非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)

臨
床
血
液 54：10
第 75 回日本血液学会学術集会
血栓/止血/血管
EL-41 プログレス
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS)
藤村吉博 1,
吉田瑶子 1,
範
新萍 2,
宮田敏行2
Key words : Hemolytic uremic syndrome, Complement, Complement Regulatory factors, Eculizumab
緒
言
HUS 発症には何らかの血漿因子が関与するものと推定
されていた。実際，aHUS 患者数名においては補体調節
溶血性尿毒症症候群 hemolytic uremic syndrome
因子である complement Factor H（CFH）蛋白量の著減
（HUS）は細血管障害性溶血性貧血，血小板減少，急性
（5∼10％）と，この疾患が劣性遺伝を示すことは 1981
腎障害を 3 主徴（Triad）とする全身性重篤疾患で 1955
年に Thompson ＆ Winterborn3) によって，また 1994 年
年にドイツの Gasser らによって最初に報告された1)。
には Pichette ら4) によって報告された。しかしながら
その後，1982 年の米国でのハンバーガー食中毒事件を
1990 年，Roodhooft ら5) は，ある一家系において，
きっかけに，志賀毒素（Shigatoxin, Stx）を産生する腸
aHUS 患者は CFH 蛋白量が 48％と略半減していたが，
管出血性病原大腸菌（Enterohemorrhagic Escherichia
母親は正常で，父親は 34％と低下していたが無症状で
coli, EHEC）O157 による腸炎に合併して高頻度に HUS
あったことより，CFH の量的低下は優性遺伝と考えら
が発生することが示された。最近では，本邦及びドイツ
れるが，症状は必ずしもこれに一致しないことを報告し
において，O111 や O104 など O157 以外の Stx 産生
た。この後，1998 年に Warwicker ら6)は患者 DNA の多
EHEC によって脳症併発などの重篤 HUS 例が多数報告
点連鎖解析にて CFH の遺伝子異常と疾患関連性を証明
されている。
するというブレークスルーをなし得た。これ以降，補体
一方，このような下痢に伴う［diarrhea, D(+)]HUS
や補体関連因子に注目が集まり，complement(C)3 や
以外に，下痢を伴わない D(,)HUS が散発性あるいは
CFH を含む様々な補体調節因子である complement fac-
家族性に発症することが早期から知られていた。しか
tor B（CFB）や complement factor I（CFI）
，またその
し，これら患者群の詳細な natural history 解析では非出
関連膜糖蛋白である membrane cofactor protein（MCP）
血性下痢を伴うことは屢々あり，D(,)HUS という表
や thrombomodulin（THBD）が aHUS の原因となるこ
現は適切ではなく，最近は「非典型溶血性尿毒症症候群
とが示された。より最近には diacylglycerol kinase e
［atypical(a)]HUS｣2) と統一して呼ばれるようになった。
（DGKE）という血小板活性化に必須のアラキドン酸代
これより，本稿では aHUS 研究の歴史的背景，次に補
謝経路シグナルを遮断する蛋白の遺伝子異常も aHUS
体と補体調節因子の基本的役割を紹介し，その後，本邦
の原因となることが報告されている7)。
aHUS の診断と治療の現状を欧米のそれと対比しながら
解説する。
歴史的背景
aHUS の原因には諸説あったが，同種腎移植後に
本邦での aHUS 解析状況
欧米での aHUS 研究は上記のごとく，1998 年以降，
遺伝子解析を中心に大きな進展があり，その病態概念と
して「補体活性化の制御不能」が本疾患の根底をなし，
HUS 再発が見られること，また限られてはいたが血漿
それ故に治療には補体活性化の最終点に位置する C5 の
交換療法に良く反応する症例もあったことから，患者の
活性化を阻害する分子標的療法が奏功することが示され
た。これに対し，本邦での aHUS 研究は欧米からは大
1
2
奈良県立医科大学輸血部
独立行政法人国立循環器病研究センター研究所分子病態部
きく立ち遅れていたが，2011 年に信州大学の天野・日
高ら8)により CFH missense 変異をヘテロ接合体で持つ
351（1897）
Table 1
