Case3 2・ 2016 A2 0 Y e a r -Ol dManw i t hGynecomastia D r .LauraE .D i c h t e l (内分泌学)・ 20歳の男性が女性化乳房のために当院を訪れた。 患者は定期フォローの検査のために来院した。彼には、 3年聞に及ぶ乳汁分泌を伴わない両側乳 房肥大の既往があった。彼は時折朝の勃起を経験していたが、性的に活発ではなく、自慰行為 1日 4-5 は行わなかった。この症状の約 4年前より、喉の渇きや体液の消費が増加し、頻尿 ( 回、毎晩 3回)がみられた。息者の両親は、糖尿病に擢息している可能性があると心配してい たが、尿糖は陰性であった。ここ数ヶ月、排尿回数の減少がみられ、日侯の渇きは見られなかっ た。彼はまたここ数年視力障害があり眼鏡により矯正していた。複視はなく、運動後の頭痛が 度々自覚されていた。思春期は正常に発来していた。この診察の約 8 ヶ月前より、髭剃りの頻 度は週 1から 2週間に 1図に減少していた。 患者が 6 ; 歳から 1 3歳の時(年 2回、合計 10-13回)、夜間の強直性間代性発作および右脚を中 4歳になるまで処方され、その後発 心とした限局性発作が生じた。カノレパマゼピンは、患者が 1 作の再発は見られなかった。 7歳時に他院で行われた頭部 MRIでは、頭部の異常は見られなか った。彼の親知らずは 6 ヶ月前に抜歯されていた。彼はここのところ便秘であり、慢性の幽門 嚢胞を有している。内服はなく、アレルギーも有していなかった。彼は大学生で、両親と一緒 に住んでいる。飲酒はほとんどなく、喫煙や麻薬の使用歴もなかった。父親には基底細胞癌が あり、叔父は 3 6歳で結腸癌になり、父方の祖父は結腸癌で亡くなり、母方の祖父は腎臓癌を患 っていた。 8 1 6 2mmHgで他のバイタルサイン 診察時、顔の毛は薄く実年齢に比して若く見えた。血圧は 9 は正常であった。身長 179cm、体重 85kg 、BMI26.5であった。 両乳房は、乳頭の収縮・腫溜・乳 F 十分泌はなく、拡大していた。精巣は小さく長さは約 2 .5cm であった。紅門後部の亀裂と中心部に斑点を伴う尾骨部の艦癌が見られた。その他の検査所見 は正常であった。便中潜血は陰性であった。 Hct催 、 Hb値、血小板数、および白血球数は正常 であった。白血球は好中球 37.3% (正常値 4 0 6 2 )、リンパ球 49.3% (正常値 2 7 4 0 )、単球、 、Al b、グロプリン、 T B i l 、ALP 、および ALT 好酸球および好塩基球の割合は正常であった。 TP の血中レベルは正常であった。他の試験結果を表 1に示す。尿検査は正常であった。 尿比重は .0 3 5 ) であった。迫力日の試験が行われた。 1 .008 (正常値1.001-1 DIFFERENTIALDIAGNOSIS D r . N i c o l eA .S h e r r y:この患者の 2つの大きな特徴は、女性化乳房および精巣体積の減少であ る。女性化乳房は、多くの場合、テストステロンと比してエストログンの作用が精強すること によって引き起こされる。女性化乳房と精巣体積の減少の両方の存在により、鑑別すべき疾忠 を原発性または続発性性腺機能不全を生じうる疾息に狭めることができる。 性腺の障害 K l i n e f e l t e r症候群の息者に見られるような原発性性腺機能不全は、テストステロン産生の減少 をもたらし、ネガティプフィードパックの減少によって黄体形成ホルモンが増加し、残存する テストステロンに対するエストログンの比率の増加をもたらす。しかし、悶i n e f e l t e r症候群の 患者では、精巣はしっかりとしているが小さく、しばしば類官官様の外観を呈する。二次性の 性腺機能不全は、セルトリ細胞の刺激の減少によって精巣体積の減少がもたらされるのと同様 に 、 L eydig細胞の喪失によってテストステロンの産生が減少することで生じる。 最後に、機能性の性線機能低下症を引き起こす性ステロイドホルモン製剤の使用は、思者が申 告しないことが多く、他の潜在的要因よりも高い有病率を有するため見落としてはならない。 外因性のアンドロゲンは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、および黄体形 成ホルモンを阻害することによって機能性性腺機能低下症を引き起こし、これにより皐丸体積 の減少およびテストステロンの内因性の生成をもたらす。