医薬品開発におけるin vitro-in vivo correlation (IVIVC)の意義

第１回ファーマコメトリクス研究会教育講演
医薬品開発におけるin vitro-in vivo
correlation (IVIVC)の意義
Significance of In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC)
for Drug Development
昭和大学薬学部
薬物動態学教室佐藤均
Hitoshi Sato, Ph.D.
Department of Clinical and Molecular
Pharmacokinetics/Pharmacodynamics, Faculty of
Pharmaceutical Sciences, Showa University, Tokyo, Japan
Drug absorption ---- what is it ?
Subject B
Subject A
Cp
Cp
1st
administration
Time
Cp
Low bioavailabilty?
--- high clearance?
--- low absorption?
--- low absorption?
--- low GER?
Time
Cp
2nd
administration
Time
Time
薬物投与パターン
D
time
input rate
0次速度
１次速度
input rate
投与速度
= ka ・Xa
k12
k0
ka  FD  e
time
血中濃度
C= ????
k21
X2
(V2)
time
経口投与
kel
X1
V1
C
静脈内定速注入
投与速度= k0
kel
X
Vd
C
input rate
急速静注
Bolus injection
体内動態モデル
kel
X1
V1
C
 kat
X3
(V3)
X2
(V2)
薬物吸収評価のモデル非依存解析：デコンボリューション法
静脈内投与時の血漿中濃度推移を投与量で割って得た単位量パルス投与後の推移
の関数をG(t)と表す。ある吸収速度F(t)で投与された時の血漿中濃度推移Cp(t)は以下
の式で表せる。
t
Cp(t )   F (θ)  G (t θ) dθ
0
Cp(t),G(t)が測定されているとき、F(t)を算出することをデコンボ
リューションと呼ぶ。
Cp(t),G(t)をそれぞれ出力関数、入力関数、F(t)を重み関数と呼ぶ。
各関数F， G ， Cpのラプラス変換をf, g, c とすると次式が成り立つ。
c f g
この性質を利用し、各種動態解析に応用できる。
Cp(t)の関数をΔt毎に分割し、F値は0～t1間でF1、t1～t2間でF2、ti-1
～ti間でFiで表し、区間毎で一定とする。
k i
tk

Cp (t )   Fk  G ti θdθ
 tk 1

k 1 
Cp(t1 )  F1  AUC 0t1
Cp(t 2 )  F2  AUC 0t2  t1  F1  AUC tt22t1
Cp(t 3 )  F3  AUC 0t3  t2  F2  AUC tt33tt21  F1  AUC tt33 t1
F値をAUCを用いて逐次
計算していく
t
Cp(t )   F (θ)  G (t θ)dθ
0
50
F
AUCpo
1
AUCiv
 F (t )dt
0
0.8
40
0.6
静注
2層錠
速放錠
30
20
0.4
10
0.2
0
0
0
2
4
6
時間
8
2層錠
速放
F
血漿中濃度
F
1