本邦の非典型溶血性尿毒症症候群の診断基準2)
−臨
床
血
（1898）352
液−
臨
Fig. 1
床
血
液 54：10
Activation pathways of the complement system and their regulators（in red）
（Noris ＆ Remuzzi, 20059)）
aHUS 症例が発見され，本疾患に対する本邦研究者の認
知度も急激に高まった。
経路を介して活性化される。これらは古典経路（classical pathway），レクチン経路（lectin pathway），第二経
奈良医大輸血部は 1998 年以降，国立循環器病研究セ
路（alternative pathway）である（Fig. 1)9)。古典経路で
ンターと共同で，ADAMTS13 解析を通じて本邦の血栓
は抗原抗体反応によって，またレクチン経路は血清中の
性微小血管障害症（thrombotic microangiopathy, TMA）
マンノース結合レクチンが細菌膜表面のマンノースに結
の患者診断と登録のコホート研究を行ってきた。この結
合することにより活性化が開始される。さらに第二経路
果，2012 年末の時点で 1149 名の TMA 患者数を登録す
では，病原微生物上に C3 が結合することにより活性化
ることになった（論文未発表）
。また，2013 年 2 月には
される。一方で，自然界では C3 内のチオエステル結合
「本邦における aHUS 診断ガイドライン」が，日本腎臓
の持続的加水分解が絶えず生じており，C3 が自動的に
学会と日本小児科学会のホームページにて公表された。
活性化されている状態にある。即ち，これらいずれの経
本診断基準は，徳島大学小児科の香美祥二委員長と東京
路を介しても，最終的には C3 分解活性化反応が進行し，
大学腎臓・内分泌内科の南学正臣先生を中心とした
細胞膜侵襲複合体である C5b-9（membrane attack com-
aHUS 診断基準作成ワーキング・グループの尽力のもと
plex, MAC）が形成される。
で作成された（Table 1)2)。この診断基準に照らすと，
1974 年以降，aHUS 患者では C3 低下が見られるが，
我々のコホート研究の中で，2011 年迄は原因不詳の先
C4 低下は見られないとの報告がなされた10)。また，第
天性 HUS というカテゴリーに属していた症例の殆どが
二経路では活性化反応に C3 分解を伴うが他の経路とは
aHUS に該当することが判明し，最終的に前記 TMA 患
異なり C4 分解は伴わない。これより aHUS には第二経
者中，55 名が先天性 aHUS と分類された。また，
路の活性化が特異的に関与していることが予想され
ADAMTS13 活性を遺伝性に欠く先天性血栓性血小板減
た11)。補体活性化第二経路（Fig. 1）では，C3 が加水分
少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura,
解反応により C3a と C3b に分解され反応が開始する。
TTP）─別名，Upshaw-Schulman 症候群（USS)─も 49
C3 の分解によって生成した C3b は CFB と結合し，続
名同定された。これより，前記コホート研究では本邦
いて CFD により分解されることで C3bBb（C3 conver-
TMA 患者中で 9.1％（104/1149）は先天性 TMA と分類
tase）を形成する。C3 convertase は C3 の分解を促進さ
せ，生じた C3b とさらに結合して C5 convertase
された。
補体活性化とその調節機構
補体系は個体の免疫機構構築に必須で，3 つの基本的
（C3bBbC3b）を形成する。C5 convertase は C5 を C5a
と C5b に分解し，生じた C5b が C6-C9 と複合体（C5b9）を形成，膜侵襲複合体として病原体膜に結合し，溶
353（1899）
−臨
床
血
液−
Fig. 2
Structure of complement factor H（CFH）and its gene mutations identified with aHUS patients
（modified from Kavanagh ＆ Goodship, 201014)）
The figure demonstrates the 20 CCP modules of CFH. The glycosaminoglycan (GAG) and C3b
binding sites of CFH are indicated on the diagram. Mutations in CFH reported in aHUS are listed
below the figure.
