Alterations in Methylation Status during Development (Jirtle and Skinner 2007) Comparison of Mutation frequency in mouse E 10.5 day Primordial germ cells with ENU lac Z 500 Recessive mutation Mutation frequency 400 Recombination 300 200 100 0 0 6.25 12.5 25 50 Dose of ENU (mg / kg) EEG試験・研究の課題 （１） 環境因子による発癌には ”Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ” と“Epigenetics” とが関与している ”Ｍｕｔａｇｅｎ” の検出系はほぼ完成している “Ｅｐｉｍｕｔａｇｅｎ”の検出系の確立が必要である ⇒ これらの結果から”Ｍｕｔａｇｅｎ” と“Epigenetics”の 観点からに総合的に評価する ⇒”環境因子による“Carcinogenicity”をＭｕｔａｇｅｎicity” と“Epigenetics”との両面から考察し、それらのリスク とベネフィットから使用・あるいは禁止を決定する ＥＥＧ試験・研究の課題（２） “ Epigenetics”は世代を超えて影響するのか？ • Ｓｋｉｎｎｅｒ（２００５）論文の衝撃 Vinclozolin : ラットの生殖能力に４世代影響を与えた • 日本でも経世代影響の研究で重要な成果を挙げている 野村大成（高発癌のマウスでの遺伝） 長尾哲二（雄投与による催奇形性の遺伝） • これまでの“Ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ”では認められなかった 環境因子の世代を超えた影響(経世代影響）の研究が重要 EEG試験・研究の課題 （３） “Epigenetic Toxicology”の発展 • Epigenetic の撹乱は発生過程においてもっと大きい • 胎児期投与によるToxicologyの重要性 • “Classical Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ”から“Epigenetic Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ”へのParadigm shiftが必要である • 遺伝子発現の撹乱を重視するToxicologyの開発 • “Genomics”/“Proteonimic”データの蓄積からメカニ ズムの解明へ • 内分泌撹乱物質のメカニズムの解明 EEG試験・研究の課題 （４） これまでのMutagenicity試験・研究との関連 • DNA損傷・修復との関連性は？ • 遅延効果・遺伝子不安定性との関連は？ • 染色体異常をEpigenticsとして考察する ⇒これまでのMutagenicity試験・研究での成果を基盤 として、ＥＥＧ試験・研究を行う EEG試験・研究の課題 （５） 臨床医学とEpigenetic Toxicology • Ｂａrｋｅｒ（１９６８）：“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ”の提唱 • 疾患には「遺伝」と「環境」のどちらの要因が大きく 関与するのか？ • 疾患の素地の多くは胎生期の母体内環境で決められている （心臓病、代謝異常疾患、精神神経疾患、行動異常など） • Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ研究からＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ研究へ ⇒ “Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ”の重要性 EEG試験・研究の課題 （６） Epigeneticsの技術的な問題 • DNA, Histone, Chromatinでの事象が関連している • そのために技術的な問題点が多く、実験手法がま だ確定していない • 実験に経費がかかる • この分野に興味を持つ試験・研究者が少ない • “Ｅｐｉｍｕｔａｇｅｎ”検出方法の確立が待たれる EEG試験・研究の課題 （７） 試験・研究体制の確立 • 日本エピジェネテック研究会 Ｅｐｉｇｅｎｔｉｃｓの基礎研究 • 「臨床医学エピジェネテック研究会」 臨床医学分野でのＥｐｉｇｅｎｔｉｃｓの普及 • 環境エピゲノミクス研究会 環境因子によるＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓの撹乱 ⇒これからは３つの研究会会員の協同が必要 “Survival of the Sickest” 「迷惑な進化」 S. Moalem （矢野真千子訳） ------------------------------------------------“Epigenetics”はひょっとすると、人間の健康管理 の概念をまったく新しいものに書き換えてしまうかも しれないのだ。 DNAは運命だが、修正可能な運命だ。 謝辞 • 今井 清先生（[財]食品農医薬品安全性評価センター） • 長尾哲二先生（近畿大学・理工学部） • Dr. R.M. Schiestl (Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｓ) • 丹羽太貫先生 （京都大学放射線生物研究所･放射線医学総合研究所) • 日本たばこ産業(株）たばこ中央研究所図書室 • (財）食品薬品安全センター秦野研究所 • “Tox 21” 研究会
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