den weitgehenden Verzicht auf konventionelle Chemotherapeutika und die nacheinander folgende Verabreichung der Medikamente besser sein, als mit Standardtherapien. Da die Wirksamkeit und die
Verträglichkeit der Prüfpräparate in dieser Kombination noch nicht erwiesen ist, ist es jedoch auch
möglich, dass Sie durch Ihre Teilnahme an dieser klinischen Prüfung nicht den erhofften Nutzen
haben, d.h. eventuell doch schwere Therapienebenwirkungen auftreten oder das Therapieergebnis
schlechter ist, als erhofft.
Durch Ihre Teilnahme an der klinischen Prüfung erhalten Ärzte mehr Informationen über die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Prüfmedikamente und gewinnen dadurch ein besseres Verständnis
Ihrer Erkrankung. Dadurch kann die Versorgung von Patienten mit CLL in Zukunft vielleicht verbessert werden.
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7. Welche Risiken sind mit der Teilnahme an der Studie verbunden?
Mit jeder Arzneimittelgabe sind gewisse Risiken verbunden. Sie werden jedoch von Ihrem behandelnden Arzt engmaschig überwacht und sollten jegliche Nebenwirkungen oder Veränderungen
Ihres Wohlbefindens berichten. Es können Risiken oder Nebenwirkungen auftreten, die derzeit
nicht bekannt oder nicht vorhersehbar sind. Bitte zögern Sie nicht, alles, was Sie beunruhigt oder
Ihnen Probleme bereitet, Ihrem Prüfarzt zu berichten, auch wenn Sie denken, dass es nicht mit der
Studienbehandlung zusammenhängt. Hierfür können Sie jederzeit Ihren Prüfarzt oder das Studienpersonal kontaktieren. Es werden dann eventuell entsprechende Gegenmaßnahmen getroffen, wie
die Verabreichung von Medikamenten, die die Nebenwirkungen beseitigen oder abmildern. Es
kann auch notwendig sein, die Gabe eines oder mehrerer Studienmedikamente zu pausieren, zu
reduzieren oder sogar abzubrechen.
Im Folgenden werden zunächst die allgemein häufig unter der CLL-Therapie auftretenden Nebenwirkungen beschrieben, danach wird auf die einzelnen in dieser klinischen Prüfung verwendeten
Substanzen genauer eingegangen und das genaue Risiko der Nebenwirkungen angegeben.
Allgemeine Erläuterung der Risiken:
Wichtigste Nebenwirkung aller drei in dieser klinischen Prüfung verwendeten Substanzen sind Blutbildveränderungen: zumeist kommt es zu einem Abfall der für die Infektabwehr verantwortlichen
weißen Blutkörperchen (sogenannte Leukozyten, der Mangel an weißen Blutkörperchen wird „Leukozytopenie“ genannt). Dabei führt besonders der Abfall einer bestimmten Unterart der weißen
Blutkörperchen, der neutrophilen Granulozyten („Neutropenie“), zu einer deutlich erhöhten Anfälligkeit für Infektionen. Es kann auch zu einem Abfall der Blutplättchen (sogenannte Thrombozyten,
der Mangel an Blutplättchen nennt sich „Thrombozytopenie“) kommen, was zu einem erhöhten
Risiko für Blutungen, besonders an den Schleimhäuten, wie z.B. Zahnfleisch- oder Nasenbluten
führt. Des Weiteren kann auch die Bildung der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) vermindert sein
(„Anämie“), da diese für den Sauerstofftransport im Blut verantwortlich sind, kann dies zu einer
Leistungsminderung, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen oder Sehstörungen führen.
Bei einer Leuko- oder Neutropenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) ist das Risiko für Infektionen jeglicher Art erhöht. Sie sollten also während der gesamten Studienbehandlung, aber insbesondere in der Zeit, wenn Ihr behandelnder Arzt Ihnen mitteilt, dass Ihre weißen Blutkörperchen
sehr niedrig sind, Sie also eine Neutropenie haben, vorsichtig sein, also den Kontakt mit Personen,
die an ansteckenden Erkrankungen (z.B. Grippe, Schnupfen usw.) leiden, aber auch von Menschenansammlungen, v.a. in der Winterzeit, meiden. Beim Essen sollten Sie auf Frische und eine
hygienische Zubereitung achten; Früchte, Salat und Rohkost sollten gut unter laufendem Wasser
gewaschen, nur pasteurisierte Milchprodukte verzehrt und Fleisch, Fisch und Eier gut durchgart
werden. Des Weiteren sollten Sie keine Arbeit im Garten (auch kein Umtopfen von Pflanzen), Keller, Schuppen oder anderen Orten verrichten, an denen Sie viele Schimmelsporen einatmen können, da dies zu schweren Infektionen führen kann.
Sofern Sie Infektzeichen, insbesondere Fieber >38,0°C entwickeln, sollten Sie rasch Ihren behandelnden Arzt oder ein Krankenhaus aufsuchen und sich behandeln lassen, da bei einer ausgeprägten Neutropenie bestimmte Infektionen sehr rasch lebensbedrohlich verlaufen können. Es kann
insbesondere zu schweren Lungenentzündungen (Pneumonie) oder auch Blutvergiftungen (Sepsis) kommen. Allerdings wird häufig trotz ausgedehnter Suche nach dem Erreger keine Ursache
des Fiebers oder der Infektion gefunden. Dennoch ist in manchen Fällen die rasche Einleitung eine
Antibiotikatherapie notwendig, um einen schweren oder sogar lebensbedrohlichen Verlauf der
Infektion zu verhindern. Sprechen Sie diesbezüglich mit Ihrem behandelnden Arzt oder Prüfarzt ab,
wie Sie sich in welcher Situation verhalten und an wen Sie sich wenden sollen. Sofern Sie weiter
von Ihrem Prüfzentrum entfernt wohnen, ist es eventuell sinnvoll, dass Sie sich in einem näher
gelegenen Krankenhaus erstversorgen lassen und ggf. später weiterverlegt werden oder die Ärzte
dort mit Ihrem behandelnden Arzt/Prüfarzt Rücksprache halten.
