血液介在性感染症

恐怖を越えて:
血液で感染する病原体と医療従事者
National HIV/AIDS Clinicians’ Consultation Center
National Clinicians’ Post-Exposure Prophylaxis Hotline
翻訳：広島大学医学部小児科西村裕、畝井和彦
監訳：広島大学病院エイズ医療対策室高田昇
問題点の範囲
• 血液から感染する病原体（BBP）の最近の疫学
• 職業で感染する病原体の最近の疫学
• いかに血液暴露後の管理が実際の治療の実施
に影響できるか
最近のアメリカでの疫学
• HIV
– 約80~90万人が感染していて、毎年新たに4万人が感
染していると推測される
• C型肝炎
– 390万人が感染していると推測される(アメリカ全人口
の1.8%)
• B型肝炎
– 75~100万人がキャリア
職業上での感染について
最近の疫学
• HIV
– 医療従事者で職業中に感染した例は57件報告されて
おり、その他恐らく職業上で感染したと推定される例
が138件ある
• C型肝炎
– 1~2%の医療従事者が感染している(全人口の感染率
と差はない)
• B型肝炎
– 1983年には年間1600人が感染していたが、1995年に
は年間400人になった
血液暴露に対する管理が重要
• 医療従事者は職業上で感染する危険性を
持っている
• 暴露を予防することが最も重要である
• 暴露後の予防などの適切な治療が危険性
を減少させる
• 暴露後の処置のオプションを知っていれば
感染者のケアに対する恐れを和らげるか
もしれない
暴露後の治療の内容
•
•
•
•
•
危機管理
危険度の評価
暴露源の検査データの評価
暴露後の予防治療
継続的な経過観察
症例提示
• 27歳の看護師が、静脈注射後に血液の付
着した針で深い針刺し事故を起こした。
• 発端の患者はHIV陽性で、
AZT/3TC/nelfinavir で治療を受けていた。
ウイルス量は数週間前で 122,000 であり、
細菌性肺炎の治療のため入院していた。
危機管理
• 血液介在性病原体への暴露は医療従事者に
とって、その後の人生を変えるかもしれない。
• 極度の不安に直面する可能性がある。
– 感情を否定することなく安心感を持たせる。
– 主観的な評価と客観的な評価の隔たりをうめる。
• 医療者擁護の信念を基本とすること。
症例提示
• この暴露は危険度が高いので、直ちにそ
の看護師は感染症の専門家の診察を受け
た。専門家は自分の客観性を確保するた
め何人かの同僚と話し合って、血液暴露
後の予防治療法を選択した。
危険度の決定
暴露の評価
暴露源の評価
公衆衛生局による暴露の定義
• 「経皮的な損傷、あるいは粘膜との接触、あ
るいは正常でない皮膚に、感染を起こしうる
血液や組織や体液が接触すること」
Updated Public Health Service Guidelines for the
management of Occupational Exposures to HBV, HCV
and HIV and Recommendations for PEP. June 29, 2001.
暴露の定義一般的原則
• HIV、 HBV 、 HCV が正常な皮膚を貫通
することはない
• これらのウイルスは空気感染しない
• Beltrami他. ClinMicroRev July 2000.
