Entrevistas a la Industria Andrés Gold Realizada por M. Nannei Andrés Gold es Gerente General de Novocap SA. Es Licenciado en Economía de la Universidad de Buenos Aires y posee un MBA de la Universidad del CEMA. Ha realizado diversos programas de especialización en Industria Farmacéutica en las Universidades de Harvard y Pensilvania. Desde hace poco más de un año, Novocap ofrece en el mercado la tecnología Liquidcap, ¿Podría describirnos sus principales características? La tecnología Liquidcap permite producir cápsulas rígidas con relleno líquido o semisólido. Estas cápsulas están diseñadas para optimizar la biodisponibilidad de los principios activos y de esta manera conseguir ventajas terapéuticas en comparación con las formas farmacéuticas tradicionales. ¿Qué ventajas tiene un sistema de llenado de líquidos en cápsulas rígidas sobre uno en cápsulas blandas? En primer lugar, los procesos productivos son muy diferentes. En el caso de las cápsulas blandas, las cápsulas son formadas durante el proceso productivo a partir de una solución acuosa de gelatina. En el caso de Liquidcap, las cápsulas vacías se compran como un insumo más, permitiendo un proceso productivo rápido, simple y eficiente. La elaboración de medicamentos en cápsulas de gelatina blanda requiere tiempos de secado que pueden llegar hasta 10 días por lote mientras que, en el caso de las cápsulas rígidas, el proceso productivo se inicia y termina en el mismo día. También existen diferencias en la performance de los productos, por ejemplo: Mayor velocidad de acción Las paredes de la cápsula rígida son más finas que las de una cápsula de gelatina blanda. De esta manera, las cápsulas rígidas se desintegran y liberan su contenido en menor tiempo. Mayor estabilidad del principio activo Las cápsulas rígidas son menos permeables a la humedad y al oxígeno que las cápsulas de gelatina blanda. De esta manera, es posible obtener una excelente estabilidad de los principios activos, en particular aquellos sensibles a la humedad y a la oxidación. 36 revista safybi Mayor estabilidad del perfil de disolución Ciertos principios activos y excipientes inducen la polimerización de la gelatina, volviéndola insoluble en agua. Este proceso es conocido como crosslinking de la gelatina. Una gran ventaja de la tecnología Liquidcap es que las cápsulas pueden ser formuladas en una variedad de materiales alternativos a la gelatina, por ejemplo, pueden ser de hipromelosa o de pullulan, permitiendo de esta manera evitar el crosslinking y mantener la cinética de disolución a lo largo de la vida útil del producto. ¿En qué casos es conveniente aplicar esta forma farmacéutica? En los últimos años se ha producido un gran avance en el desarrollo de formulaciones con relleno líquido o semisólido. Se han aplicado exitosamente en los siguientes casos: Característica del API Objetivo Buscado Ejemplos Baja solubilidad (clases II y IV) Aumento de solubilidad / absorción Dutasteride, Amprenavir, Fenofibrato Absorción lenta Aumento de velocidad de absorción Ibuprofeno, Diclofenac, Meloxicam Inestabilidad Aumento de estabilidad Lubiprostona, Colecalciferol, Isotretinoína Alta potencia / Baja dosis Homogeneidad de dosis Calcitriol, Doxercalciferol, Paricalcitol Líquido o de bajo punto de fusión Formulación sólida simple Ácidos grasos Omega-3, Serenoa repens, Simeticona ¿Qué productos han desarrollado hasta el momento? ¿Cuáles son los proyectos de expansión de este sistema? El proyecto más avanzado es Ibuprofeno Liquidcap (400 y 600 mg). Actualmente se encuentra en registro en Argentina y esperamos obtener la aprobación de la ANMAT en 2015. Otros proyectos avanzados son Nimesulida Liquidcap y Meloxicam Liquidcap, que estamos desarrollado especialmente para el mercado de Brasil. También estamos trabajando en formulaciones de simeticona asociada con otros principios activos como cinitaprida, trimebutina y bromuro de pinaverio entre otros. Hemos Entrevistas a la Industria conseguido formulaciones en cápsulas que tienen un tamaño mucho menor que los comprimidos convencionales de simeticona. De esta manera se facilita la administración del producto y se mejora el cumplimiento del tratamiento. Adicionalmente, las cápsulas conteniendo simeticona líquida poseen una acción antiespumante muy rápida. También estamos trabajando en un proyecto de cápsulas Liquidcap con recubrimiento entérico. Hasta el momento los resultados son alentadores tanto en disolución y estabilidad como en el aspecto de las cápsulas recubiertas. Finalmente y mirando hacia el futuro, pensamos que esta tecnología podría ser muy útil para el desarrollo de formulaciones de administración oral de macromoléculas (péptidos, proteínas, etc.). Existen publicaciones sobre administración oral de análogos del péptido GLP-1, tales como Exenatida y Semaglutida. Tenemos planes de empezar a trabajar con este tipo de formulaciones en un futuro cercano. ¿Podría describirnos el proceso productivo? ¿Qué diferencias tecnológicas existen entre el llenado de un líquido y el de un semisólido? El proceso productivo está compuesto por tres etapas: Preparación de la solución/suspensión de activo, Llenado de cápsulas y Sellado de cápsulas. La preparación de la solución o suspensión de principio activo se realiza en reactores