大腸癌に対する補助化学療法の進歩 北里大学外科 渡 邊 昌 彦 １．はじめに 以来，5FU は大腸癌の化学療法の第一選択薬と 近年，本邦でも大腸癌の死亡率は上昇し，胃癌 して用いられてきた．それにともない 5FU 単剤 を抜いて消化器癌では第一位に至る勢いである． もしくは多剤併用による中小規模の臨床試験が行 早期癌は内視鏡的切除や腹腔鏡下手術など低侵襲 われてきたが，１９８８年に行われた meta-analysis な治療法の進歩が注目されている．進行癌の予後 では５年無再発生存率（disease free survival: も手術法の進歩にともない，徐々にではあるが向 DFS）や５年生存率（overall survival : OS） 上してきている．しかし，進行癌の治療成績とく において明らかな有効性は認められなかった．一 に Dukes C については結腸癌の２５％程度，直腸 方，同年に報告された Stage II と III を対象とし 癌では３５％程度に再発をみる．そこで術後生存 た National Adjuvant Breast and Bowel Pro- 率の向上を目指して，様々な補助化学療法の臨床 ject（NSABP）の C-０１ の randomized 試験が１ ９６０年代から試みられエヴィデンスも得 trolled trial（RCT）では，化療群（5FU ／ semsu- られてきた．とくに 5-fluorouracil（5FU）を中 tine ／ vincristine:MOF, n=358）が 未 化 療 群 心としたここ１０数年の化学療法の進歩は著しく， （n=383）よりも DFS, OS ともに有意に良好で 進行癌のうち stage III については補助化学療法 あったが，副作用が認容できる範囲にないことか を行うことが一般化し，再発癌における化学療法 ら，推奨されることはなかった１）． は最も注目される分野の一つとなった．今回は大 一方，表１にあるように NCCTG は stage II， 腸癌に対する補助化学療法の現状について紹介し III（４０１例）を対象に，非特異的免疫増強作用を つつ，将来の方向性を探っていきたい． もつ levamisole（LEV）と 5FU による補助化学 con- 免疫療法は手術単独群に比して無再発生存率にお ２．Stage III に対する補助化学療法の動 向 １５ て INT-0035 は 929 例を対象に手術単独群（３ １）5FU/levamizole（LEV ）療法 例），LEV 群（３１０例），5FU ／ LEV 群（３０４例） １９５７年に Heiderberger らが 5FU を開発して に分け比較検討した．その結果，stage III におい いて有意に良好な結果を報告した２）．それを受け 表１．Adjuvant chemotherapy for colon cancer - the landmark trials (1) Study Country Year Author Treatment No of pts Disease Free survival 5 year Overall survival 5 year NSABP C-01 USA 1988 Wolmark N. a)Observation b)5FU 325mg/ D1-5, 375 / D36-40 Semustine 130 / D1 Vincristine 1 / D1 &36 Every 10 weeks for 8 cycles 383 358 51 % 58 % (p=0.02) 59 % 67 % (p=0.05) Intergroup -0035 USA 1990 1995 Moertel C.G a)Observation b)Levamisole c)Levamisole 5FU 450 mg/ weekly for 1 year 315 310 304 47 % NR 63 % p<0.0001 55 % NR 71 % p=0.007 大腸癌に対する補助化学療法の進歩 る．5FU の 代 謝 産 物 の FdUMP と thymidylate synthase（TS）および還元型葉酸が，不活性複合 体を形成し TS 活性が阻害されて 5FU は DNA 合 成を阻害することになる．葉酸である LV を加え ることで細胞内の還元型葉酸が供給され，5FU の 抗腫瘍性は増強される（図１）．5FU ／ LV 療法は 進行大腸癌に対して積極的に臨床試験が行われ， bolus 5FU よりも有意に効果があることが明ら かになり補助化学療法についても同療法が試みら れた６）．表２のように NSABP C-03（n=1081） では 5FU ／ LV と MOF を比較検討したところ， 5FU ／ LV のほうが９％の生存率の改善が認めら て 5FU ／ LEV 群が DFS および OS が有意に良 れ た う え に 副 作 用 は 同 等 で あ っ た ７）．