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Der Mangel an roten Blutkörperchen oder Blutplättchen kann, sofern nötig, mittels Bluttransfusionen ausgeglichen werden, allerdings besteht hier ein Risiko für schwere allergische Reaktionen
und trotz sorgfältiger Auswahl und Testung der Blutspender ein geringes Risiko für die Übertragung
von Infektionserkrankungen wie Hepatitis oder HIV. Bei einem länger andauernden Mangel an
weißen Blutkörperchen kann die Gabe von Wachstumsfaktoren, die als Spritze unter die Haut
verabreicht werden, sowie eine Infektionsprophylaxe mit Antibiotika oder auch Medikamenten gegen virale Infektionen erwogen werden. Die Entscheidung hierüber obliegt Ihrem behandelnden
Arzt.
Das Risiko für das Auftreten einer Verschlechterung des Blutbildes und für Infektionen ist unter der
initialen Behandlung mit dem Chemotherapeutikum Bendamustin am höchsten einzuschätzen,
auch weil zu diesem Zeitpunkt zusätzlich noch bei den meisten Patienten das Knochenmark mit
CLL-Zellen befallen ist und somit die Blutbildung ohnehin eingeschränkt funktioniert. Während der
Gabe von GA101 (Obinutuzumab) und der Einnahme von CAL-101 (Idelalisib) kann es zu einer
Verschlechterung des Blutbildes kommen, Infektionen sind aber insgesamt seltener (genaue Risikoangaben s.u.).
Neben der Blutbildung werden durch die bei der Behandlung der CLL eingesetzten Medikamente
oftmals auch andere sich schnell erneuernde Gewebe, wie die Schleimhäute des Magen-DarmTraktes, Haare und Finger-/Fußnägel geschädigt. Das Risiko für Haarausfall ist unter 2 Zyklen Bendamustin als sehr gering einzuschätzen und unter den anderen beiden Substanzen nicht beschrieben. Es ist auch nicht davon auszugehen, dass eine schwerere Schleimhautschädigung auftritt,
jedoch kommt es häufiger zu Reizungen der Schleimhäute mit Mundtrockenheit oder Geschmacksveränderungen, vermindertem oder fehlendem Appetit, Übelkeit/Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung. Das Risiko hierfür besteht v.a. während der ersten beiden Bendamustin-Zyklen und insbesondere unter der Einnahme von CAL-101. Diese Magen-Darm-Nebenwirkungen können unter
CAL-101 auch erst nach mehreren Wochen auftreten.
Das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen kann heutzutage gut durch die vorsorgliche (prophylaktische) Gabe von Medikamenten (sogenannte Antiemetika) verhindert oder, sofern es trotzdem
auftritt, gut behandelt werden.
Wie bei sämtlichen anderen Medikamenten, kann gegen jede der Substanzen oder die verwendeten Begleitstoffe eine allergische Reaktion auftreten mit Hautausschlag/-jucken, Schwitzen,
Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Herzrasen, Schwellungen im Bereich
der Augen oder des Mund-/Rachen-Raums, erschwerter Atmung, Luftnot oder sogar bis zum allergischen Schock mit möglicherweise lebensbedrohlichem Ausgang. Es kann auch zu einem Hautausschlag (meist flache, rote Flecken mit kleinen Erhebungen) kommen, selten auch mit einer
Bläschenbildung oder Ablösung der Haut (Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom). Dieses kann bei
einem schweren Verlauf auch lebensbedrohlich ausgehen. Bei Auftreten von Juckreiz, Hautausschlag, Blasenbildung oder Abschälung der Haut, sowie auch Ulzera/Wunden im Mund sollten Sie
Rücksprache mit Ihrem Prüfarzt halten.
Bei einem raschen Absterben der CLL-Zellen kann es zur starken Freisetzung von Stoffwechselprodukten und Teilen der CLL-Zellen kommen. Sofern die Nieren diese nicht schnell genug ausscheiden können, sammeln sich Blutsalze (Elektrolyte) und Säuren im Blut (sogenanntes Tumorlyse-Syndrom). Dies kann zu Krampfanfällen, Herzrhythmusstörungen (Arrythmien), die potentiell
lebensbedrohlich sind, und zu einer Schädigung der Nieren, ggf. auch mit Notwendigkeit einer
Blutwäsche (Dialyse), führen.
Des Weiteren kann es v.a. bei der erstmaligen Verabreichung eines Antikörpers wie GA101 zu
einer Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen kommen (sogenanntes ZytokinFreisetzungs-Syndrom, engl. Cytokine-Release-Syndrome). Dabei können Beschwerden auftreten,
die einem schweren Infekt oder einer allergischen Reaktion ähneln: Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und
Gliederschmerzen, Hautausschlag/-juckreiz, selten auch mit Kreislaufproblemen, Schwindel oder
Atemnot.
Das Risiko für das Auftreten von einem Tumorlyse- oder einem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom ist
zu Therapiebeginn und unter GA101 am höchsten, daher wird in dieser Studie erst verzögert mit
dem Antikörper begonnen wird und zunächst eine geringen Dosis langsam verabreicht. Eventuell
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wird ihr Arzt ihre Blutdruckmedikamente vorsorglich pausieren. Sofern gewisse vorsorgliche (prophylaktische) Maßnahmen mit Medikamenten die „allergie-blockierend“ und „entzündungshemmend“ wirken, ergriffen werden, kann das Auftreten dieser Nebenwirkungen verhindert oder deutlich abgemildert werden. Bei der Antikörpergabe kann die Infusion zwischenzeitlich gestoppt und
nach Abklingen der Beschwerden langsam wieder gestartet werden. Zumeist muss die erste Antikörperinfusion sehr langsam erfolgen, weshalb manchmal eine stationäre Behandlung sinnvoll ist;
bei den folgenden Gaben gestaltet sich dies meist nicht mehr problematisch, weil die Anzahl der
CLL-Zellen bereits reduziert ist. Bei einer schweren allergischen Reaktion muss ggf. die Gabe des
Medikaments beendet werden, bei leichteren Reaktionen kann ggf. eine erneute Verabreichung
versucht werden.
Unter einer Behandlung mit Bendamustin oder mit dem Antikörper GA101 kam es bei einigen Patienten mit Vorerkrankungen des Herzens zu einer Verschlechterung der Herzerkrankung. Unter
CAL-101 trat bei einigen wenigen Patienten ein bindegewebiger Umbau der Lunge (Lungenfibrose)
auf, mit Husten Luftnot und in wenigen Fällen der Notwendigkeit zu einer Beatmung.