convencionales. Los vehículos empleados son excipientes no acuosos compatibles con el material de la cápsula. Dependiendo del caso, esta etapa puede realizarse a temperatura ambiente o bien aplicando calor. En el caso de llenar la cápsula con un semisólido es necesario calentar el vehículo a una temperatura superior a su punto de fusión, llenar las cápsulas en caliente y luego dejar enfriar. Esta operación debe hacerse a una temperatura inferior a 70 °C para evitar deformar las cápsulas. El llenado de las cápsulas se realiza en una encapsuladora marca MG2 especialmente equipada con un dosificador de líquidos. La encapsuladora está diseñada para mantener el vehículo líquido en agitación constante y en el rango de temperatura indicado. Los dosificadores permiten llenar aproximadamente entre 100 mg y 900 mg por cápsula, dependiendo de la densidad del líquido. Para evitar inconvenientes, en el momento del llenado, el líquido debe tener una viscosidad de entre 100 y 3000 mPas. Si la viscosidad es inferior a 100 mPas pueden producirse fugas antes del sellado de la cápsula. Si la viscosidad es superior a 3000 mPas el vehículo no fluye la suficientemente bien como para garantizar el llenado uniforme de las cápsulas. Finalmente, las cápsulas se sellan en un equipo marca Qualicaps que está diseñado para aplicar una banda de gelatina (u otro material) en la unión del cuerpo y la tapa de la cápsula. ¿Dónde está ubicada la planta que elabora esta forma farmacéutica? ¿Qué capacidad tiene? Los equipos productivos para la producción de cápsulas Li- 38 revista safybi quidcap están instalados en la planta de Novocap que está ubicada en la localidad de Piñeiro (Avellaneda) en la provincia de Buenos Aires. Esta planta cuenta con aprobación de distintas autoridades regulatorias incluyendo a ANMAT, ANVISA y Cofepris. Adicionalmente, es regularmente auditada por laboratorios nacionales y multinacionales que son clientes de Novocap. Con los equipos actuales tenemos capacidad para producir un máximo de 120 millones de cápsulas Liquidcap por año. Pensando en el potencial de esta tecnología, en la nueva planta que Novocap está construyendo en el Polo Industrial Ezeiza, hemos dedicado a Liquidcap un espacio que nos permitirá triplicar la capacidad productiva. ¿Cómo se realiza el desarrollo de una formulación? ¿Cómo interactúa Novocap con el cliente que desee desarrollar un producto con este tipo de formulación? En los proyectos de desarrollo buscamos trabajar de manera abierta y colaborativa con nuestros clientes. Desde la definición inicial de los objetivos del proyecto hasta la finalización del mismo trabajamos de manera integrada, formando equipos de trabajo. La comunicación entre Novocap y nuestros clientes es clave para el éxito de los proyectos. Las principales etapas de un proyecto de desarrollo galénico son: •• Definición de objetivos (farmacotécnicos, propiedad intelectual, plazos, etc). •• Análisis de bibliografía (patentes, publicaciones científicas, farmacopeas, etc.) •• Ensayos de solubilidad del principio activo en distintos vehículos. •• Ensayos de estabilidad del principio activo en la solución o suspensión. •• Ensayos de compatibilidad con la cápsula. •• Elaboración de lotes a escala desarrollo para pruebas de estabilidad preliminar. •• Redacción de la Fórmula Maestra. •• Escalado a equipos industriales. •• Elaboración de lotes piloto para estudios de estabilidad y/o ensayos clínicos. •• Validación del método de producción. A modo de ejemplo, podemos citar el caso de nimesulida Liquidcap. La nimesulida es un antiinflamatorio no esteroide de baja solubilidad en agua. Es clasificado como clase II en el sistema de clasificación biofarmacéutica de drogas. La absorción de nimesulida luego de administrar comprimidos convencionales es relativamente lenta y variable. El pico de concentración plasmática se produce aproximadamente entre las 2 y 3 horas. El Objetivo fue desarrollar una cápsula con relleno líquido conteniendo 100 mg de nimesulida capaz de liberar y disolver el principio activo en 15 minutos en un medio acuoso. Como primer paso se evaluó la solubilidad de la nimesulida en distintos medios y a distintos niveles de pH. Se verificó que la solubilidad en agua es baja y que es dependiente del pH (20 mcg/ml a pH 2,5 y 90 mcg/ml a pH 10). Luego se evaluó la solubilidad de la nimesulida en distintos excipientes líquidos compatibles con las cápsulas y se verificó que en ningún caso se alcanzaba la concentración de nimesulida requerida para llenar la dosis de 100 mg en una cápsula. Se realizaron ensayos con distintos tensioactivos, ajustando el pH hasta llegar a una fórmula donde se consiguió la concentración de nimesulida deseada (mayor a 150 mg/ ml). La fórmula desarrollada contiene PEG400 como solvente, polioxil hidroxiestearato como tensioactivo e hidróxido de potasio como regulador de pH. Se elaboraron cápsulas con esta fórmula y presentaron muy buenos resultados de estabilidad, manteniendo sin cambios significativos durante 180 días a 40º C su aspecto, valoración de principio activo, nivel de impurezas y perfil de disolución. Novocap presenta Liquidcap La fórmula demostró tener una excelente cinética de disolución tanto en medio buffer como en agua purificada (900 mL, sin tensioactivo). revista safybi 39