0
10
2
4
6
8
10
時間
2
F(t)
デコンボリューション
デコンボリューション解析例
吸収速度
1.5
2層錠
速放
1
0.5
0
2層錠：MAT=2.1h
速放錠:MAT=0.53h
0
2
4
6
8
10
時間
モーメント法では動態特性の全体像として取られるが、デコン
ボリューション法では時間推移として捉えることができる
背景
• FDAは、近年のScale Up and Postapproval Changes
（SUPAC）ガイダンスにおいて、限定した範囲では、
溶出試験のみで製剤処方変更前後の製剤間の生
物学的同等性試験を保証することができるとした。
• 2006年、我が国では、一部の先発品の製剤処方変
更時において臨床試験を行わずに溶出試験のみで
同等性を評価することが可能となった。しかし、後発
品は製剤処方・条件が異なることから、溶出試験の
みでの評価は認められていない。
内容
• 現在、薬剤溶出データから実際の血中濃度推移を
予測する方法論として、In vitro-in vivo相関手法
（IVIVC）が提唱されている。
• IVIVCが行える場合、生物学的同等性（BE）試験の
成功確率が高まるため、後発医薬品の開発費の抑
制につながると考えられる。そこで本研究は、溶出
試験変動が血中濃度に及ぼす影響を検討し、どの
ような薬物でIVIVCを用いた薬物体内動態予測が
可能かについて検討を行う。
溶出試験
溶出試験
生物学的同等性試験に対する考え方
【米国、日本】
薬剤分類
現行ガイドライン
（米国）
将来のガイドライン変更の可能性
（米国）
日本
要求事項
ヒト試験免除
要求事項
ヒト試験免除
ヒト試験免除
速溶出
可
速溶出性
可
不可
溶出性-低
膜透過性-高
不可
速溶出性（PH 6.8）
可
不可
溶出性-高
膜透過性-低
不可
15分で85％以上
溶出
可
不可
溶出性-低
膜透過性-低
不可
不可
不可
溶出性-高
膜透過性-高
IVIVC構築による
ヒト動態試験の免除
試験製剤の溶出データからの血中濃度予測
• 標準製剤
→血中濃度（p.o）及び溶出試験のデータを用いて、
In vitroとIn vivoのデータを相関させる。
• 試験製剤
→溶出試験のデータに対して標準製剤で得られた相
関を適用することによって血中濃度を予測する。
標準製剤の溶出データからの試験製剤の血中濃度予測
標準製剤 (Ref formulation)
試験製剤 (Test formulation)
ｔ
ｔ
ｔ
In vitro-in vivo
correlation
溶出パターン
吸収率
溶出率
vitro
溶出パターン
In vivo
(p.o)
血中濃度
In vivo
(i.v)
ｔ
IVIVC
溶出率
IVIVC
溶出率
血中濃度
In vitro-in vivo correlation
吸収率
血中濃度
血中濃度パターン
ｔ
IVIVC構築に用いるモデル式
•
•
•
Fabs=AbsScale×Diss(T)
T=Tscale×Tvivo
Fabs:累積吸収率
F vitro=Diss(T)
AbsScale
Tscale
Fvivo=Fabs
Ｔ
IVIVC構築に用いるモデル式の検討
F vitro=Diss(T)
Fabs=AbsScale×Diss(T)
T=Tscale×Tvivo
Fabs:累積吸収率
AbsScale
Tscale
Fvivo=Fabs
Ｔ
F vitro=Diss(T)
• 新たに構築したモデル式B
Fabs=AbsScale×Diss(T)
T=Tscale×Tvivob
AbsScale
Tscale
• 既存のモデル式A
Fvivo=Fabs
b = 時間変換の非線形因子
Ｔ
モデル式Bの方がAよりも適している例が多い
IVIVC Tools: Levy Plot
• Takes two sets of X,Y data and plots X1 vs. X2 at matching values of
Y1=Y2
Rsq=0.5371 slope=0.8538
4.5
85%
4.0
80%
3.5
3.0
70%
%Abs vs %Diss Fast
2.5
60%
2.0
%Abs vs %Diss Med
85%
%Abs vs %Diss Med2
80%
%Abs vs %Diss Slow
50%
1.5
70%
80%
1.0
70%
0.5
20%
10%10%
40%
20%
10%
30%
50%
30%
85%
80%
70%
60%
50%
40%
85% 40%
60%
30%
50%
60%40%
20%
30%
20%
10%
0.0
0
0.125
0.25
0.375
0.5
TVitro(h)
0.625
0.75
0.875
1
Line of Unity
Regression
IVIVCが失敗する原因のひとつ
溶出曲線の立ち上がりのポイント数が少ない
B=si be ran t1 0
200
150
100
Obs erved
Pre di cte d
50
0
0.0
0. 5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Time
現在の溶出試験では、溶出率が85％
以上となるポイントが重要であり、そ
れ以前のポイントや立ち上がりの溶出
パターンは重要視されていない。
どの経路で100％のポイントに至ったか分からない
薬物の吸収過程における律速性－溶出過程 or 膜透過過程－
Tablet or Capsule
溶出
Liquid or emulsion
可溶化
吸収
（膜透過）
Systemic
blood
ＰＫ試験同等
ＰＫ試験非同等
溶出試験
同等
予測可能
溶出条件不適
（過大溶出 or 過小溶出）
ＰＫの例数少なすぎ
溶出試験
非同等
Class I, II : 溶出条件不適
Class III, IV : 膜透過律速
同方向の乖離：予測可能
逆方向の乖離：溶出条件不適
（過大溶出 or 過小溶出）
AUCの変化→吸収部位の問題?
従来のIVIVC計算ソフトウェアで対応可能か？
SAAM II modelling for the membrane permeability-limited absorption, which is
not sensitive to drug dissolution
The case of a low-membrane permeability and relatively high
dissolution, which is not sensitive to drug dissolution
ka=0.4
kd=0.8
IVIVC prediction of a test drug
which shows faster in vitro
dissolution
ka=0.4
kd=1.6
AUC is predicted to be higher
than a reference drug, but it is
not the reality !
薬物の吸収過程における律速性－溶出過程 or 膜透過過程－
Tablet or Capsule
溶出
Liquid or emulsion
可溶化
吸収
（膜透過）
Systemic
blood
ＰＫ試験同等
ＰＫ試験非同等
溶出試験
同等
予測可能
溶出条件不適
（過大溶出 or 過小溶出）
ＰＫの例数少なすぎ
溶出試験
非同等
Class I, II : 溶出条件不適
Class III, IV : 膜透過律速
同方向の乖離：予測可能
逆方向の乖離：溶出条件不適