Nach und während einer Behandlung mit den in dieser klinischen Prüfung verwendeten Medikamenten sind in Einzelfällen weitere bösartige Erkrankungen aufgetreten, z.B. Hautkrebs oder andere Arten von Blutkrebs. Insbesondere beim Bendamustin ist ein ursächlicher Zusammenhang möglich; allerdings ist das Risiko für die Entstehung einer zweiten Krebserkrankung bei CLL-Patienten
auch ohne das Hinzutun der Therapie erhöht. Daher raten wir Ihnen, sämtliche Krebsvorsorgeuntersuchungen wahrzunehmen, um diese frühzeitig zu erkennen.
Risiken der Behandlung mit Bendamustin:
Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als ein von zehn Behandelten, also > 10 %):
• Verminderung der weißen Blutkörperchen, bzw. bestimmter Untereinheiten und damit verbundene Infektionsgefährdung (Leukozytopenie, Lympho- und Granulozyto-/Neutropenie)
• Verminderung der Blutplättchen, mit ggf. verstärkter Blutungsneigung (Thrombozytopenie)
• Übelkeit und Erbrechen (durch die Gabe von Medikamenten wird diesen Nebenwirkungen
vorgebeugt)
• Schleimhautreizungen
Häufige Nebenwirkungen (ein bis zehn von hundert Behandelten, also < 10 %):
• Appetitlosigkeit, Verstopfung und Durchfall
• vorübergehende Schwäche, Abgeschlagenheit und Müdigkeit
• Funktionsstörungen des Herzens einschließlich Herzrhythmusstörungen
• Haarausfall (bei Kombination von Bendamustin mit anderen Chemotherapeutika)
Gelegentliche Nebenwirkungen (ein bis zehn von tausend Behandelten, also < 1 %):
• Allergische Reaktionen
• Kreislaufbeschwerden (niedriger oder hoher Blutdruck)
• Mundtrockenheit
• Geschmacksveränderungen
• Hitzegefühl, Schweißausbrüche
• Schüttelfrost
• Anstieg der Leberwerte oder Anstieg der Nierenwerte (Kreatinin und Harnstoff) im Blut
Sehr seltene Nebenwirkungen (weniger als ein von zehntausend Behandelten, also < 0,01 %):
• Schwere, den ganzen Körper betreffende allergische Reaktionen mit Schwindel, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Herzrasen bis zum lebensbedrohlichen allergischen Schock
• Ansammlung von Blutsalzen und Säuren aus absterbenden Tumorzellen im Blut (Tumorlyse-Syndrom) mit Risiko für Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen (Arrythmien) und ggf.
dauerhafter Schädigung der Nieren mit Notwendigkeit einer Blutwäsche (Dialyse) (s.o.)
• Lungenentzündung (Pneumonie)
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Blutvergiftung bei einer generalisierten Infektion, die potentiell lebensbedrohlich ist (Sepsis)
Nervenschädigungen, die zu einer herabgesetzten Wahrnehmung von Berührungen oder
Missempfindungen wie z.B. Kribbeln, Brennen oder unangenehmen Temperaturempfindungen der Haut führen können
Leberschädigung
„Herzenge“ (Angina pectoris-Anfälle) oder vereinzelt Herzinfarkte (nach Gabe hoher Dosen
Bendamustins)
Lungenfunktionsstörungen oder Lungenfibrose (bindegewebiger Umbau von Lungengewebe, der zu Atembeschwerden führt)
Muskelschmerzen
Erregungsleitungsstörungen des Herzens mit Herzrhythmusstörungen und Herz-LungenVersagen
kolikartige Schmerzen im Unterleib
Risiken der Behandlung mit GA101 (Obinutuzumab):
Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als ein von zehn Behandelten, also > 10 %):
• Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (s.o.):
- Schwindel, Übelkeit/Erbrechen
- Fieber/Schüttelfrost
- Blutdruckabfall oder Blutdruckanstieg
- Gesichtsrötung
- Kopfschmerzen
- Herzrasen
- Durchfall
- Luftnot
Bei wenigen Patienten wurden dabei auch schwerere Herz-Kreislauf- und AtemwegsBeschwerden, wie Zungenschwellung und Gefühl des Zuschwellens des Halses, Halsschmerzen ("Kratzen im Hals"), Husten/Schnupfen, Irritation des Halses und Kehlkopfes
und Herzrhythmusstörungen berichtet. Bei Patienten mit vorbestehenden Herzbeschwerden
(z.B. Angina pectoris oder Herzschwäche) kann es zu einer Verschlechterung dieser Erkrankungen kommen.
• Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) mit ggf. verstärkter Blutungsneigung)
• Verminderung einer bestimmten Untereinheit der weißen Blutkörperchen (Neutropenie) und
damit verbundene Infektionsgefährdung), die teilweise länger als 28 Tage andauerte
• Infektionen
• Erhöhung des Blutzuckers
• Hautausschläge/"Hautjucken"
• schmerzhafte Schwellung der Haut (Angioödem)
Gelegentliche Nebenwirkungen (ein bis zehn von tausend Behandelten, also < 1 %):
• Ansammlung von Blutsalzen und Säuren aus absterbenden Tumorzellen im Blut (Tumorlyse-Syndrom (s.o.))
• Verminderung der weißen Blutkörperchen und damit verbundene Infektionsgefährdung
(Leukozytopenie)
• Rücken-, Gelenks- und Muskelschmerzen
• Bauchschmerzen, Verstopfung
Seltene Nebenwirkungen (ein bis zehn von zehntausend Behandelten, also < 0,1 %):
• schwere allergische Reaktionen, bis zum allergischen lebensbedrohlichen Schock
• Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen mit daraus resultierenden schweren Beschwerden (schweres Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (s.o.))
• Blutungen (in seltenen Fällen auch mit einem tödlichen Ausgang, v.a. im ersten Zyklus)
• lebensbedrohliche Infektionen
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Hautveränderungen mit Blasenbildung (bullöse Hautreaktionen)
Bildung von Blutgerinnseln in den nicht-pulsierenden Gefäßen (Venenthrombose)
Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)
Verwirrung
Seh- und Gehörverlust oder Verlust anderer Sinne, Gesichtsnervenlähmungen
Risiken der Behandlung mit CAL-101 (Idelalisib):
Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als ein von zehn Behandelten, also > 10 %):
• Durchfälle (Diarrhoen) und Dickdarmentzündung (Kolitis), kann ggf. auch erst nach mehreren Wochen auftreten
• Erhöhung der Leberwerte (Transaminasen) ohne Leberschädigung
• Erhöhung bestimmter Blutfette (Triglyceride)
• Hautausschlag (Exanthem), eventuell mit Pusteln (makulopapulös)
• Verminderung einer bestimmten Untereinheit der weißen Blutkörperchen (Neutropenie) und
damit verbundene Infektionsgefährdung
• Fieber (Pyrexie)
• Infektionen (s.o.)
