DPP-4 阻害薬開発の歴史

1 DPP-4（Dipeptidyl Peptidase-4）阻害薬開発の歴史
特集 DPP-4 阻害薬を極める〜有効性と安全性を踏まえた適正使用に向けて〜
A
DPP-4
血中 GLP-1 濃度
Test infusion
B
血中 GIP 濃度
0.9 % NaCl
GLP-1 7-36
GIP
Intravenous glucose
阻害薬開発の歴史
（pmol/l）
200
30
0
−40
GIP
（Dipeptidyl Peptidase-4）
（pmol/l）
60
GLP-1 7-36
1
特集 DPP-4 阻害薬を極める〜有効性と安全性を踏まえた適正使用に向けて〜
0
40
Time
80
120
（分）
血中インスリン濃度
（pmol/l）
1000
C
黒瀬　健，清野　裕
関西電力病院，関西電力医学研究所
DPP-4，DPP-8，DPP-9 のほか，2 個の非酵素蛋白質が含まれる．DPP-8 や DPP-9 は細胞質に存在するため，
600
400
200
では DPP-4 阻害薬の効果はほとんどみられない．DPP-4 の酵素活性が GLP-1，GIP の分解に働くことが
証明され，DPP-4 ノックアウトマウスの糖代謝における特性が明らかになり，成長にも問題ないことが明らか
0
−40
にされた．また，GLP-1，GIP 受容体ダブルノックアウトマウスにおける DPP-4 阻害薬の効果により，DPP-4 阻
害薬の糖代謝に及ぼす効果が GLP-1 および GIP 分解の阻害によるものであることが示唆された．これらの研究
結果から DPP-4 阻害薬は臨床的にも有用であることが示唆され，さらにヒトでの DPP-4 阻害薬の臨床応用から
DPP-4 阻害薬の開発は急速に進められることになった．
0
40
Time
80
120
0
40
Time
80
120
（分）
血糖
（mmol/l）
12
Glucose
Insulin
ンであるペプチドから，加水分解により N 末端の 2 個のアミノ酸を取り除く酵素である．DPP-4 族には FAP，
0
−40
D
800
DPP-4 はプロリルオリゴペプチダーゼの DPP-4 族に属し，N 末端から 2 番目のアミノ酸がプロリンとアラニ
100
0
40
Time
80
120
（分）
8
4
0
−40
（分）
図 1 静脈内ブドウ糖負荷を GLP-1 および GIP 静脈内投与中に行った際のインスリン分泌と血糖値
（文献 4）
健常人 5 名
Test infusion 時に GLP-1 7-36 は 0.32 pmol/kg/ 分で，また GIP は 1.05 pmol/kg/ 分で投与された．
癒部位など組織再構築が行われている部位での発現が知
発見された生理活性物質は GIP であり，1969 〜 1971 年
られており，アミノ酸組成で DPP-4 と 48 %の相同性が示
DPP-4 とその関連酵素
されている．FAP は endopeptidase 活性がありゼラチンや
にかけて Brown らがブタの小腸抽出物から 42 個のアミ
はじめに
ノ酸からなる胃酸分泌抑制ホルモン（gastric inhibitory
polypeptide）として発見した
DPP-4 阻害薬の開発の歴史はインクレチンの働きを増強
1, 2）
．一方，第 2 のインクレ
チンは GLP-1（Glucagon like peptide-1）で，1983 年に
Ⅰ型コラーゲンを分解することが知られている．
DPP-4 は DPP-4 族に属する酵素で，プロリルオリゴペプ
一方，DPP-8 は 882 個のアミノ酸からなり，第 15 染色
チダーゼにも属している．DPP-4 族には 4 つの酵素が含ま
7）
体，DPP-9 は 863 個と 892 個の 2 種類の相同体が存在
れ
，DPP -4，FAP（fibroblast activation protein），
5）
することが知られ，第 19 染色体上に遺伝子が同定されて
して，血糖値を改善することに成功した歴史である．そも
Bell らにより明らかにされたグルカゴン前駆体の構造の中
DPP-8 および DPP-9，さらに 2 個の非酵素蛋白質が含ま
8）
いる（図 2）．DPP-8 および DPP-9 とも DPP-4 と高いアミ
そもインクレチンの歴史の始まりは 1921 年のインスリン発
に GLP-1 が存在すること，またその後 GLP-1 が血糖依存
れる．DPP-4 族の酵素は蛋白質の N 末端にある X-Pro ま
ノ酸構造の相同性がみられるが，DPP-4 とは異なり膜貫通
見より古く，1902 年の Bayliss と Starling のセクレチン
性にインスリン分泌を促進するインクレチンであることが明
たは X-Ala の構造（X は Pro 以外のいずれのアミノ酸でも
領域の構造がなく，細胞質に存在が限局している．DPP-8
よい）
を認識して 2 個のペプチドを切断し，取り除く．
と DPP-9 の生理的な役割はいまだ十分明らかでないが，
3）
4）
）．このような歴史的背景のなかで，
発見にさかのぼる．また，インクレチン作用の実証は 1960
らかにされた（
年代で，Berson と Yalow がノーベル賞を受賞したイン
本稿では DPP-4 によるインクレチンの分解の発見とその重
FAP は膜型セリンプロテアーゼのセプラーゼとしても知ら
in vitroの実験ではDPP-4の基質となりうるGLP-1，GLP-2，
スリンのラジオイムノアッセイの開発によって，インクレチ
要性の証明，そして阻害薬の開発へと続く歴史をたどっ
れているが，DPP-4 と同じ第 2 染色体上に存在し，760
neuropeptide Y（NPY）
，peptide YYをも分解することが
ン研究は大きく後押しされた．インクレチンとして初めて
6 ● 月刊糖尿病
2016/12 Vol.8 No.12
てみたい．
図1
6）
5）
個のアミノ酸からなっている（
図2
）
．肝硬変や創傷治
できる．また，DPP- 8 は in vitro で stromal cell - derived
月刊糖尿病 2016/12 Vol.8 No.12 ● 7

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