暴露の定義：体液の感染力
• 明らかに感染力があるもの：
–
–
–
–
血液
精液
膣分泌物
血性体液の総て
暴露の定義：体液の感染力
• 感染力のある可能性があるもの
–
–
–
–
–
–
–
髄液
滑液
胸水
腹水
心嚢水
羊水
膿
暴露の定義：体液の感染力
• 血性でない限り感染力のないもの
– 便、尿
– 鼻汁、痰
– 唾液
–汗
–涙
– 吐物
危険度の定義
暴露１回あたりの感染率
• HIV
• 経皮的 0.3%
• 経粘膜 0.09%
• HCV
• 経皮的 1.8%
• HBV
• 経皮的
– e抗原陽性 40%
– e抗原陰性 1.5-10%
危険度の定義
公衆衛生局のガイドライン
• 針刺し事故
– 危険性が低いもの（例：中空でない針で表面だけの外傷）
– 危険性が高いもの（例：大きな中空針、深い穿刺、表面に
血液が付着している、針が患者の静脈内や動脈内に使用
された）
• 粘膜と正常でない皮膚
– 少量（すなわち数滴）
– 多量（すなわち血液の飛散）
危険度の層別化患者対照研究
CDC による患者対照研究
オッズ比（95%の信頼区間）
深い傷
血液の付着した機器
静脈内、動脈内の機器
末期患者からの感染
AZT による予防治療
MMWR 1995;44:929-33
15
6.2
4.3
5.6
0.19
(6.0-41)
(2.2-21)
(1.7-12)
(2.0-16)
(0.06-0.52)
危険度の層別化
インビトロでの研究
• インビトロでの研究
– より大きな針でより深く刺すほど血液の移行
量は多くなる
Mast et al. JID 1992 168:1589-92
– 手袋は血液の移行する量を減じる
– Bennett, Howard. J.Am.Coll.Surg. 1994 178:107-110
• 注射で使用した針のほうが採血で使用し
た針よりも危険性が少ない
危険度の層別化
• 粘膜や正常でない皮膚への飛沫
– 暴露量が多く、暴露時間が長いほど危険である
• 噛みつかれること
– 噛みつかれても唾液中に血液がない限り安全で
ある
– 噛んだ方は粘膜で血液の暴露を受け続ける
危険度の層別化：暴露源の評価
• HIV陽性の場合
– ウイルス量と疾患の進行度は？
• HIV の進行度が不明な場合
– リスクがある病歴はあるか？
– HIV急性感染の徴候があるか？
– 検査歴はあるか？
• もし暴露源が不明であれば
– 暴露が発生した場所の有病率はどうか？
– どのくらいの時間、鋭利なものに暴露されていたか？
暴露源の評価：検査室での管理
• 暴露源患者の検査結果が判明するまで予
防治療を待つべきでない。予防治療開始
の決定は臨床的な危険度の評価に基づく
べきである。
• 検査法の考慮
– HIV抗体の迅速検査法と標準検査法
– 抗体検査と直接のウイルス検査
– 廃棄する針の検査法はない
暴露源の評価：検査室での管理
• 迅速EIA法使用について
– 陰性の結果は心配を和らげ過剰な予防治療
を軽減する。
– 偽陽性率が標準EIAより高い。これは背景の
感染率が低いところでは、特に注意が必要で
ある。
– 陽性という結果がでたら、必ずウエスタンブロ
ット法か蛍光抗体法で確認する必要がある。
暴露源の評価：検査室での管理
• 24~48時間以内に結果が判明する場合な
ら、標準EIA法の方が優れている。
• 直接のウイルス検査(p24抗原やウイルス
量)は、ウインドウ期間であると疑われる場
合でない限り薦められない
診断の標準法でない
偽陽性率が高い(2~5%)
暴露の評価：
ウインドウ期の扱い方
• 抗体が陽性化するまでの中央値は4週間
とされている。
• 暴露源が HIV陰性で、最近3ヶ月に危険の
ある行為がなく、HIV急性感染症の徴候が
なければ、HIVは除外できたと考える。
HIV予防治療：一般的原則
• ほとんどの暴露で感染は起こらない。その
ため効果と不利益をよく考慮しなければな
らない。
• 暴露の危険と暴露源について考慮する。
• 医療従事者側の様々な因子を考慮する。
– いま病気を持っているか、薬を飲んでいるか。
– 妊娠しているか、母乳を与えているか。
有用性と副作用のバランス
予防治療が有用だろう
•危険度の高い暴露
•陽性患者からの暴露
•危険性が高い暴露源
•治療開始の遅れがない
•毒性が最小限の薬剤
選択
副作用が上回るかもしれない
•危険度の低い暴露
•危険度の低い暴露源
•落ちていた針
•治療開始の遅れ（72時間以上）
•他の病気で服薬中の場合の
薬物相互作用
•妊娠???
SIVに対するPEP : 確からしさ
• アカゲザルのモデル：
– SIV （サル免疫不全ウイルス）の膣内暴露
• 24 時間、SIV は膣内の樹状細胞に見られた。
• 48 時間、SIV は局所リンパ節に見られた。
• 5日後、SIV は末梢血に見られた。
• 全身性の感染にいたるまでの時間が介入の
期間である。
SIV 対するPEP：有効性
• マカクサルのモデル：SIV を静注で接種
• PMPA 予防治療が48時間前、4時間後、24
時間後にそれぞれ開始され、28日間継続
された。対照群は未治療とした。
• 治療を受けた動物は感染しなかったが、
対照群はすべて感染した。
Tsai CC et al. Science270:1197-1199.