• Lungenentzündung (Pneumonie)
Häufige Nebenwirkungen (ein bis zehn von hundert Behandelten, also < 10 %):
• Bindegewebige Veränderungen der Lunge (Pneumonitis)
Durch einige der beschriebenen Nebenwirkungen kann es zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung und/oder Führen von Maschinen kommen. Sie sollten
daher in solchen Fällen während der Therapietage nicht Auto oder andere Fahrzeuge fahren, keine
elektrischen Werkzeuge oder Maschinen bedienen und keine Arbeiten ohne sicheren Halt ausführen.
Sonstige Risiken im Rahmen der Studienteilnahme:
Im Rahmen der Studienuntersuchungen werden einige Blutabnahmen notwendig sein, um Sie so
gut wie möglich bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen und dem Therapieansprechen
überwachen zu können. Im Rahmen von Blutentnahmen kann es zu Schmerzen durch den Einstich, Bluterguss, Nachblutungen und Infektionen an der Einstichstelle oder auch zu Ohnmacht
kommen; sehr selten können Gefäß- oder Nervenschäden entstehen, die in Einzelfällen auch bestehen bleiben können. Im Rahmen der Infusion von Bendamustin oder GA101 (Obinutuzumab)
kann es ebenfalls zu Schmerzen an der Einstichstelle, Blutungen oder Gewebeschwellungen, aber
auch zu Venenreizungen oder sogar Gewebeschädigungen kommen, die sehr selten auch bestehen bleiben können.
Gegebenenfalls wird vor oder nach Studienende eine Knochenmarkspunktion/-biopsie durchgeführt, um eine Verschlechterung des Blutbildes genauer abzuklären oder zu kontrollieren, wie gut
Sie auf die Therapie angesprochen haben. Dies ist ein risikoarmes Routineverfahren und wird
meist nur mit einer lokalen Betäubung durchgeführt. Die Gewebeentnahme selbst ist meistens
schmerzarm, die Punktion bzw. das Einführen der großen Hohlnadel kann jedoch schmerzhaft sein
und Sie können in den Stunden und Tagen nach der Punktion, wenn die lokale Betäubung nachlässt, an der Punktionsstelle Schmerzen haben. Trotz größter Sorgfalt kann es zu Komplikationen
kommen; selten treten Blutungen, Blutergüsse, Nachblutungen und Infektionen auf (bei weniger als
einer von 100 Punktionen). Sehr selten kommt es zu Verletzungen benachbarter Organe, Nerven
oder Weichteile (bei weniger als einer von 1000 Punktionen); die in sehr seltenen Fällen einer
Operation bedürfen. Durch die Gabe von Beruhigungs-, Schmerz- oder Betäubungsmitteln kann es
in seltenen Fällen zu Überempfindlichkeitsreaktion oder allergischen Reaktion kommen. Über die
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genaue Durchführung dieser Untersuchung werden Sie noch einmal gesondert von Ihrem behandelnden Arzt aufgeklärt.
Nach Ermessen Ihres behandelnden Arztes können CT- oder MRT-Untersuchungen notwendig
sein. Da diese Untersuchungen oft mit Kontrastmittel durchgeführt werden, kann es in seltenen
Fällen zu allergischen Reaktionen auf das Kontrastmittel kommen. Solche allergischen Reaktionen
können zu Juckreiz, Ausschlag oder in schweren Fällen auch Atembeschwerden und sogar lebensbedrohlichen Kreislaufproblemen führen. Sofern Sie eine bekannte allergische Reaktion auf
Röntgen-Kontrastmittel haben, lassen Sie es bitte Ihren Arzt und Röntgenarzt wissen. Des Weiteren kann es eventuell zu einer Schädigung der Nieren durch das Kontrastmittel kommen, insbesondere, wenn die Nierenfunktion bereits eingeschränkt ist. Durch die bei der CT-Untersuchung
verwendete Strahlung wird das Auftreten von bösartigen Zweittumoren begünstigt.
8. Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es außerhalb der Studie?
Außerhalb von klinischen Studien erhalten behandlungsbedürftige CLL-Patienten zumeist eine
Kombination aus einem oder mehreren Chemotherapeutika und einem Antikörper, der gezielt gegen ein Merkmal der Zelloberfläche der CLL-Zellen gerichtet ist, wie z.B. Rituximab oder GA101
(Obinutuzumab).
In der Erstlinientherapie wird bei körperlich fitten CLL-Patienten ohne schwerwiegende Begleiterkrankungen eine Therapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und dem Antikörper Rituximab verabreicht (sogenanntes FCR-Therapieschema). Dieses wird im Abstand von 4 Wochen bis zu 6-mal
wiederholt. Eine Alternative in der Erstlinientherapie, aber auch als Folgetherapie bei einer erneuten Notwendigkeit einer Behandlung der CLL stellt die etwas besser verträgliche, aber wahrscheinlich nicht ganz so wirksame Kombination von Bendamustin mit Rituximab (BR-Schema) dar, das
ebenfalls alle 4 Wochen bis zu 6-mal wiederholt wird.
Bei Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen, wie beispielsweise einer eingeschränkten Nierenfunktion, die eine Behandlung mit der FCR- oder BR-Therapie verbieten, erfolgt eine Verabreichung von dosisreduzierten Therapien mit meist nur einem Chemotherapeutikum und einem Antikörper. Aktueller Standard ist das als Tablette einzunehmende Chlorambucil und der Antikörper
GA101 (Obinutuzimab).
Sofern die CLL rezidiviert, also nach der Erstlinien- oder auch einer Folgetherapie wieder zurückgekehrt ist, werden abhängig von der krankheitsfreien Zeit, also der Zeit zwischen der letzten Therapie und dem erneuten Eintreten einer Therapiebedürftigkeit, verschiedene Vorgehensweisen
gewählt. Sofern die krankheitsfreie Zeit ausreichend lang war (mindestens 2 bis 3 Jahre), kann die
vorangegangene Therapie wiederholt oder eine ähnliche Behandlung gewählt werden. Alternativ
kann eines der neueren kürzlich zugelassenen Medikamente Ibrutinib oder Idelalisib eingesetzt
werden. Wenn die letzte Therapie allerdings nicht ausreichend lange gewirkt hat oder wenn sich an
der CLL-Erkrankung etwas verändert hat, wie z.B. eine bestimmte Veränderung am Erbgut der
CLL-Zellen (Deletion 17p) nachweisbar ist, sollte ein anderes Therapieverfahren gewählt werden.