菌，細胞膜融解を引き起こす。また，第二経路で活性化
まれる。aHUS におけるこれら補体制御因子の異常は，
された C3b はオプソニン効果を持ち，抗体によるウイ
過剰な補体の活性化や補体による自身の細胞障害を引き
ルス中和反応を増強する作用を持つ。特に病原体に結合
起こすと考えられる。
した C3b は貪食細胞による病原体の貪食と破壊を促進
する。また C3a，C5a は好塩基球や肥満細胞からヒスタ
CFH
ミンなどを放出させるアナフィラトキシンとして働く。
CFH は分子量 150kD の血漿糖蛋白質であり，主に肝
補体調節因子は補体活性化作用において，活性化と非
臓で産生される。この分子は 20 個の CCP から構成さ
活性化（制御）のいずれか一方の機能を持つものに大別
れ，分子内に 3 ヶ所の C3b 結合ドメインと 2 ヶ所のグ
される。活性化因子として代表的なものは CFB，CFD，
リコサミングリカン（GAG）結合ドメインを持つ（Fig.
properdin であり，制御因子としては CFI と CFH があ
2）。CFH は主に第二経路における制御因子として働き，
る。さらに細胞膜上の制御因子として MCP（CD46）
，
1）CFI による C3b 分解の補助，2）C3b への CFB の接
decay accelerating factor（DAF）
，THBD などが知られ
着阻害，3）C3 convertase（C3bBb）の解離促進などの
ている。aHUS では，これら補体調節因子の中でも特に
機能を持つ12)。これらの働きは N 末端側の CCP1-4 で行
第二経路の補体制御因子の異常が数多く報告されてい
われ，この領域は制御ドメインと呼ばれる。CFH はヘ
る。これら補体制御因子は regulators of complement
パラン硫酸プロテオグリカンなどを介して血管内皮細胞
activation（RCA）protein と呼ばれ，ヒトでは染色体
などに結合し，補体による攻撃から自身の細胞を保護す
1q32 上に gene cluster を形成している。また，これら
るといった極めて重要な役割を持つ。細胞膜表面への結
因子は共通して complement control protein（CCP）と
合は C 末端側の CCP19, 20 を介して行われることから
呼ばれる約 60 のアミノ酸からなる相同性の高いドメイ
この領域は認識ドメインと呼ばれる。最近の詳細な研究
ン構造を持つ。C3 ステップでの制御因子には CFH，C4
により，CCP19 は C3b に結合し，CCP20 はヘパラン硫
結合蛋白，補体レセプター 1（CR1）
，MCP，DAF が含
酸プロテオグリカンに結合することが示された。欧米で
（1900）354
臨
床
血
液 54：10
Table 2 Complement genetic abnormalities and frequency in patients with aHUS（modified from Noris et al. 2005）
Frequency（％）
Gene
Protein Affected
Overseas
No identified
Response to short-term plasma therapy
Japan
（n＝30 ※）
26.7％（8/30）
（2 patients had antiFH autoantibody）
＊
30─50％
CFH
Factor H
20─30％
10.0％（3＊/30）
CFHR1/3
CFHR1/3
6％
6.7％（2/30）
mutation
No data
Rate of remission 60％
Rate of remission 70─80％
（plasma exchange combined with
immunosuppression）
MCP
MCP
10─15％
13.3％（4＊＊/30）
CFI
Factor I
4─10％
0％（0/30）
CFB
Factor B
1─2％
3.3％（1/30）
C3
C3
5─10％
43.3％（13＊＊/30）
THBD
Thrombomodulin
5％
3.3％（1＊/30）
No definitive indication for therapy
Rate of remission 30─40％
Rate of remission 30％
Rate of remission 40─50％
Rate of remission 60％
※ 24 patients were analyzed in National Cerebral and Cardiovascular Center.
One patient had the mutation in CFH＋THBD. ＊＊One patient had the mutation in C3＋MCP.