HIVに対するPEP: 有効性
• ACTG 076: ヒトの周産期感染をAZTが減
らすことができるか評価するための無作為
対照試験であった。
• 垂直感染の危険性は偽薬群の22.6%から
7.6%に低下した（AZT単独）。
• ウイルス量の減少だけでは感染の減少を
説明しきれない。
HIVに対するPEP: 有効性
ニューヨーク公衆衛生局による周産期感染研究
30
1.2
27
25
1
1
20
0.8
18
0.69
0.6
15
10
10
0.38
9
0.4
0.35
6
0.23
5
0.2
0
0
AZTなし
出生前
出産時
<48 時間
3-42 日
% 感染率
相対危険率
PEPのタイミング：マカクサルにSIV
• マカクサルにSIVを静注で接種。
• PMPAを伴うPEP を28日間、接種後24, 48
そして 72 時間で開始。対照も治療。
– すべてのコントロールは感染。
– 24 時間で治療した全例が防御できた。
– 他の治療群の半数は持続的なウイルス血症
を示した。
• Tsai CC et al. J Virology 1998
PEPのタイミング：アカゲザルにSIV
• アカゲザルにSIVを静注で接種。
• AZTによるPEPを、接種後1, 8, 24 そして
72 時間後に開始。対照も治療。
– 1時間と8時間のグループの５分の１が感染防
御できた。
– 感染したサルでも、すべてウイルス血症が遅
延し、かつ減少した。
•
Martin LN et al. JID 1993
PEPのタイミング:SCID-huマウスにHIV
• SCID-hu マウスにHIVを静注で接種。
• AZT によるPEP をそれぞれ 0.5、1、2、4、8、
24、36、そして48 時間後に開始。
–
–
–
–
0.5, 1,2 時間後に開始したマウスはすべて防御。
8時間後に開始したマウスの80% は防御。
24時間後に開始したマウスの40% は防御。
48時間後の開始では効果なし。
Shih CC et al. JID 1991
PEPのタイミング:HIV陽性の輸血
• 13 歳の女児が1単位の輸血をうけたが、
供血者がウインドウ期であった。
• 感染の可能性は100%と推測。
• 3剤によるPEP が輸血後50 時間で開始さ
れ、9 ヶ月継続された。
• 15 ヶ月経過で感染は証明されていない。
Ann Int Med 2000;133:31-4
PEPの服用期間:マカクサルにSIV
• マカクサルにSIVを静注で接種。
• PMPAによるPEPを暴露後24時間で開始し
, 3日, 10日そして 28 日継続した。
– 28日間の治療例はすべて予防できた。
– 10日間の治療例の4分の1は持続感染となり、
4分の3では抗体が陽性化した。
– 3日間の治療例の4分の2が持続感染となり、4
分の4で抗体が陽性化した。
HIVに対するPEP:治療法の選択
• 標準的な基礎療法は?
• 代わりになる基礎療法は?
• 拡大療法は?
– プロテアーゼ阻害剤
– 非核酸系逆転写酵素阻害剤
– アバカビル
• 薬剤使用に専門家への相談が必要か?
症例提示
• 暴露された医療従事者は健康で、治療は
受けておらず、妊娠や授乳はない。
• 綿密なカウンセリングと話し合いのあと、
ddI/d4T/nevirapine の治療が開始された。
PEP の選択肢
標準的な基礎療法
•
•
•
危険度が低いHIV暴露の場合、
暴露源となった患者が抗HIV薬未治療の場合、
あるいは暴露源がHIV陽性か不明の場合、
– AZT 300 mg 2回＋ 3TC 150mg 2回
– 副作用：吐気、頭痛、全身倦怠感、まれに
AZTによる貧血
PEP の選択肢
代替的な基礎療法
• 暴露源のウイルスが耐性化している可能性がある
場合、
• 受傷者が基礎療法に耐えられない場合、
• ddI 200mg 2回+d4T 40 mg 2回
d4T 40 mg 2回+3TC 150mg 2回
AZT 300mg 2回+ddI 200mg 2回(または400mg 1回)
• 副作用: ddI – 吐気, 下痢, 膵炎, 神経障害. d4T – 神
経障害
PEP の選択肢
拡大療法
• HIV陽性の暴露源に、危険度の高い暴露
を受けた場合、あるいはウイルスが耐性化
している時、
• 標準的な治療法に以下の一つを加える。
–
–
–
–
プロテアーゼ阻害剤
デュアルプロテアーゼ阻害剤
非核酸系逆転写酵素阻害剤
3番目のヌクレオシド系薬剤 (アバカビル)
PEP 療法
拡大療法を勧めない理由は?