Auch hier sind die beiden neuen Tabletten Ibrutinib oder Idelalisib zugelassen. Bei körperlich fitten
Patienten kann in dieser Situation auch eine Stammzelltransplantation von einem Fremd- oder
Familienspender erwogen werden.
Da diese klinische Prüfung für verschiedene Patienten in verschiedenen Situationen geöffnet ist,
wie z.B. körperlich fitte Patienten und Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen, sowie für die
Erstlinien- und auch Folgetherapien, existieren zahlreiche unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten, die hier nicht alle ausführlich beschrieben werden können. Ihr behandelnder Arzt wird Ihnen
in Abhängigkeit von Ihrem bisherigen Krankheitsverlauf, den Risikofaktoren der CLL und Ihren
eventuellen Begleiterkrankungen die entsprechenden außerhalb dieser klinischen Prüfung möglichen Therapieoptionen erläutern.
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9. Wer darf an dieser klinischen Prüfung nicht teilnehmen?
Vor Studienbeginn werden einige Untersuchungen durchgeführt, mit denen sichergestellt werden
soll, dass Sie kein erhöhtes Risiko für das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen haben; so muss
beispielsweise eine ausreichende Nieren- und Leberfunktion vorhanden sein, es dürfen keine behandlungsbedürftigen Krebserkrankungen oder Infektionen, insbesondere keine Hepatitis oder HIVInfektion vorliegen.
Ebenfalls von einer Studienteilnahme ausgeschlossen sind schwangere und stillende Frauen, um
das (noch ungeborene) Kind nicht zu gefährden.
10. Entstehen für mich Kosten durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung? Erhalte
ich eine Aufwandsentschädigung?
Durch Ihre Teilnahme an dieser klinischen Prüfung entstehen für Sie keine zusätzlichen Kosten.
Sie erhalten die beiden Medikamente GA101 (Obinutuzumab) und CAL-101 (Idelalisib) kostenlos
und die Kosten für alle im Zusammenhang mit der Studie durchgeführten zusätzlichen Laboruntersuchungen in den Zentrallaboren in Kiel, Köln und Ulm werden durch die Universität Köln, vertreten
durch die Deutsche CLL Studiengruppe und die beteiligten Pharmafirmen Gilead Sciences GmbH
und Hofmann-LaRoche übernommen. Der Aufwand der übrigen Untersuchungen während und
nach der Therapie entsprechen dem, was auch außerhalb von Studien in der Routineversorgung
üblich ist und wird ebenso wie die eventuelle Behandlung mit Bendamustin von Ihrer Krankenversicherung übernommen.
Sie erhalten für die Teilnahme an dieser Studie keine Vergütung oder Aufwandsentschädigung wie
Reisekostenerstattung.
11. Bin ich während der klinischen Prüfung versichert?
Bei der klinischen Prüfung eines Arzneimittels sind alle Studienteilnehmer gemäß dem Arzneimittelgesetz versichert. Der Versicherungsschutz nach den Allgemeinen Versicherungsbedingungen umfasst alle Gesundheitsschädigungen, die als Folge der klinischen Prüfung während
und im Zeitraum bis zu 5 Jahre nach Abschluss Ihrer Teilnahme eintreten. Entsprechend den
Allgemeinen Versicherungsbedingungen beträgt die Versicherungssumme maximal 500.000
Euro pro Person.
Der genaue Umfang des Versicherungsschutzes ergibt sich aus der Versicherungsbestätigung
und den Versicherungsbedingungen, die Sie bei Studieneinschluss ausgehändigt bekommen.
Bitte beachten Sie insbesondere die Punkte 1.4 (zu den Ausschlüssen), 3.1 (zum Umfang der
Leistungen), 4.3 und 4.4. (zu Ihren Obliegenheiten). Wir weisen Sie ferner darauf hin, dass Sie auf
dem Weg von und zur Prüfstelle nicht unfallversichert sind.
Wenn Sie vermuten, dass durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung Ihre Gesundheit geschädigt oder bestehende Leiden verstärkt wurden, müssen Sie dies unverzüglich dem Versicherer anzeigen, um Ihren Versicherungsschutz nicht zu gefährden:
VERSICHERUNG:
Versicherungsnummer:
Anmeldenummer:
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HDI Gerling Industrie Versicherung AG
Niederlassung Düsseldorf
Am Schönenkamp 45
40599 Düsseldorf
Telefon: 0211-7482-0
Fax: 0211-7482-460
57 010309 03010
0905 2015 107
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Die Versicherungsmeldung kann ggfs. mit Unterstützung durch Ihren behandelnden Arzt erfolgen, in diesem Fall erhalten Sie eine Kopie der Meldung. Sofern Sie Ihre Anzeige direkt an den
Versicherer richten, informieren Sie bitte zusätzlich Ihren Prüfarzt. Bei der Aufklärung der Ursache oder des Umfangs eines Schadens müssen Sie mitwirken und alles unternehmen, um den
Schaden abzuwenden und zu mindern.
Während der Dauer der klinischen Prüfung dürfen Sie sich einer anderen medizinischen Behandlung - außer in Notfällen - nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Prüfarzt unterziehen. Von
einer erfolgten Notfallbehandlung müssen Sie den Prüfarzt sobald als möglich unterrichten.
12. Werden mir neue Erkenntnisse während der klinischen Prüfung mitgeteilt?
Sie werden über neue Erkenntnisse, die in Bezug auf diese klinische Prüfung bekannt werden und
die für Ihre Bereitschaft zur weiteren Teilnahme wesentlich sein können, informiert. Auf dieser Basis
können Sie dann Ihre Entscheidung zur weiteren Teilnahme an dieser klinischen Prüfung überdenken.
13. Wer entscheidet, ob ich aus der klinischen Prüfung ausscheide?
Unter gewissen Umständen ist es auch möglich, dass der Prüfarzt oder die Uniklinik Köln, vertreten
durch die Deutsche CLL Studiengruppe als Verantwortlicher für die Studie (Sponsor), entscheidet,
Ihre Teilnahme an der klinischen Prüfung vorzeitig zu beenden, ohne dass Sie auf die Entscheidung Einfluss haben. Die Gründe hierfür können beispielsweise sein:
• Ihre weitere Teilnahme an der klinischen Prüfung ist ärztlich nicht mehr vertretbar, z.B. weil
es durch die Studienmedikamente zu schweren Nebenwirkungen kam
• es wird die gesamte klinische Prüfung abgebrochen.