さ ら に 好でありＮＣＣＴＧの結果を支持した３）４）．NIH NCCTG（n=319）は低用量 LV ／ 5FU（連日） の consensus meeting はこれらの結果を評価し， と手術単独を比較し，OS および DFS において有 １９９０年には stage III の補助化学療法に 5FU ／ 意に化療群が良好であったが，最終的な結果を得 LEV を標準治療として勧告するに至った ． るまえに NIH の 5FU ／ LEV を標準治療とする ２）5FU ／ leucovorin（LV ）療法 勧告を受けてこの研究は終結された ８）．Interna- LEV は 5FU の効果を増強するいわゆる bio- tional Multicentre Pooled Analysis of Co- logical response modifier であるが，その作用 lon Cancer Trial（INPACT）は 5FU ／ LV の 機序の詳細は未だに不明である．一方，leuco- ３つの RCT をメタアナリシスして，化療群が手 vorin（LV）は 5FU の主な抗腫瘍性である DNA 術単独群より DFS，OS において有意に良好であ 合成阻害作用を促進することが明らかにされてい る こ と を 明 ら か に し た ９）．表 ３ で 示 す よ う に ５） 表２．Adjuvant chemotherapy for colon cancer - the landmark trials (2) Study Country Year Author Treatment No of pts Disease Free survival 5 year Overall survival 5 year NSABP C-03 USA 1993 Wolmark N. a)5FU325-375 / D1-5, 524 D36-40/Semustine 130 / 521 D1/Vincristine 1mg/ D1&36 Every 10 weeks for 8 cycles b)5FU(500 / )LV(500 / ) weekly for 6 weeks every 8 weeks for 48 weeks 54 % 66 % (p=0.0004) 66 % 77 % (p=0.003) Intergroup - 0085 USA 1997 O'Connell M a)Observation 151 b)5FU (425 / )/LV(20 / ) 158 D1-5every 4-5 weeks for 6 months 58 % 74 % (p=0.01) 63 % 74 % (p=0.01) Intergroup -0089 USA Haller D Not Published yet a)5FU (450 / )/Levamisole D1-5 then weekly from D29 for 12 months b)5FU (425 / )/LV(20 / ) D1-5 every 4-5 weeks for 6 months c)5FU/LV(500 / ) weekly × 6 every 8 weeks for 8 months d)5FU(425 / )/LV (20 / ) / Lev D1-5 every 4 weeks for 6 months 56 % (a p=0.09 59 % (b p=0.68 60 % (a p=0.18 60 % (a p=0.014 (b vs d) p=0.24 vs b) vs c) vs c) vs d) 63 % (a vs b) p=0.09 66 % (b vs c) p=0.56 65 % (a vs c) p=0.20 67 % (a vs d) p=0.24 (b vs d) ２００４年（平成１６年）度後期日本消化器外科学会教育集会 表３．Adjuvant chemotherapy for colon cancer - the landmark trials (3) Study Intergroup 0089-46-51 (NCCTG & NCIC) NSABP C-04 Country Year USA Canada 1998 USA 1999 No of pts Disease Free survival 5 year Overall survival 5 year a)5FU (450 / )/Levamisole D1-5 then weekly from D29 for 6 months b)5FU (450 / )/Levamisole D1-5 then weekly from D29 for 12 months c)5FU (370 / )/ LV (20 mg/㎡)/LEV D1-5 every 4-5 weeks for 6 months d)5FU (370 / )/ LV (20 / )/LEV D1-5 every 4-5 weeks for 12 months 220 58 % 60 % 220 63 % 68 % 223 63 % 70 %( a vs c ) p<0.01 226 57 % 63 % p=0.25 p=0.05 (between 4 arms) (between arms ) a)5FU (500 / )/LV (500 / ) weekly × 6 every 8 weeks for 48 weeks b)5FU (450 / )/ Lev D1-5 then weekly from D29 for 48 weeks c)5FU (500 / )/ LV (500 / )/ Lev weekly × 6 every 8 weeks for 48 weeks 691 65 % ( a vs b ) p=0.04 74 % (a vs b) p=0.07 696 60 %( b vs c ) p=0.13 70 %(b vs c) p=0.11 691 64 % ( a vs c ) p=0.67 73 %(a vs c) p=0.99 Author Treatment O'Connell M Wolmark N NCCTG と NCIC は Intergroup trial（INT- 4 る 大 規 模 な Ｒ Ｃ Ｔ が 行 わ れ た １２）１３）．と く に 0089-46-51）として stage II-III（n=891）にお Quick And Simple And Reliable（QUASAR） い て 5FU ／ LEV（6 Mo），5FU ／ LEV（12 は４９２７例を対象によくデザインされた RCT を行 Mo），5FU ／ LV ／ LEV（low dose, 6 Mo）， い，5FU ／ LV が最も有用でありＬＥＶの追加に 5FU ／ LV ／ LEV（low dose, 12 Mo）の４群 は生存率の向上には影響しないといった INT- に 分 け て 検 討 し，5FU ／ LV ／ LEV（Low 0089 や NSABP C-04 の結果を支持した １４）． dose, 6 Mo）が最も優れており 5FU ／ LEV（6 以上より，stage III に対する補助化学療法は Mo）は 勧 め ら れ な い と 結 論 し た ．さ ら に 有効であり，現在 5FU ／ LV が国際的な標準と考 NSABP C-04 では 5FU ／ LEV（48 We），5FU えられている．しかし 5FU の投与法について in- ／ LV ／ LEV（high dose, 48 We），5FU ／ fusion と bolus のいずれが効果的かについては結 LV（high dose, 48 We）の３群比較を行い， 論がでていない．進行・再発癌については最近 in- DFS と OS において 5FU ／ LV が 5FU ／ LEV fusion が良好な成績を示しているが，補助化学療 よりも優れており，5FU ／ LV ／ LEV の３剤併 法についてはまだ信頼できる結果が得られていな 用と同等であることを明らかにした ．それらの い．ただし生存率において両者間に明らかな差は 結 果 を 総 合 す る と，LV は low dose と high 認められてはいないが，Infusion は bolus より副 dose で効果は同等であり，投与期間も６ヶ月と 作用の頻度が低い面で優れている．今後，経口抗 １２ヶ月で有意な差はなかった．また LEV の追加 がん剤とともに質の高い臨床試験を通じて証明さ は予後の向上に寄与することなく，この時点で れることであろう． １０） １１） 5FU ／ LV が米国では標準的な補助化学療法とし て認知されるに至った．一方，欧州においても表 ４にあるように 5FU ／ LV の効果を明らかにす 大腸癌に対する補助化学療法の進歩 表４．The later European studies. No of pts Disease Free survival 3-5 year a)Observation b)5FU (450 / )/ Lev D1-5 then weekly from D29 for 12 months 515 514 NR NR 58 % 68 % p=0.007 a)5FU (450 / )/ Lev D1-5 then weekly from D29 for 12 months b)5FU (450 / )/ LV (100 / ) D1-5every 4 weeks for 12 months 331 49 months (median_) 65.3 % (4 years) 349 58 months p=0.037 (median_) 72.8 % p=0.0089 a)5FU(370 / )/ LV (175 fixed dose) Weekly or 4 weekly for 6 months b)5FU (370 / )/ LV (25 fixed dose) Weekly or 4 weekly for 6 months