＊
は aHUS の 20∼30％（本邦では 10.0％）で CFH 遺伝子
異常が存在することが示され
，aHUS における遺伝
HUS として近年注目されている16)。
13, 14)
子異常の中で最も頻度が高いことが示された（Table 2）。
MCP
報告された遺伝子異常は分子全体に認められるが，その
MCP は膜結合型糖蛋白で，CFI の補助因子として同
約 60％が認識ドメインである CCP19，20 に集中してお
一細胞上の C3b や C4b を分解するが，CFH とは異なり
り（Fig. 2），この領域における遺伝子変異は細胞表面に
C3 convertase の崩壊促進には関与しない。MCP 遺伝子
おける補体の攻撃からの保護機構の破綻を引き起こすと
異常は欧米では aHUS 患者の約 10∼15％（本邦では 13.
考えられている。本邦では CCP20 に R1215Q 変異のみ
3％）と報告されている17)。MCP 遺伝子異常の患者で
が観察されている。
は，CFH 異常など他の因子の異常に比べ，比較的予後
aHUS 患者の 6∼10％（本邦では 13.3％）で CFH に
が良いことが知られている。また，血漿治療の有無によ
対する自己抗体の存在が確認されている。CFH に対
る予後の差はなく，90％以上の症例で寛解が得られてい
する自己抗体は IgG 型で，遺伝子異常の好発部位と同
る18)。腎移植後の再発率も低く，これは移植腎に十分な
じ C 末領域を認識し，C3b への結合を阻害することで，
MCP が含まれているためと考えられる。
15)
補体の過剰な活性化を引き起こす。近年，CFH に対す
る自己抗体生成の機序には CFH related（CFHR）蛋白
CFI
質 1∼5 の遺伝子異常が深く関わっていることが明らか
CFI は分子量 88kD の血漿糖蛋白であり，主に肝臓で
となってきた。自己抗体陽性患者では CFHR1 と
合成される。CFI は CFH や MCP，C4 結合蛋白などを
CFHR3 の遺伝子が欠損していることが報告されてい
補助因子として C3b や C4b を分解するセリンプロテ
る16)。これら CFHR 蛋白質の遺伝子は CFH と同様，染
アーゼである。CFI 遺伝子異常は，欧米では aHUS 患者
色体 1q32 上に存在し，CFH と非常に類似した遺伝子配
の 4∼10％（本邦では未発見）と報告されている17, 19)。
列を持つ。このように CFH 抗体陽性で，かつ CFHR 遺
Table 2 に示すように，血漿交換などの治療に対する反
伝子の欠損が見られる aHUS 症例は DEAP（Deficiency
応は悪く予後は不良である。
of CFHR plasma protein and autoantibody-positive form)355（1901）
−臨
床
血
液−
Fig. 3
Structure of complement（C)3 and its gene mutations identified with aHUS patients（from
Noris et al. 201018)）
The C3 mutations are spread all over the gene; however, a hot spot is evidenced in the
thioester-containing domain (TED domain) with six independent mutations.
THBD
THBD は血管内皮細胞上に存在する膜蛋白で，抗血
度において大きな差異が確認されている。しかもその種
類は I1157T 変異が圧倒的に多い（後述）。C3 変異患者
（例えば C3-I1157T）では変異 C3b の CFH や MCP への
栓，抗炎症，細胞保護作用を有する。THBD は C3b と
結合能が低下し，C3b 分解が減じるために aHUS が発
CFH に結合し，CFI を介した C3b 不活化を促進する。
症すると説明されている（Fig. 3）。
また，THBD に結合したトロンビンは血漿 thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor（TAFI）を活性化し，生
じた TAFIa は C3a，C5a を不活化する。2009 年に
DGKE
DGKE は血管内皮細胞，血小板，腎 podocyte などの
Delvaeye らにより，THBD 遺伝子異常が aHUS に関
細胞質と膜の両方に存在する分子量 64kD の蛋白で，そ
与していることが示された。彼らは 152 例の aHUS 患
の作用は血小板活性化に必須であるアラキドン酸代謝経
者の中で 7 例の患者において，6 種類の THBD 遺伝子
路のシグナル伝達を遮断する機能を持つ。最近の米国の
変異を発見した。欧米での頻度は約 5％（本邦では 3.
