9 研究紹介 同種造血細胞移植後の免疫再構築に関与する因子の同定 および、それらの因子を用いた予後予測モデルの構築 柴崎康彦１）、曽根博仁２）、増子正義１） １）新潟大学医歯学総合病院 高密度無菌治療部 ２）新潟大学大学院医歯学総合研究科 血液・内分泌・代謝内科 はじめに 同種造血細胞移植（allogeneic hematopoietic cell transplantation: allo-HCT）は、造血器悪性腫瘍 に対して完治を目指すことが可能な治療法であ る。近年、HLA 半合致移植や臍帯血移植の普及 など移植法が多様化し移植適応症例は拡大の一途 を辿っており、移植を希望しながらもドナーが見 つからず断念する症例は明らかに減少している。 一方で、致死的な移植関連合併症や比較的高い再 発率など、移植成績向上に向けては多くの課題が 残されている。そのため、これまでの「画一化さ れた移植」から、allo-HCT の予後に関与する因 子を同定し、個々の症例の病態に合わせた適切な 治療介入を行う「個別化移植」への転換を図って いくことが重要と考えられる。 allo-HCT 後の免疫再構築は、移植片対宿主病 （graft-versus-host disease : GVHD）などの移植 関連合併症や、移植片対白血病効果（graft versus leukemia : GVL）に強い影響を与え、移植成績を 規定する重要な因子である。 本研究紹介では、 我々 が試みている allo-HCT 後の免疫再構築に関与す る因子の同定および、それらの因子を用いた予後 予測モデルの構築について概説する。 allo-HCT 後の免疫再構築に関与する因子の同定 allo-HCT 後の免疫再構築は、免疫担当細胞、 サイトカイン、移植前の病態、前処置、ドナーソー スなどが複雑に影響しあって成り立っている。 我々は、移植後の免疫再構築に関与する免疫担当 細胞の経時変化は、個々の症例で大きく異なって いることを明らかにしてきた１）。これらの違いは、 ドナーソースや前処置、免疫抑制剤の使用法の違 いによって生じる可能性が示唆されている。様々 な移植法に特有の免疫再構築パターンの研究を進 めている。一例として、 HLA半合致移植法である、 抗 胸 腺 グ ロ ブ リ ン（antithymocyte glopbulin: ATG） を 用 い る ATG-haplo と、 移 植 後 に 大 量 cyclophosphamide を投与する PTCy-haplo とで は制御性Ｔ細胞の発現パターンが異なっているこ とを見出しており、現在詳細な免疫再構築パター ンを解析中である。 GVHD の発症にも移植後の免疫再構築は大き く関与している。GVHD 発症には Th1サイトカ インが重要な役割を担っている一方、Th2サイト カインはGVHDを軽減することが知られている。 我々は今までに、allo-HCT 患者におけるＴ細胞 のサイトカイン産生能の経時的な変化を評価して きた２）。サイトカイン産生能は免疫抑制剤の種類 や 投 与 法 に よ り 異 な る こ と を 見 出 し て お り、 GVHD の重症化を未然に防ぐための適切な免疫 抑制剤の使用法を確立することを目指して研究を 進めている。また、Th2サイトカインである IL-5 により増殖・活性化される好酸球は、allo-HCT 後に増加する症例が知られている。従来、移植後 慢性期の好酸球増多と GVHD との関連性が指摘 されてきたが、我々は移植後早期の好酸球数が予 後に関連することを見いだした。このことは移植 後の免疫再構築に関わるサイトカインバランス は、 そのタイミングも重要であることを示唆する。 GVHD と GVL 効果の分離は、臨床の現場で有 用な方向性は見出されていない。GVL 効果を発 揮するためには、腫瘍抗原特異的細胞傷害性Ｔ細 胞が誘導され、 正しく機能することが重要である。 そのため、腫瘍特異的活性を有する遺伝子を導入 した遺伝子改変Ｔ細胞移入療法は、GVHD を起 こさず抗腫瘍免疫だけを増強できる可能性があ 新潟県医師会報 Ｈ29.１ № 802 10 る。我々は、造血器悪性腫瘍における腫瘍特異抗 原である WT1特異的細胞傷害性Ｔ細胞が患者体 内に存在することを報告しており３）、現在 GVL 効果をもたらす WT1特異的細胞傷害活性を持つ 遺伝子改変Ｔ細胞移入療法の開発に向けた基盤研 究を行っている。 おける適切な免疫再構築は異なると考えられる。 それぞれの病態に対して最も適切な移植法が判明 し、選択出来るようになれば、allo-HCT の成績 の向上に繋がると考えられる。近い将来、 「個別 化された同種造血細胞移植」が実現することを目 標に、今後も更なる研究を進めて行きたい。 allo-HCT における予後予測モデルの構築 allo-HCT において、 移植前に行う予後予測は移植 実施の可否、 移植法の決定に重要である。 予後予測モ デ ルとし て は、 hematopoietic cell transplantationspecific comorbidity index（HCT-CI）が知られ ている他、CRP やアルブミンなどを用いたモデ ルが提唱されている。