多くのタンパク同化性アンドロゲン 性ステロイドは芳香族性であり、エストロゲンの上昇およびアンドログンとエストログンの不 均衡をもたらし、女性化乳房の発生をもたらす。 多飲症と多尿 この患者は、 4年間に及ぶ多尿症および多飲症の病歴を有していた。糠尿病は除外されていた。 尿崩症はなかった。糖尿病性勝目光は、集合管におけるバソプレシンの作用が失われて水の再吸 収が阻害されることによって引き起こされ、これにより水分保持が失われる。パソプレッシン は、視床下部のおよび視索上核で産生され、下垂体茎の管を介して下垂体後葉に輸送され、貯 蔵され放出される。ゴナドトロピン放出ホルモンは同様に視床下部で産生される。したがって、 鞍部の病変は、尿崩症と性腺機能低下疲を引き起こしうる。病変の継続的な拡大は下垂体機能 低下症になりうる。国l 腎および甲状腺ホルモンの欠乏は、糖尿病によって引き起こされる水の 損失を防ぐことができ、多尿症および多飲症の症状の改善をもたらす。 糖尿病による口渇は、浸透圧の上昇によって生じる。この息者の血清ナトリウム濃度および浸 透圧は非常に高値であった。これは、多飲症の欠知と相まって、無飲性尿崩症を引き起こす。 無飲性尿崩症を呈する息者では、病変は領床下部の浸透圧受容体の細胞に位置する。これらの 細胞が破壊されると、パソプレッシンを産生し飲水を促す機能が失われる。この患者は、視床 下部および下垂体の両方の破壊を示唆する、無飲性尿崩症の可能性が最も高い。 追加の試験により、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、テストステロン、遊離サイロキシ ン、甲状腺刺激ホノレモンの低レベルが明らかになり、中枢性性腺機能低下症および甲状腺機能 低下症の診断が下された。コルチコトロピン、コルチゾーノレ、および I G F lの値も低値であっ G F lの低値は、それぞれ副腎および成長ホルモン欠損を示唆する。 た。コルチゾールおよび I 甲状腺および副腎ホルモンの補充後、多尿症の症状がこの患者に発生する可能性は高くなる。 多飲症も発症しなかった場合、これは無飲性尿崩症を示唆する。尿中浸透圧が高く血娘浸透圧 が高いことにより尿崩症の診断が可能であり、無飲性尿崩症の有無を検査することができた。 息者は病院に入院した。神経画像検査がおこなわれ、詳細な視力検査のために神経眼科の診察 が行われた。 DR .NICOLEASHERRγSDIAGNOSIS 下垂体機能不全を伴う中枢神経系(CNS) の進行性病変であり、中枢性尿崩症を起こし、糖尿 病性尿毒症に進行した。 DIAGNOSISTESTING D r _AdamB .Cohen:画像検査は、神経眼科的検査を行う前に行われた。しかし、私は病変の 部位を示し診断の手がかりにするために画像から示す。 求心性検査 非対称に減少した視力(右眼で 2 0 / 4 0、左限で 2 0 / 3 2 )、重度の色盲、および両側視神経乳頭の 蒼白化が見られた。色知覚欠損が視力に比例しない場合、視神経または視交叉、視神経管の異 常が疑われる。対光反射は小さいが正常であった。視野検査では両側頭側の視野欠損を認めた。 ( F i gl ) 。 鞍上部には、脳下垂体漏斗、視床下部床、脹の残骸、血管、髄膜、および前部視神経および視 交文が含まれる。これらの解剖学的部位に関連する先天的な異常としては、髄膜およびn~ の残 存組織の新生物や療が考えられる。 遠心性神経の検査 【 限 】 眼球運動正常 限験運動正常対光反射は減弱しているが近見反応は残存 瞳孔径わずかに非対称(右〉左) 明るい中では増強し暗い中では軽減する n i s o c o r i aの噌強は、中脳背側にある動限神経 対光反射・近見反応の解離と明るい中での a を含むような協調運動障害を示唆する。中脳背側症候群 ( P a r i n a u d症候群)は松果体腫擦 a r i n a u d症候群の古典的 の浸潤、新経路閉塞によって引き起こされる。中脳背側症候群は P な病態を内包している。すなわち垂直注視麻簿、縮瞳、対光反射・近見反応の解離(偽 A r g y I l -Robertson瞳孔)である。本症例では対光反射・近見反応の解離のみが見られた。 