Auch Sie selbst können jederzeit, auch ohne Angabe von Gründen, Ihre Teilnahme beenden, ohne
dass Ihnen dadurch Nachteile bei Ihrer medizinischen Betreuung entstehen. Ihr behandelnder Arzt
wird dann entscheiden, ob und wie die Behandlung fortgesetzt wird.
Sofern Sie sich dazu entschließen, vorzeitig aus der klinischen Prüfung auszuscheiden und auch
wenn die Studie vorzeitig beendet wird, ist es für Ihre Sicherheit wichtig, dass eine abschließende
Kontrolluntersuchung erfolgt. Des Weiteren möchten wir Sie bitten, sich für Verlaufsuntersuchungen zur Verfügung zu stellen, damit Sie weiter nachbeobachtet werden können.
14. Was geschieht mit meinen Daten?
Während der klinischen Prüfung werden medizinische Befunde und persönliche Informationen von
Ihnen erhoben und in der Prüfstelle nicht nur in Ihrer persönlichen Akte, sondern zusätzlich auch in
einem studienspezifischen Ordner und auf Beobachtungsbögen niedergeschrieben oder elektronisch gespeichert. Die für die klinische Prüfung wichtigen Daten werden an den Sponsor nur in
pseudonymisierter Form weitergegeben. Das bedeutet, dass Ihr Name, Ihre Initialen oder andere
Informationen, die Rückschlüsse auf Ihre Identität zulassen, nicht weitergegeben werden, sondern
stattdessen nur ein per Zufall generierter Nummern- und/oder Buchstabencode.
Beim Sponsor werden die Daten gespeichert, ausgewertet und gegebenenfalls an Dritte (siehe
Seite 23/24 „Datenschutz“) weitergegeben. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse erfolgt
selbstverständlich ebenfalls unter Beibehaltung der Pseudonymisierung, d.h. es ist kein Rückschluss auf Ihre Person möglich. Die Datenaufbewahrung und -speicherung erfolgt für mindestens
10 Jahre nach Beendigung oder Abbruch der Studie, wie es die Vorschriften über die klinische
Prüfung von Arzneimitteln bestimmen.
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Damit diese Daten langfristig wissenschaftlich verwendet und ausgewertet werden können, ist eine
Aufbewahrung der Daten in Papierform und eine elektronische Speicherung auf lange Sicht wünschenswert. Nur so können Daten über langfristige Studienziele, wie den Überlebensstatus der
Patienten oder Vorteile einer neuen Therapie gegenüber bislang verwendeten Therapien erlangt
werden. Deshalb bitten wir Sie, Ihre pseudonymisierten Daten auf unbegrenzte Zeit aufzubewahren und dauerhaft in der Datenbank speichern zu dürfen. Ihr Einverständnis zu dieser über die
Studiendauer hinaus gehenden Speicherung ist aber unabhängig von der Studienteilnahme. Sie
werden darüber mit der gesonderten „Einwilligung zur langfristigen Speicherung von Daten und zur
Lagerung von Blut- und Knochenmarksproben“ informiert und um Ihr Einverständnis gebeten.
Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Eine Entschlüsselung erfolgt nur unter den vom
Gesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen. Weitere Informationen zur Datenerhebung und verwendung, sowie zu den Möglichkeiten eines Widerrufs, entnehmen Sie bitte der Einwilligungserklärung, die im Anschluss an diese Patienteninformation abgedruckt ist.
15. Was geschieht mit meinen Blut- und Knochenmarksproben?
Im Rahmen der Studie werden Ihnen einige Blutproben für Routineuntersuchungen sowie, ggf.
auch Knochenmark entnommen. Normalerweise werden die Reste nach der Analyse verworfen.
Die Reste der Blut- und Knochenmarksproben, die in den Zentrallaboren in Kiel, Köln und Ulm
untersucht werden, sollen - sofern Sie dem zustimmen - für künftige Forschungsprojekte aufbewahrt werden, die zu einem besseren Verständnis der Entstehung und des Verlaufs der CLL beitragen sollen. Hierüber werden Sie mit dem angefügten Formular „Einwilligung zur langfristigen
Speicherung von Daten und zur Lagerung von Blut- und Knochenmarksproben“ gesondert informiert und um Ihr Einverständnis gebeten. Die Abnahme von zusätzlichen Probenröhrchen (über
das oben beschriebene Ausmaß hinaus) ist nicht geplant, es handelt sich lediglich um Reste, die
ansonsten vernichtet werden. Wenn Sie nicht möchten, dass die Probenreste gelagert und für
Forschung verwendet werden, können Sie selbstverständlich trotzdem an der Studie teilnehmen;
die Proben werden dann nach den im Studienprotokoll definierten und für die Studien notwendigen
Analysen vernichtet. Selbstverständlich müssen Sie keine Gründe nennen, weshalb sie der Verwendung widersprechen.
16. An wen wende ich mich bei weiteren Fragen?
Beratungsgespräche an der Prüfstelle
Sie haben stets die Gelegenheit zu weiteren Beratungsgesprächen mit dem auf Seite 1 genannten
oder einem anderen Prüfarzt.
Kontaktstelle bei der zuständigen Bundesoberbehörde
Bei dem Paul Ehrlich Institut (www.pei.de) steht Ihnen außerdem eine zuständige Kontaktstelle
zur Verfügung, an die sich die Teilnehmer von klinischen Prüfungen, ihre gesetzlichen Vertreter
oder Bevollmächtigten wenden können. Bei schriftlichen Anfragen wird um den Betreff „Klinische
Prüfung“ gebeten:
Paul Ehrlich Institut (PEI)
Paul-Ehrlich Straße 51-59
D-63225 Langen
Telefon: 06103-771810
Fax: 06103-771275
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Einwilligungserklärung
Eine prospektive, unverblindete, multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der Effektivität und Sicherheit eines sequentiellen Therapieregime aus Bendamustin, gefolgt von
GA101 (Obinutuzumab) und CAL-101 (Idelalisib) gefolgt von einer Erhaltungstherapie aus
CAL-101 und GA101
bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie
Prüfplancode: CLL2-BCG
EudraCT-Nummer: 2014-000582-47
.........................................................................................................................................................................