• 感染は稀である。
• 3剤が2剤よりよいというエビデンスはない。
( あるいは1剤より2剤が)
• 3剤療法は毒性も強く、アドヒアランスも低
下する。
PEP の記録: 4-6 週間の観察期間
n=449
43%
44%
13%
最初の治療を完了
代替治療を完了
中止
PEP 記録: 中止の理由*
暴露源がHIV(-)
95
(48%)
99 (50%)
症状
患者の判断
62 (31%)
治療者の判断
25
検査結果
4
(13%)
(2%)
9 (5%)
その他
0
20
40
60
*重複するものあり
80
100
120
拡大療法：
プロテアーゼ阻害剤
• ネルフィナビル
– 750mg 3回
• または1250mg 2回
• またはインジナビル
800mgを8時間毎
• ネルフィナビル
– 下痢, 吐気, 嘔吐, 肝
機能障害
• インジナビル
– 嘔気, 嘔吐, 肝機能
障害, 腎結石, アドヒ
アランスの低下
拡大療法：
デュアルプロテアーゼ阻害剤
•
•
•
•
サキナビル＋リトナビル
インジナビル＋リトナビル
アンプレナビル＋リトナビル
ロピナビル＋リトナビル
• デュアルプロテアーゼ
阻害剤は効果が高まる
可能性がある。
• 1日2回内服の便利さ。
• 毒性も増す可能性があ
り、薬物相互作用も複
雑である。
拡大療法：
非核酸系逆転写酵素阻害剤
• エファビレンツ600 mg • 治療薬としても効果あり。
• ネビラピンは推奨され • 50%以上の患者で中枢
神経系の副作用あり。
ない。
• サルで催奇性あり。
症例呈示
• 彼女は治療にもよく耐え14日間が経過した
が、101 F（38.3度）の発熱と咽頭痛、びまん
性のリンパ節腫大（おもに頚部に著明）、躯
幹の鮮明な紅斑そして関節痛を呈した。
• 彼女はすぐに感染症専門医の診察を受け
たが、鵞口蒼や口腔・陰部の潰瘍はなかっ
た。
PEP中の症状の管理:
急性感染症か薬の副作用か
• 急性HIV感染症や肝炎の症状は薬剤の副
作用と類似することがある。
(発熱,発疹, 肝機能異常)
• 短期間に繰り返し再診させ、完全な身体所
見をとり、薬物の調整と的確な検査による
評価が必要。
PEP 中の検査モニタリング
• 基本的事項はPEP中
は2週間に1回の検査
–
–
–
–
CBC
腎機能評価
肝機能検査
IDV使用中は尿酸
• PI 使用中は血糖も
• 基本的な血清検査
• 血清学的評価は
暴露後6週間、3ヶ月、
6ヶ月後とする
• 1年後に再検査
– 同時にHCVにも感染
していれば、さらに重
要である
HIV 初感染の典型的な経過
1 mil
HIV RNA
100,000
+
_
P24 +
10,000
抗体
1,000
100
暴露
10
0
20
30
日数
40
50
HIV-1 抗体
HIV RNA
症状
HIV 初感染: 症状と徴候
•
•
•
•
•
•
•
発熱
87%
発疹
68%
咽頭炎
48%
口腔潰瘍
40%
陰部潰瘍/滲出物
36%
筋肉痛
42%
頭痛、下痢、腹痛、関節痛、吐気、嘔吐なども
29-39% でみられる
HIV RNA の定量と
急性HIV感染症の診断
• 診断のためには認められていない。
• 2-5% の偽陽性率がある（100 例のHIV 陰性
者で 2-5 例は陽性となる）。
• ほとんどの偽陽性は低値で、< 1,000である。
• 3,000 以下はおそらく “判定不能” と評価さ
れるべきであろう。
症例検討
• さまざまな検査結果は以下のようであった。
– WBC 3,100、リンパ球 20%、肝機能は正常の
1.5倍に上昇、HIV ウイルス量は測定感度以
下、p24抗原は陰性。
• この他、下記の検査はすべて正常であった。
– 梅毒、血球数算定、CMV IgM/IgG、 Toxo
IgM/IgG、HCV/HBV抗体検査、 HCV ウイル
ス量、Parvovirus抗体検査、野兎病抗体検査。
PEP Lineによる相談
• ネビラピンは中止され、リトナビルとサキナ
ビルが治療に追加された。
• 症状は数週間持続した。