研究グループでの報告7)では，この DGKE 遺伝子異常に
20)
3％）である。THBD に遺伝子変異があると C3b 不活化
よる aHUS 患者は常染色体性劣性遺伝形式を示し，い
能と TAFIa 形成能が減弱し，結果として補体活性化を
ずれも aHUS の初発は 1 才以下と early-onset の特徴を
制御できず aHUS が発症すると考えられている。
CFB と C3
aHUS では機能獲得型（gain-of-function）異常として
補体機能が過剰に活性化する症例も報告されている。こ
れに相当するのが CFB と C3 の遺伝子異常である21, 22)。
持つ。症状は持続性高血圧，血尿，蛋白尿（屢々ネフ
ローゼ様）で，その後加齢と共に慢性腎不全に移行する。
本邦では未発見である。
本邦での aHUS 診断
aHUS 診断については，2011 年にフランスの Loirat
CFB 遺伝子異常は欧米では aHUS の約 1∼2％（本邦 3.
＆ Fremeaux-Bacchi 23)により，Fig. 4 のようなアルゴリ
3％）に認められる稀変異である。変異 CFB は C3b へ
スムが提唱されたが，本邦ではルーチン検査として行え
過剰に結合し，C3 convertase を活性化することで C3b
る C3 や C4 の定量を除いて，CFH，CFI，そして CFB
を過剰に産生させる。
を日常臨床の中で測定することは殆ど不可能である。ま
C3 遺伝子変異は欧米では aHUS 患者の 5∼10％と比
た MCP 発現量測定には生細胞とフローサイトメーター
較的少ないと報告されている。しかし本邦では C3 遺伝
解析が必要で，この実施も容易ではない。さらに，これ
子変異は aHUS 全体の 43.3％を占め，欧米とはその頻
ら蛋白の定量が出来ても，それらが missense 変異であ
（1902）356
臨
Fig. 4
床
血
液 54：10
Complement system screening strategy in aHUS（Loirat ＆ Fremeaux-Bacchi, 201123)）
る場合，発現蛋白量は略正常である場合が多く，確定診
必要に応じてこれらを ,80℃で凍結保存する。被検ク
断にはやはり遺伝子解析が必須となる。一方，2004 年
エン酸血漿については，まず，① ADAMTS13 活性測定
に Sanchez ら24)は羊赤血球と患者血清を用いた溶血アッ
を行い，ADAMTS13 活性著減（＜5％）を示す定型的
セイを報告したが，その適応範囲と再現性についてはや
TTP を除外する。次に②羊赤血球を用いた定量的溶血
や不明なところがあって，前記アルゴリスムには組み入
反応試験を行う。溶血試験は前記 Sanchez らの方法で
れられていなかった。我々は最近，CFH 機能を完全阻
実施しているが，被検血液は血清ではなく，クエン酸血
害する抗 CFH マウスモノクロナール抗体の作成に成功
漿を用いている。これは溶血反応では血清よりも血漿の
した。そしてこの抗体と，患者血漿，羊赤血球を用いた
方がより安定した結果が得られるためである。実施は，
再現性のある「定量的溶血アッセイ」の構築に成功した。
様々な量の患者血漿と一定量の羊赤血球を Mg2+存在下
現在は，この溶血アッセイを含む aHUS の蛋白レベル
で，37℃で 30 分間孵置し，その後 EDTA で反応停止後，
解析を当輸血部で，また補体や補体調節因子の遺伝子解
生じた溶血程度を吸光度 414 nm で測定するというシン
析を国立循環器病研究センターで行っている。Fig. 5 に
プルなものである。通常，正常人血漿では羊赤血球の溶
その診断のフローチャートを示す。これに沿って，具体
血は殆ど起こらない。本試験によって溶血亢進が見られ
的な解析内容について紹介する。
た場合には，③精製 CFH 添加による亢進溶血の補正試
まず依頼者である各医療機関の主治医は患者の病歴と
験を行う。溶血が補正された場合には，主として CFH
ルーチン検査によって TMA 疑診患者から EHEC 関連
異常あるいは抗 CFH 自己抗体の存在を疑う。従って，
の典型的 HUS［Shigatoxin-producing E. coli（STEC) -
必要に応じて，④ CFH 抗原量定量，⑤抗 CFH 抗体検
HUS］を否定しておく（Step 1）
。その後，原則的には
査（ELISA 及び Western blot 法），そして⑥ CFHR1，3
患者とそのご家族に奈良医大輸血部のセカンドオピニオ