本症例における 2か所の病変の解剖学的局在性(トルコ鞍上部、松果体ー中脳)と患者の性 別、年齢、進行速度から考えると座細胞腫携が最も疑わしい。 画像検査 i g . 3に示す。ト Jレコ鞍及ひ被上部を含む高信号域があり、終板槽および視 入院時 MRIを F 交叉上部まで進展している。そのほか松果体、左視床、左脳梁膝が高信号である。 T2強調 像ではそれらの高信号域の周辺の病変も高信号になっている。拡散強調像では異常抑制は 見られず、 l )Y グ状 e nhancementが見られた。(婆胞、壊死を示唆する) 鑑別診断としては匪細胞腫蕩、毛様星細胞腫、松果体腫療、悪性リンパ腫などが考えられ る。頭蓋内Jff細胞腫は鞍上部、松果体のどちらにも現れうるが、 18%の症例で両方に出現 する。鞍上部および松果体の病変、患者の年齢、下垂体の病変の存在から考えると腫療の a n g e r h a n s組織球症、 中では医細胞腫療がもっとも疑われる。組織球増殖疾患では L E r d h e i m C h e s t e r病 、 R o s a iDo 而n an病、黄色肉芽腫が鞍上部病変をきたしうる。しかし 司 松果体病変の合併はまれである。まれではあるが、結核の中枢神経病変は鞍上部および松 果体部に結節性病変をきたしうる。しかし同時発生例の報告はない。小児の中枢神経サル コイドーシスは多くないが、 24%の症例で腫癌性病変を形成する。鞍上部と松果体病変の 合併は大人で 1症例のみ報告がある。 病理学的議論 経蝶形骨i 同脳生検が施行された。下垂体の中で鞍上部の組織は紫がかっている。生検組織 は下垂体前葉組織と紫がかった鞍上部の組織を含んでいた。鞍上部の組織を観察すると、 小さく成熟した Dンパ球と、輪状の核と盤富に透明な細胞質を持つ大きな非典型的な細胞 F i g .4A)。免疫染色では OCT4と PLAP (座細胞腫蕩の が散在する炎症浸潤が見られた ( F i g . 4 BF i g . 4C) 。組織学的所見と免疫染色からはジャーミノ マーカー)が陽性であった ( ー?の診断となった。下垂体前菜は E常所見であった。本症例と同様に、ジャーミノーマ では浸潤しているのが Pンパ球なのかリンパ形質細胞なのか肉芽腫なのかはっきりしない ことが多い。このため組織学的評価は難航し、炎症性疾患やサノレコイドーシス、結核のよ 、PLAP 、 CD117 ( c k i t ) が確定診断に有 うな疾患との鑑別が難しい。それゆえに OCT4 効となる。 治療についての議論 中枢神経原発の医細胞腫療はまれで、小児の中枢神経原発腫療の 5% 未満であり成人では 1%未満である。原発巣は鞍上部や松果体、または本症例のように両方である。松果体腫 腐は男性に発生しやすいが、戦上部JliIi 蕩 iは性差が見られない。 座細胞腫湯は多彩な症状を引き起こす。鞍上部病変では中枢性尿崩症や小児期の発育遅延、 その他内分泌異常をきたしうる。また視焚叉への浸潤・圧迫により視野狭窄をきたす。松 a r i n a u d症候群や脳水道の閉塞による水頭 果体病変では一般に中脳叢の上丘の閉塞による P 症をきたす。 中枢神経原発Jff細胞腫療に対する一般的なワークアップには脳・脊髄の MRIと脳脊髄液の 、hCGを含む)が含まれる。また脳脊髄液の細胞診も行う。 l 悩生 腫湯マーカー測定 (AFP 検はジャーミノーマ以外の座細胞腫療の腫癖マーカーが見られるときに限り行われる。純 粋なジャーミノーマは中枢神経原発底細胞腫療の 60%を占める。米国小児がんグループ (COG) の発表では髄液、血清の hCGの閥値は 100mIU/mlである。 hCG>100mIU/mlの場合、非ジャーミノーマ底i 細胞腫蕩が疑われる。ジャーミノーマの場 合 AFPは上昇しない。ジャーミノーマは非ジャーミノ--vJff細胞腫楊と比較して予後良好 であり、治療強度も低い。本患者では腫療マーカーの上昇が見られないことや生検組織の 組織学的診断からジャーミノー?と確定診断された。 ジャーミノー?のステージ分類はシンフ・Jレである。すなわち限局しているか播種している かである。限局性の場合通常鞍上部または松果体に単一の脳腫療として見つかる。正中線 から発生する複数の股蕩や鞍上部・松果体の同時発生についても限局性とする。