Name des Patienten in Druckbuchstaben
geboren am ...........................................................
Teilnehmer-Nr. ......................................................................
Ich bin in einem persönlichen Gespräch durch den Prüfarzt
.........................................................................................................................................................................
Name der Ärztin/des Arztes
ausführlich und verständlich über die Prüfmedikamente (Bendamustin, CAL-101 und GA101),
sowie über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung aufgeklärt worden.
Ich habe darüber hinaus den Text der Patienteninformation sowie die hier nachfolgend abgedruckte Datenschutzerklärung gelesen und verstanden. Ich hatte die Gelegenheit, mit dem Prüfarzt über
die Durchführung der klinischen Prüfung zu sprechen. Alle meine Fragen wurden zufriedenstellend
beantwortet und ich hatte ausreichend Zeit, mich zu entscheiden.
Mir ist bekannt, dass ich jederzeit und ohne Angabe von Gründen meine Einwilligung zur Teilnahme an der Prüfung zurückziehen kann (mündlich oder schriftlich), ohne dass mir daraus Nachteile
für meine medizinische Betreuung entstehen.
Möglichkeit zur Dokumentation zusätzlicher Fragen seitens des Patienten oder sonstiger Aspekte des Aufklärungsgesprächs:
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Datenschutz:
Mir ist bekannt, dass bei dieser klinischen Prüfung personenbezogene Daten, insbesondere medizinische Befunde über mich erhoben, gespeichert und ausgewertet werden sollen. Die Verwendung der Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor der Teilnahme an der
klinischen Prüfung folgende freiwillig abgegebene Einwilligungserklärung voraus, das heißt, ohne
die nachfolgende Einwilligung kann ich nicht an der klinischen Prüfung teilnehmen.
1. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass im Rahmen dieser klinischen Prüfung personenbezogene Daten, insbesondere Angaben über meine Gesundheit und meine ethnische Herkunft
über mich erhoben und in Papierform sowie auf elektronischen Datenträgern bei der Deutschen CLL Studiengruppe in Köln aufgezeichnet werden. Diese Daten werden zur Einsichtnahme durch die Überwachungsbehörde oder Beauftragte des Sponsors (Universität zu Köln)
zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der klinischen Prüfung bereitgehalten.
Soweit erforderlich, dürfen die erhobenen Daten pseudonymisiert (verschlüsselt) weitergegeben werden:
a) an den Sponsor der Studie (Universität zu Köln), eine von diesem beauftragte Stelle, sowie
an die Firmen Hoffmann-La Roche (Basel, Schweiz) und Gilead Sciences GmbH (Martinsried, Deutschland) zum Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung
b) im Falle eines Antrags auf Zulassung eines der Medikamente: an den Antragsteller und die
für die Zulassung zuständige Behörde
c) im Falle unerwünschter Ereignisse der zu prüfenden Arzneimittel: an den Sponsor der
Studie, ggf. an die Firmen Hoffmann-La Roche oder Gilead Sciences GmbH, an die jeweils zuständige Ethik-Kommission und Bundesoberbehörde, sowie von dieser aus an die
Europäische Datenbank.
2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass autorisierte und zur Verschwiegenheit
verpflichtete Beauftragte des Sponsors oder der Pharmafirmen, sowie die zuständigen Überwachungsbehörden in meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten, insbesondere meine Gesundheitsdaten, Einsicht nehmen, soweit dies für die Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den
Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht.
3. Ich bin darüber aufgeklärt worden, dass ich jederzeit die Teilnahme an der klinischen Prüfung
beenden kann. Die Einwilligung zur Erhebung und Verarbeitung meiner personenbezogenen
Daten, insbesondere der Angaben über meine Gesundheit, ist jedoch unwiderruflich. Ich weiß,
dass im Falle eines Widerrufs zur Teilnahme an der klinischen Prüfung die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten weiterhin verwendet werden dürfen, soweit dies erforderlich ist, um
a) Wirkungen des zu prüfenden Arzneimittels festzustellen,
b) sicherzustellen, dass meine schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden,
c) der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulassungsunterlagen zu genügen.
4. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine Daten nach Beendigung oder Abbruch der
Prüfung mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden, wie es die Vorschriften über die klinische
Prüfung von Arzneimitteln bestimmen. Danach werden meine personenbezogenen Daten gelöscht, soweit nicht gesetzliche oder satzungsmäßige Aufbewahrungsfristen entgegenstehen.
5. Ich bin über folgende gesetzliche Regelung informiert: Falls ich meine Einwilligung, an der
Studie teilzunehmen, widerrufe, müssen alle Stellen, die meine personenbezogenen Daten,
insbesondere Gesundheitsdaten, gespeichert haben, unverzüglich prüfen, inwieweit die gespeicherten Daten für die in Nr. 3 a) bis c) genannten Zwecke noch erforderlich sind. Nicht
mehr benötigte Daten sind unverzüglich zu löschen.
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6. Ich bin damit einverstanden, dass Gesundheitsdaten bei behandelnden Ärzten erhoben oder
eingesehen werden, soweit dies für die ordnungsgemäße Durchführung und Überwachung der
Studie notwendig ist, insoweit entbinde ich diese Ärzte von der Schweigepflicht.
7. Ich bin damit einverstanden, dass mein Hausarzt
.....................................................................................................................................................................................
Name
über meine Teilnahme an der klinischen Prüfung informiert wird (falls nicht gewünscht, bitte
streichen).
Ich erkläre mich bereit, an der oben genannten klinischen Prüfung freiwillig teilzunehmen.
Ich bin damit einverstanden, dass vor Beginn der Behandlung ein HIV-Test durchgeführt wird.
Eine Kopie der Patienten-Information und -Einwilligung habe ich erhalten. Das Original verbleibt im
Prüfzentrum.
.........................................................................................................................................................................
Name des Patienten in Druckbuchstaben (vom Patienten eigenhändig auszufüllen)
....................................
.................................................................................................................
Datum (eigenhändig)
Unterschrift des Patienten
Ich habe das Aufklärungsgespräch geführt und die Einwilligung des Patienten eingeholt.
.........................................................................................................................................................................
Name des Prüfarztes/der Prüfärztin in Druckbuchstaben (vom Prüfarzt/ärztin eigenhändig auszufüllen)
...............................................
.................................................................................................................