c)5FU (370 / )/ high or low dose LV/ Lev weekly or 4 weekly for 6 months d)5FU (370 / )/high or low dose LV/placebo weekly or 4 weekly for 6 months 2464 36 % (3 year) (a vs b) p=0.94 35.8 % 70.1 % (3 year) (a vs b) p=0.43 71 % 2429 37 % (c vs d) p=0.16 64.9 % (c vs d) p=0.06 2434 34.9 % 71.5 % Country Year Author Treatment NACCP Holland 2001 Taal II & III AGO Germany 2001 Porschen III Study QUASAR UK QUASAR 2000 II & III 2463 Overall survival 3-5 year ３．新規抗癌剤による補助化学療法 CALGB C89803 と PEATCC3 の２種の臨床試 １）Irinotecan（CPT-11）と Oxaliplatin（OHP） 験が行われている．Ｃ８９８０３については本年の １９９０年代にはいって様々な新規抗癌剤が，進 ASCO で CPT-11 の上乗せ効果が，DFS と OS 行・再発大腸癌に導入され化学療法の効果が飛躍 の 両 方 で 有 意 差 は 認 め ら れ ず，5FU ／ LV ／ 的に向上した．これらの新規抗癌剤は，次の段階 CPT-11 の毒性による早期死亡が強調される結果 として必然的に補助化学療法として試みられるよ ２％に に終わった １６）．C89803 では早期死亡が２． うになった（表５）．とくに topoisomerase I in- みられ，一般的に補助化学療法の０−０． ８％より hibitor の irinotecan（CPT-11）は 5FU ／ LV き わ め て 高 い 数 値 を 示 し た．現 在 の と こ ろ との組み合わせで進行・再発大腸癌の予後を向上 PEATCC3 ではそのような報告はない．いずれ させ，補助化学療法への期待も高まっていた ． にせよ再発癌と異なり，補助化学療法では CPT- 5FU ／ LV ／ CPT-11 の補助化学療法に関して， 11 を加えることで著しい予後の向上は望めない １５） 表５．Ongoing and recently completed adjuvant studies (1). Study Trial Drug Status Planned accrual Stage Treatment Arms CALGB C89803 Irinotecan Closed 1263 III CPT11 (125 / )/5FU (500 / )/LV (20 / ) Weekly × 4 every 6 weeks vs 5FU (500 / )/ LV (500 / ) weekly × 6 out of every 8 weeks PETACC3 Irinotecan Closed 2333 III Irinotecan (180 / )/5FU (400 / bolus then 600 / infusion D1 + 2)/LV (200 / D1 + 2) every 2 weeks vs 5FU (400 / bolus then 600 / infusion D1 + 2)/LV (200 / D1 + 2) every 2 weeks ２００４年（平成１６年）度後期日本消化器外科学会教育集会 表６．Ongoing and recently completed adjuvant studies (2). Study Trial Drug NSABP C-07 MOSAIC Status Planned accrual Stage Treatment Arms Oxaliplatin Open 2472 II & III Oxaliplatin (85 / ) every 2 weeks /5FU (500 mg/LV (500 / ) weekly × 6 out of 8 weeks vs 5FU (500 )/ / ) LV (500 / ) weekly × 6 out of 8 weeks Oxaliplatin Closed 2248 II & III Oxaliplatin (85 / )/5FU (400 / bolus then 600 / infusion D1 + 2)/LV (200 / D1 + 2) every 2 weeks vs 5FU (400 / bolus then 600 / infusion D1 + 2)/LV (200 / D1 + 2) every 2 weeks ようである． う． Oxaliplatin（OHP）は第三世代の白金製剤で ２）経口フッ化ピリミジン製剤 ある．