播種の定 義としては経血流、経鎚液的に不連続な臆療の拡大が起きていることである。本症例では 画像検査の結果血流的に不連続な病変を認めており、戦上部及び松果体原発の播種性ジャ ーミノー?である。 中枢神経原発ジャーミノーマの診断の遅れ 小児において、症状の発現から中枢神経腫揚の診断に至るまでの期間の中央値は 7週間で 2・ 7 2か月)。本患者で あるが、Jff細胞腫療についてはさらに延長し、 6か月程度となる ( は症状発現から診断までに 4年を要した。この診断までの遅れの原因としては以下のよう な要因が考えられる。 -症状が多彩である -症状がわかりにくく、重篤でないため見逃されやすい -症例数が少ないために、一般の医師は一生に一例程度しか経験がない また、鞍上部や鞍上部・松果体部両方のジャーミノーマの患者ではさらに診断までの期聞 が長いことが統計的に示されている.本患者もジャーミノー?で鞍上部病変がある. i g u r e . S lには症状の持続期間の中間値が示されている. 補足の F 発育不全:2 7か月(最長) 8か月 尿崩症:1 本患者では診断までの 4年で多汗・多尿が増強してきた.迅速な診断を可能にする症状 (特に 1か月以内の)としては頭痛、幅気・唖吐、複視などがあり、 異常を疑わせるものである o ζ れらは中枢神経の M細胞腫療の診断がつく前に疑われるほかの鑑別診断には糖 尿病、妊娠、精神疾患などが含まれる. 症状発現から診断までに 6か月以上を要した座細胞腫擦の小児患者では播種の Pスクが高 0 . 4 ) 0 上記の通 く (34%vs6%)、広範囲放射線療法を要する可能性が高い(オ 7ズ比 1 り本患者は播種をきたしていた.しかし、ジャーミノーマは病気に関係なく治癒率が高い ため、本患者においても 3年 PFS (無増悪生存)率はほかの患者と差がない.とはいえ、 広範囲の放射線照射と診断の遅れによる腫蕩の増大は、早期診断された患者と比ベた場合 に QOLの低下と長期合併症の確率の上昇をもたらす。 腫惑の治療 頭蓋内ジャーミノーマは放射線と化学療法の両方に感受性が高い.化学療法単剤の治療が 奏功し、予後良好ではあるが、近年は化学放射線療法が合併症を減少させるかどうかとい う点に着目している. NO.3 この患者では病変が広範であるため多量の放射線が必要となりうるため化学療法が考慮された。国際共同試験は ファーストラインの治療として単独の化学療法を行い、化学療法後の再発の人には放射線療法がなされた。 80% の患者では化学療法が奏功したが、 50%の腫蕩が再発した。患者の 90%以上が結局放射線をしており、化学療法 後の再発は高い。 現在、放射線療法の合併症を軽減しつつ高い治癒率のための方法を決定するために国際的な共同グループ試験が 実施されている。この試験では化学療法と放射線療法が順次になされ、化学療法へに腫揚反応に合わせて放射線 量を調整した。化学療法の薬は、ンスプラチンやカノレボプラチンなどのプラチナ製剤、シクロホスフアミドやイホ スフアミドなどのアルキル化薬、エトポシド、トポイソメラーゼ 1阻害楽である。小児腫痕学の現在の怪細胞種 の治療はカルポプラチンとエトポシドの 4コースが使用されており、アルキル化薬による 2つ目の癌や不妊症の リスクを減らす。カノレボプラチンは腎毒性の強いシスプラチンより補液の量が少なくていい。尿崩症の患者では 体液管理が困難なため、カノレボプラチンの毒性に注意 することは特に重要である。 この愚者はカノレポプラチンとエトポシドの 4コースで加療された。彼は治療に反応があり、化学療法 2コースで 治った。 放射線腫揚学 D r .NancyJ .T a r b e l l放射線単独療法は依然として腔細胞種の治療の選択肢として考えられているが、小児科界 目 では化学療法とその後の治療反応に基づいてなされる用量での放射線療法が好まれている。この患者のように、 4コースの化学療法で完全奏功を示している。側脳室、第 3・ 4脳室の残存病変はわずか ほとんどの患者では 2， であり、治療される。造影検査で同定されている既知の病変は鞍上部か松果体部、もしくはその両方であり、よ り高い線量で治療される。この症例と同様にもし病変が散布されていたなら、脳および脊髄が含まれる。 50Gyである。