ネビラピン: 重篤な副作用
• MMWR 1/5/2001において、1997年3月から
2000年9月の期間にNVP投与を受けたPEPの
患者22名に重篤な副反応が見られたと報告
された。
• 臨床症状は以下のようであった
– 12 例の肝毒性（2例は劇症肝炎を呈し、1例は肝
移植となった）
– 14 例は皮膚症状（1例はStevens-Johnson症候群）
– 1 例は横紋筋融解症
PEPにおけるネビラピン:
PEPLineからの勧告
• ネビラピンは以下のすべての条件をみたさ
なければ使用すべきではない。
– 危険度の高い暴露であった。
– 暴露源が他のほとんどの薬剤に対して高度の
耐性、あるいは耐性が疑われる時。
– エファビレンツが禁忌である。
– 感染者がそれまでに肝疾患がないこと、肝毒
性のある薬剤投与をうけていないこと。
HIVに対するPEP: 妊婦の場合
• 妊娠中あるいは妊娠の可能性があっても、
PEPは禁忌ではない。
• サルで催奇性がいわれているため、エファ
ビレンツは避けること。
• また、乳酸アシドーシスとの関連があるた
め、d4TとddIの組み合わせも避けること。
HIVに対するPEPの失敗例
• 21 例の治療失敗例では、
– 16 例はAZT単独
– 2 例は AZT + ddI
– 3 例は 3 種類かそれ以上の薬剤
• 治療失敗に関連した因子は、
– ウイルスの耐性
– ウイルス量の多さ
– PEPの開始が遅れたか、治療期間が短い
HIVに対するPEP: まとめ
• 限られたデータではあるが、職業上暴露と間接
的に関連したものがある。
• 職業上の感染は稀であるので、PEP施行の決定
は、感染の危険性の評価と薬の毒性の評価の
バランスをつねに考慮しなければならない。
• もしPEP が開始されるならば可能な限り早く、で
きれば24時間以内に開始し、28日間継続される
べきである。
PEPLineの症例
• 急性感染症を考慮に入れ, PEP は3ヶ月間
継続された。
• 6ヶ月と12ヶ月のHIV 抗体検査は陰性であ
った。
• 6ヶ月時 CMV IgG が陽性であった。
B型肝炎：いつHBIG が必要か?
• HCW が防御されていない時
つまりワクチン未接種か、効果がない時
そして
• 暴露源がHBs抗原陽性と判明している時
B型肝炎：
HBIG を考慮できるのはいつか?
• 医療従事者が防御されていない時（ワク
チンが未接種か効果がない）
そして
• 発端者のHBV 感染の危険が高いか、
HBV 感染の危険が高い地域で暴露が起
こった時
HBIG- 投与量と投与方法
• 理想的には可能であれば暴露後24-72時
間で、遅くとも暴露後7日目までに、
– 当事者と暴露源のHBVの状況を評価する時
間をとること
• 投与量 0.06 mL/kg (上限 5 mL)
C型肝炎
• 現在のところ有効な予防策はない。
– 免疫グロブリンの原料はC型肝炎ウイルス抗体を
スクリーニングされ、陽性血は外してある。
– インターフェロン/リバビリン治療は副作用があり、
PEPでは研究されていない。
• 早期治療は有望という新しい報告あり。
(NEJM 11/11/01)
– PEPlineではHCV 抗体とALTの検査を、6週間、そ
して早期診断のために3ヶ月、6ヶ月での検査を基
本として推奨している。
翻訳者からのお願い
• このスライドは、下記のサイトから入手した原稿(2001年6月)
を日本語訳したものです。
– http://www.aids-ed.org/educational/slides.jsp
• 翻訳の間違いがある可能性があります。また、翻訳時点で
は正しいと思われたことが、あとで訂正されることがあります
ので、日付を確認し、最新の情報を入手されるようにお勧め
します。
• 翻訳：広島大学医学部小児科西村裕、畝井和彦
• 監訳：広島大学病院エイズ医療対策室高田昇
2002年9月10日

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