（過大溶出 or 過小溶出）
AUCの変化→吸収部位の問題?
方法
• データ収集
標準製剤および試験製剤の溶出試験データ
標準製剤および試験製剤の平均血中濃度データ
• WinNonlin-IVIVC Toolkitを用いたdeconvolution &
convolution analysis
• SAAMⅡを用いたmodel-based simulation &
optimization
溶出試験データ
溶出率(%)
100
80
標準製剤
試験製剤
60
40
20
• カプセル①では、試験
製剤の方がMDTが約
３倍大きい。
0
0
20
40
60
80
時間(分)
100
120
140
（Cap①）
ｐＨ 6.8 ＋ 0.1%PS, 毎分50回転の試験製剤
および標準製剤の溶出率 – 時間曲線
溶出率(%)
100
80
標準製剤
試験製剤
60
40
20
0
0
20
40
60
80
時間(分)
100
120
140
（Cap②）
ｐＨ 6.8 ＋ 0.1%PS, 毎分50回転の試験製剤
および標準製剤の溶出率 – 時間曲線
• カプセル②では、試験
製剤の方がMDTが約
1.3倍大きい。
平均血中濃度データ
Title
Title
700
600
600
500
400
濃度(ng/mL)
濃度(ng/mL)
500
標準製剤
試験製剤
300
200
400
標準製剤
試験製剤
300
200
100
100
0
0
0
2
4
6
8
0
10
2
4
（Cap①絶食予試験）
8
10
（Cap②絶食予試験）
Title
Title
800
700
700
600
600
500
濃度(ng/mL)
濃度(ng/mL)
6
時間(hours)
時間(hours)
500
標準製剤
試験製剤
400
300
400
標準製剤
試験製剤
300
200
200
100
100
0
0
0
2
4
6
8
時間(hours)
10
12
14
（Cap②食後予試験）
0
2
4
6
8
時間(hours)
10
12
（Cap②食後本試験）
14
血中薬物濃度推移に及ぼす食餌の影響
1. 胃内容排出時間(GET）が延長する。吸収のラグタイ
ムが生じる。
2. 食餌成分と薬剤との相互作用が起こり得る。
3. 食事成分および分泌された胆汁酸により溶解されにく
い薬の溶解が促進する
4. 食事成分により胃内のpHが上昇して、溶解性が増加
する
Prediction of plasma concentration profiles using
the conventional IVIVC method of
deconvolution & convolution
450
350
350
標準製剤(実測値)
300
試験製剤(実測値)
250
標準製剤(IVIVC)
200
試験製剤(IVIVC)
300
Cp(ng/ml)
Cp(ng/ml)
400
標準製剤(実測値)
250
試験製剤(実測値)
200
標準製剤(IVIVC)
試験製剤(IVIVC)
150
150
100
100
50
50
0
0
5
10
15
20
25
30
35
時間(hr)
（Cap①絶食予試験）
0
0
5
10
15
20
時間(hr)
25
30
（Cap②食後本試験）
35
IVIVCモデルの構築に影響する要因
•
•
•
•
•
•
•
•
•
吸収の時間遅れ
消化管液の体積、粘度、攪拌状態
膜透過性律速の吸収
Mechanism
吸収過程の非線形性
based-modeling
特定の吸収部位
の必要性！
腸管循環
胆汁酸（界面活性剤）の影響
トランスポーターの影響
バイオアベイラビリティ
薬物の溶出過程を表す数式またはモデル
【時間の陽関数として】
• Hill equation
• Weibull equation
Finf  t b
y (t ) 
MDT b  t b
y (t )  Finf  (1  exp( t / MDT )b )
【微分方程式の数値解として】
• 1-order, instaneous
dissulution model
• 1-order, transfer
dissolution model
solid
solid
kt
kd
liquid
kt
kt
liquid
Simulation of an In Vitro Drug Dissolution
In Vitro Dissolution (%)
100
80
60
C (Hill)
C (1order)
Cs obs
C (Weibull)
C (transfer)
40
20
0
0
1
2
3
4
Time (hr)
5
6
7
Simulation of an In Vitro Drug Dissolution
In Vitro Dissolution (%)
100
80
60
C (Hill)
C (1order)
Cs obs
C (Weibull)
C (transfer)
40
20
0
0
0.5
1
Time (hr)
1.5
2
（www.nihs.go.jp/drug/section1/gneric2007yomota.pdf 国立衛研・四方田先生作成）
薬剤の吸収過程
Duodenum loop
Jejunum loop
Ileum loop
Colon loop
薬物溶出・吸収モデル
stomach
Dose
kg1
kg1
kg2
kg2
Delay
Transfer
dissolution
model
kd1 delay
intestines
delay kd2
delay kd2
kg2
Delay
ka1
Cp
ke
solid
delay kd2
kg2
ka2
ka3
sampling
liquid
Plasma concentration profiles and simulation
using the optimized parameter sets in a
dissolution-absorption model
450
350
400
250
200
150
Ref formulation
(observed)
Test formulation
(observed)
Ref formulation
(predicted)
Test formulation
(predicted)
250
Cp(ng/ml)
300
Cp(ng/ml)
300
Ref formulation
(observed)
Test formulation
(observed)
Ref formulation
(predicted)
Test formulation
(predicted)
350
200
150
100
100
50
50
0
0
5
10
15
20
25
30
35
時間(hr)
（Cap①絶食予試験）
0
0
5
10
15
20
時間(hr)
25
30
（Cap②食後本試験）
35
Conclusion
When there is a complexity of predicting the
oral drug-concentration profile, we need to
implement a mechanism-based model which
incorporates gastric emptying rate, sitedependent pH difference, site-limited
absorption, bile acid-enhanced absorption,
permeability-limited absorption, etc.

Download Report