化学療法後に 放射線単独療法の場合、微視的疾患への線量は通常 24Gyであり、重篤疾息には 45・ 放射線療法がなされる場合、微視的疾底への線量は 21Gyであり、全体への照射量は 30・36Gyである。この息者 は脳と脊髄l こ21Gy照射し、鞍上部と松果体部とその他のところに 36Gy照射した。小児腫揚学グループの現在 の試験では化学療法による完全奏功の患者の放射線照射量をさらに減量している。 従来の光子線が使用されるとき、心臓、姉、胃腸系を含む椎体前方への放射線により引き起こされる脳脊髄照射 の副作用を最小限にするために陽子線が使用される。陽子線は初期のグロス病の領域外にある脳への商線量を減 少させる。 r .D i c h t e lCohenEbb、この患者はどうなりましたか。 病理医 D D r . D i c h t e l この息者のアジピン性尿崩症はデスモプレシンと補液で管理された。その後、経口のデスモプレシン に変更され、口渇感がなかったので毎日飲むべき量を指定され退院した。 Na値をみるために頻繁に検査がなさ れた。汎下垂体機能低下症はプレドニゾロンとレボフロキサシンで管理された。後でテストステロン補充がなさ れた。時々の口渇感は脹細胞種の治療後役 1年後に治った。 Na正常 高値で口渇感があることを訴えたので、 規定された飲水量のガイドラインを使用するかわりにロ渇感によって飲水可能となった。彼の Naレベノレはデス モプレシンによってコントロールされている。彼の内分館、に関連する症状はこのレジメンで十分に管理されてい る 。 Dr.Cohen年に一度の神経眼科的経過観察では視力症状はない。検査では、視神経麻療および背側中脳機能に問 題なかった。 Dr.Ebb現在、治療が終わってから 3年経っており、臨床的にも画像的にも再発はない。 6ヶ月ごとに身体所見、 検査、 MRIを行っていく。また、彼は汎下垂体機能低下症があるため内分泌内科にも見てもらっている。化学療 法と放射線療法の急性期合併症の治療から回復したにもかかわらず、彼は不安と社会的孤立などに苦しんでいた。 家族と多くの科からのサポートによって、現在は独立した成人となった。彼は大学を 1年間休学したが、商業学 科を卒業し、就職している。 D r . H a r r i s他に質問は? D r . J a yS . Lo e 姐. e r放射線科目杢細胞腫の人は必ず生検する必要がありますか?例えば、正中線上に病変が多発し、 2歳の子供の場合は、鑑別疾患が他になく、松果体生検または蝶形骨洞生検をすること 軽度に hCGが上昇した 1 は珍しくない。 Dr.MacDonaldhCGの軽度上昇と正中線上の腫蕩のある子どもでは生検を行わずに怪細胞腫の治療をすること は合理的だ。我々は複数の正中線上腫揚があり、 hCGまたは AFPの上昇のない患者で生検を行うことを提唱し ているが議論の余地がある。純粋な座細胞腫は鞍上部や松果体病変が認められる場合に最もありうる診断である 0 0を超えるまたは AFPの上昇を が、非セミノーマ怪細胞暖療の可能性もある。複数のE中線上腫蕩と hCGが 1 有する愚者では生検は必要なく、息者は非セミノーマ怪細胞腫療の治療を受けるべきである。 D r .Ro n a l d阻 e 白血姐小児科医脹細胞腫のリンパ球浸潤の病態生理を知ってますか。 D r . O a k l e y妊細胞腫の炎症の原因と役割はほぼ理解されていない。応細胞腫の B 細胞は眼中心を形成し、アイ ソタイプ転換が起き、体細胞超変異が起き、クローン増殖および変異を経て抗原駆動反応が起とる。局所腫痕特 異抗原が炎症を引き起こす可能性があることを示唆しているが、 B細胞クローンによって標的化されるエピトー プは未知のままである。腫蕩の浸潤したリンパ球の密度は頭蓋内または頭重量外経細胞厘と関連していない。 D r . H a r r i s リンパ球および肉芽腫の浸潤の存在は、リンパ球およびホジキンリンパ腫の可能性を高める可能性が ある。賂細胞腫はホジキンリンパ腫に典型的なマーカーである CD15および CD30の両方を発現しうる。私はこ れらの特徴に基づいて古典的なホジキンリンパ腫として最初に誤診された 2つの脹細胞腫をふたつみた。 OCT4 および PLAPの染色の臨床的疑念の後に正しい診断が確立された。 解剖学的診断 頭蓋内陸細胞腫蕩
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