抗原の半定量（Western blot）を行う。尚，本試験にお
ン外来を受診して頂く。ここで詳細な Natural history の
いて溶血亢進を認めない場合には，MCP や THBD 等の
聴取と同時にインフォームドコンセントを行い，その後
膜蛋白質である補体調節因子の異常を疑う。また，これ
aHUS 関連の蛋白̶遺伝子検査同意書にサインして頂く
まで解析を施行した限りでは C3 missese 変異（I1157T
（Step 2）
。この後，患者及びご家族のクエン酸血液 5 ml
変異）では溶血亢進がないことを確認している。この
を採取し，遠心分離にて血漿と赤血球沈層に分離する。
後，国立循環器病研究センターで aHUS 患者において
357（1903）
−臨
床
血
液−
Fig. 5
奈良医大輸血部−国立循環器病研究センター連携による aHUS 診断フローチャート
aHUS 関連遺伝子解析を行う（Step 3）
。これらは既知の
aHUS 関連 6 因子（CFH，CFI，MCP，CFB，C3，THBD）
全ての exon を含む部分の PCR 増幅と塩基配列解析を
行い，また CFH 抗体陽性例では CFH/CFHR 領域の遺
伝子欠損の有無を調べる MLPA 解析を実施している。
Fig. 6 に TMA における aHUS の位置づけと溶血試験
及び遺伝子解析の関連を示す。前述したように溶血亢進
が認められた患者では CFH 異常あるいは CFH 自己抗
体陽性の症例が同定されている。なお，これまでに
CFH に異常が同定された症例は 3 例（1 例は信州大で
，いず
解析）であり（患者家族も含めると全部で 7 例）
れも C 末領域の CFH-R1215Q 変異であった。溶血亢進
を示さなかった症例では，C3 や MCP の異常が同定さ
れているが，中でも C3 の異常が高頻度で同定されてお
り，2 例の患者を除いて全て C3-I1157T 変異であった。
これら患者解析の中間成績については，昨年，国立循環
器病研究センターより報告を行った25)。
Fig. 6 Differential diagnosis of aHUS based on ADAMTS13
activity, hemolytic assay, and gene analyses on
complement and its regulatory factors from STECHUS and TTP
現在までの成績をまとめると，約 30％の症例で溶血
試験において異常を同定することができ，約 70％強の
体の約 30％は aHUS である事の EBM をくっきりと示
症例で aHUS の原因と考えられる遺伝子変異が同定さ
す事の出来ない症例があり，今後の検討課題として残さ
れている。しかしながら症例によっては，溶血試験のみ
れている。
が異常亢進を示した例があり，またその逆も存在してい
たことより，現時点では蛋白レベルと遺伝子レベルの解
治
療
析は互いに補完的であると考えられる。即ち，aHUS 患
1970 年代後半から aHUS に対して血漿交換や血漿輸
者解析においては蛋白質と遺伝子の両面解析が必須であ
注などの血漿療法が導入され26)，死亡率は 50％から
る。しかし，これらを合わせても依然として aHUS 全
25％にまで低下はしたものの，依然として予後不良の疾
（1904）358
臨
床
血
液 54：10
患である。aHUS の治療ガイドラインによれば，
労働省難治疾患克服研究事業補助金，そして武田科学特
ADAMTS13 活性測定を含めた鑑別診断を行い，aHUS
定研究助成費を用いて行われた。ここに謝辞を記す。
と診断すれば 24 時間以内に血漿交換を行うべきとされ
ている27)。
CFH の量的異常の治療法として，血漿輸注を早期に
著者の COI（conflicts of interest）開示：藤村吉博；講演料（旭
化成ファーマ株式会社），研究費・助成金（アレクシオンファーマ）
開始することで腎機能を維持することができるとの報告
がある28)。大多数の補体系機能異常症例では，新鮮凍結
血漿を用いた血漿交換が有効であるが，すべての症例で
血漿交換を行う必要はない。血漿交換を継続すると不応
になる場合があり29)，その結果高度の腎不全となった場
合，腎移植単独の再発率は 80∼90％と予後は不良であ
る28)。腎臓と肝臓の同時移植では長期予後が良いとの報
告もあり30)，これは肝移植により正常な CFH の産生が
文
献
1）Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R.
Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal
cortex in acute acquired hemolytic anemia. Schweiz Med
Wochenschr. 1955; 85: 905-909.
2）香美祥二, 岡田浩一, 要伸也, ほか. 非典型溶血性尿毒症症
候群診断基準. 日腎会誌. 2013; 55: 91-93.
行われるようになるためと考えられる。一方，aHUS に
3）Thompson RA, Winterborn MH. Hypocomplementaemia due
おける血漿療法の効果は決して満足できるものではな
to a genetic deficiency of b 1H globulin. Clin Exp Immunol.
い。これは aHUS 原因に膜蛋白由来のものが有ること
1981; 46: 110-119.
も原因である。
近年 aHUS に対する血漿療法に抵抗性を示す症例に
対して期待されている治療薬が補体 C5 に対するモノク
4）Pichette V, Querin S, Schurch W, Brun G, Lehner-Netsch G,
Delâge JM. Familial hemolytic-uremic syndrome and homozygous factor H deficiency. Am J Kidney Dis. 1994; 24: 936941.
ローナル抗体，エクリズマブ（eculizumab）である。エ
5）Roodhooft AM, McLean RH, Elst E, Van Acker KJ. Recurrent
クリズマブは発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の
haemolytic uraemic syndrome and acquired hypomorphic
治療薬として 2007 年に欧米で，本邦では 2010 年に承認
variant of the third component of complement. Pediatr
されている。近年エクリズマブの aHUS に対する有用
性が欧米の数多くの研究者により報告されるようになっ
た31)。これを受けて，米国では大規模な臨床治験が行わ
れ，2011 年 9 月に aHUS の治療薬として承認された32)。
エクリズマブの作用機序は C5 に結合することにより
C5a と C5b に分解されるのを阻害し，C5b-9 による細胞
膜侵襲作用を抑制すると考えられている。
おわりに
2013 年初春に本邦 aHUS の診断ガイドラインが完成
した。またこれと略平行して，奈良医大輸血部と国立循
環器病研究センターの共同研究体制下に aHUS 診断の
アルゴリスムとその検査体制が確立された。これにて，
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解析例数は未だ少ないが，欧米では CFH 遺伝子変異が
11）Noris M, Ruggenenti P, Perna A, et al. Hypocomplementemia
最も多いのに対し，本邦では C3 遺伝子変異が圧倒的に
discloses genetic predisposition to hemolytic uremic syn-
多いこと，また本邦の C3 と CFH 変異については患者
drome and thrombotic thrombocytopenic purpura: role of
の出身地に関わらずそれぞれ特定の missense 変異が多
factor H abnormalities. Italian registry of familial and
いことが判明した。現在，欧米で aHUS の特異的治療
薬として認可されているエクリズマブが，本邦でも同患
者に適用出来るようになれば，より適切な治療選択肢と
して患者の予後に大きな影響を与えるものと考えられ
る。
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13）Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N
謝
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本研究の一部は，文部科学省科学研究費補助金，厚生
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