Datum (eigenhändig)
Unterschrift des aufklärenden Prüfarztes/der Prüfärztin
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Behandlungsplan CLL2-BCG-Studie
DCLLSG-Register
Voruntersuchung (Screening)/ Patientenregistrierung




Aufklärung und Einwilligung zur Teilnahme an der CLL2-BCG-Studie
Bestätigung der CLL-Diagnose
Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien
Abnahme von Blutproben zur weiten Untersuchung in Zentrallaboren
Die Ergebnisse der Voruntersuchung werden durch Ärzte der DCLLSG überprüft.
Freigabe zur Studienteilnahme durch DCLLSG
 Aufklärung und Einwilligung zur
Teilnahme am CLL-Register
(Das Register ist von der CLL2-BCGStudie unabhängig. Eine Teilnahme am
Register ist nicht verpflichtend.)
Nicht geeignet
Evaluation ob Therapie mit Bendamustin sinnvoll/nötig?
DEBULKING: 2 Zyklen Bendamustin
Zwischenuntersuchung (Staging)
INDUKTION:
6 Zyklen GA101 (Obinutuzumab) & CAL-101 (Idelalisib)



Zyklus 1: GA101-Infusion an d1/2, 8, 15
Zyklus 2-6: GA101-Infusion an d1, CAL-101 2x täglich kontinuierlich
Zwischenuntersuchung (Staging) nach 3 Zyklen
Untersuchung zur Beurteilung des Therapieerfolgs (Staging)


Nichttolerable Nebenwirkungen
mit MRD-Untersuchung aus dem Blut zur Feststellung der minimalen Resterkrankung (bei allen Patienten, die auf die Induktionstherapie angesprochen haben)
CAL-101-Einnahme wird kontinuierlich fortgesetzt
Krankheitsrückfall der CLL
ERHALTUNGSTHERAPIE: 6-24 Monate GA101/CAL-101



GA101-Infusion an d1 alle 3 Monate, CAL-101 kontinuierlich
Untersuchung des Therapieerfolgs alle 3 Monate (mit MRD-Testungen
aus dem Blut alle 3 Monate bei Patienten mit kompletter Remission und
alle 6 Monate bei noch nachweisbarer CLL [partielle Remission])
Therapiefortsetzung für bis zu 24 Monate
bis 3 Monate nach Erreichen einer MRD-Negativität bei Patienten mit
kompletter Remission (bestätigt durch 2 aufeinanderfolgende Tests im
Abstand von 3 Monaten)
Nachbeobachtung
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Nichttolerable Nebenwirkungen
Ende der Nachbeobachtung
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Glossar
Antikörper
Eiweißstoff, der normalerweise an einen körperfremden Stoff (z.B.
Bakterien) bindet und für den Abbau durch das Immunsystem markiert. Als Medikament eingesetzt werden Antikörper, die gegen
Oberflächenmerkmale von bösartigen Zellen (CD20-Molekül der
CLL-Zellen) gerichtet sind, wie z.B. das seit längerem eingesetzte
Rituximab und das neuere GA101 (Obinutuzumab) .
Cytokine-Release-Syndrom durch Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen bedingte
Beschwerden, die einem schweren Infekt oder einer allergischen
Reaktion ähneln: Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen,
Hautausschlag/-juckreiz, selten auch mit Kreislaufproblemen,
Schwindel oder Atemnot.
Debulking
erste Therapiephase mit Bendamustin, die die Menge der CLLZellen reduzieren soll, um die Verträglichkeit der folgenden → Induktionstherapie zu erhöhen.
Erhaltungstherapie
(engl. Maintenance) dritte Therapiephase, in der die Behandlung mit
GA101 (alle 3 Monate) und CAL-101 (weiterhin täglich) fortgesetzt
wird um das Therapieansprechen weiter zu verbessern oder zu halten; diese wird nach 24 Monaten beendet oder wenn die CLL nicht
mehr nachweisbar ist.
Induktionstherapie
zweite Therapiephase, in der ein möglichst gutes Therapieansprechen erzielt werden soll durch monatliche Gabe des Antikörpers
GA101 und dauerhafte Einnahme der Tablette CAL-101.
Infusion
meist tropfenweises Einfließen von Flüssigkeit in den Körper, zumeist über eine Vene, also ein nicht pulsierendes Blutgefäß, die Infusion von Blut oder Blutprodukten wird als Transfusion bezeichnet
Maintenance-Therapie
= Erhaltungstherapie (siehe dort)
MRD
= minimal residual disease (dt.: minimale Resterkrankung), dient
dem Nachweis vereinzelter nach Therapie übrig gebliebener CLLZellen in Blut oder Knochenmark
Staging
Erhebung der Ausbreitung der Krankheit durch CLL-Zellen in
Lymphknoten, Leber, Milz, Blut/Knochenmark; erfolgt durch eine
körperliche Untersuchung, Sonografie oder CT/MRT-Untersuchung,
Blutentnahme und ggf. auch Knochenmarkspunktion. Wird vor Studienbeginn durchgeführt und während und nach der Therapie alle 3
Monate um das Therapieansprechen zu beurteilen. Ab dem „Final
Restaging“ 2 Monate nach Ende der Induktionstherapie wird auch
die MRD bestimmt.
Tumorlyse-Syndrom
durch ein sehr rasches Absterben der CLL-Zellen bedingte Veränderungen der Blutsalze mit Gefahr von Herzrhythmus-Störungen
und Schädigung der Nieren.
Zyklus
auch Therapiekurs genannt, Zeitspanne nach der die Therapie
wiederholt wird, beginnt in dieser Studie immer mit der GA101Infusion und dauert 28 Tage (also 4 Wochen) im Debulking und der
Induktionstherapie und 84 Tage (3 Monate) in der Erhaltungstherapie.
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Ein einfaches Versions-Kontroll-System für SAS

EDV KAUFMANN / KAUFFRAU

CLL-Workshop_10 11 14(Poster)_FINAL.pdf

PDF des Faltblattes CLL - Kompetenznetz Maligne Lymphome

Einwilligung für die Datenspeicherung und Einlagerung

OKIDS Study Nurse - Medizinische Universität Graz

Dynamik der Behandlungsstrategien indolenter Non

Was ist CLL? - Myelom Hilfe Österreich

Diese Packungsbeilage beinhaltet: WAS IST - Kamagra-Pharma

Reisebericht als - Vereinigung der Bayerischen

Als PDF herunterladen - Medizintechnologie.de