我々は今まで、移植前の微 小残存病変の有無、 肺合併症などの臓器予備能や、 採血により評価可能なフェリチンなどのバイオ マーカーが allo-HCT の予後に関与する因子であ ることを報告してきた４）、５）。一方で移植後に発症 する個別の病態変化に対応して治療介入を行うた めの指標も、移植成績を向上させる上で極めて重 要である。しかしながら、これまで移植後の個々 の病態に変化に対応した時間依存性因子を組み込 んだ予後予測モデルは示されていない。 前述のように allo-HCT 後の免疫再構築は、移 植合併症や再発と関係していることから、移植の 予後にも大きな影響を与えている。細胞性免疫は Ｔリンパ球と NK 細胞により担われているが、免 疫抑制剤の種類や投与方法、ステロイドや ATG の使用の有無などにより、個々の症例で大きく異 なっている。特に移植後にステロイドを投与した 群では予後不良であることが知られており、各種 サイトカイン産生抑制に伴う細胞性免疫の低下が 影響していると考えられている。また、液性免疫 も免疫再構築に深く関わっていることが報告され ている。現在我々は移植後の治療介入に寄与する 新たな予後予測モデルとして、病期、臓器予備能、 バイオマーカーに加え好酸球数、制御性Ｔ細胞や γδT 細胞などの免疫再構築に関与する因子を合 わせてスコアリングした Comprehensive-NiigataTransplantation-Risk-Index の構築を試みている。 謝辞 本研究に対して平成28年度新潟県医師会学術研 究助成金を賜り、この場をお借りして感謝申し上 げます。 おわりに 多様化する allo-HCT において、個々の症例に 対して病態に合わせた適切な移植法の選択や移植 後の介入を行うことが重要である。基礎疾患や移 植前の病期、全身状態などにより、個々の症例に 新潟県医師会報 Ｈ29.１ № 802 文献 １）Watanabe N, Narita M, Furukawa T, et al : Kinetics of pDCs, mDCs, gammadeltaT cells and regulatory T cells in association with graft versus host disease after hematopoietic stem cell transplantation. Int J lab hematol 2011 ; 33 : 378-390. ２）Furukawa T, Kurasaki-Ida T, Masuko M, et al : Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of cyclosporine A（CsA）to find the best single time point for the monitoring and adjusting of CsA dose using twice-daily 3-h intravenous infusions in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol 2010 ; 92 : 144-151. ３）Saitoh A, Narita M, Watanabe N, et al : WT1 peptide vaccination in a CML patient : induction of effective cytotoxic T lymphocytes and significance of peptide administration interval. Med Oncol 2011 ; 28 : 219-230. ４）Shibasaki Y, Seki Y, Tanaka T, et al : The association of level of reduction of Wilms’ tumor gene 1 mRNA transcript in bone marrow and outcome in acute myeloid leukemia patients. Leuk Res 2015 ; 39 : 667671. ５）Shibasaki Y, Katagiri T, Kobayashi H, et al. The Dinakara equation for adjusting DLCO for hemoglobin in the HCT-CI is superior to the Cotes equation for predicting high-risk patients in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol 2016 ; 91 : E296.
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