CPT-11 と同様に 5FU ／ LV との組み合わ 経口フッ化ピリミジン製剤は欧米で注目される せで，進行・再発大腸癌に対して DFS ならびに 以前に，本邦では日常診療に用いられてきた．し OS における良好な成績が報告され，現在最も注 かし，国際的に認められるような RCT が施行で 目されている抗癌剤のひとつである ．その意味 きず，それらの結果を欧米に発信することはでき で 5FU ／ LV ／ OHP は進行・再発大腸癌に対す なかった．経口フッ化ピリミジン製剤は 5FU の る標準的治療の座を，5FU ／ LV ／ CPT-11 と infusion と同様に血中濃度を保ちつつ，副作用の 争っていると言っても過言ではない．最近の論文 軽減が得られる特徴がある．代表的な経口フッ化 では両者を比較したものが既に報告されているが， ピ リ ミ ジ ン 製 剤 は Capecitabine（Xeloda）と まだ雌雄を決するには至っていない．現在，表６ Uracil-tegafur（UFT）であるが，両者とも我が に示すように二つの大規模な臨床試験が行われて 国で開発された．Capecitabine は進行・再発大腸 いる．Multicenter International Study of 癌に対して，いくつかの RCT で 5FU ／ LV と同 １７） Oxaliplatin/5-Fluorouracil ／ Leucovorin in 等の効果が報告されている １９）２０）．Uracil-tegafur the Adjuvant Treatment of Colon Cancer （UFT）／ LV（経口）と 5FU ／ LV との比較も （MOSAIC）では，stage II，III（n=2246）を やはり進行・再発大腸癌に対し大規模 RCT で検証 5FU ／ LV ／ OHP と 5FU ／ LV の２群に分け され，UFT ／ LV の効果が 5FU ／ LV と同等で ６ヶ月投与を行った ．その結果，観察期間の中 あり副作用の発現率が低いことが報告された ２１）２２）． 央値３ ７． ９ヶ月で DFS が，5FU ／ LV ／ OHP： これらの薬剤に関する補助化学療法の RCT は， ７８． ２％は 5FU ／ LV：７２．９％に対し有意に良好 表７に示すように終了し２００４年の ASCO でその であった（ｐ＝０． ００２）．このように近い将来は 結果が報告された．１９８７例の Dukes C を対象と NSABP C-07 の結果をふまえて，補助化学療法 し た X-ACT で は Xeloda と 5FU ／ LV の 比 較 における OHP の位置づけが決まってくるであろ では DFS で若干 Xeloda 投与群の方が良く（ｐ １８） 表７．Ongoing and recently completed adjuvant studies (3). Trial Drug Status Planned accrual Stage Treatment Arms NSABP C-06 UFT Closed 1608 II & III 5FU (500 / )/ LV (20 / ) D1-5 every 4 weeks vs UFT300 / × 28 days/ LV 90 /day × 28 days then 7 days rest X-ACT capecitabine Closed 1956 III Capesitabine 2500 / /day for 14 days then 1 weeks rest vs 5FU (425 / )/LV (20 / ) D1-5 every 4 weeks Study 大腸癌に対する補助化学療法の進歩 ＝０． ０４０７），OS は両群間に有意差はなかった ２３）． 占める割合は高く，根治手術が行われても１割以 一 方，１６０８例 の stage II，III を 対 象 と し た 上は遠隔転移で亡くなる．stage II に対する補助 NSABP C-06 で は，UFT ／ LV と 5FU ／ LV 化学療法の有効性については，これまで２つの大 を比較した ．その結果，両群間に DFS，OS と 規 模 な 研 究 が 行 わ れ た．表 ４ に あ る IMPACT もに有意な差を認めなかった． B2 は５つの臨床試験の結果を検討し，5FU ／ 経口フッ化ピリミジン製剤は簡便で副作用が少 LV の有効性を検証した ２９）．観察期間中央値５． ７５ ないため補助化学療法には適しており，本邦でも 年で化療群に明らかな予後の向上はみられなかっ UFT ／ LV と 5FU ／ LV の RCT が進行中で今 た．また NSABP はＣ−０１からＣ−０４の４種の研 後の展開が期待される． 究結果をまとめてメタアナリシスを行い，stage ３）抗体療法 II に対する補助化学療法の意義を検証した ３０）．そ 近年，乳癌をはじめ抗体療法が実用化されて久 の 結 果，OS お よ び DFS に お い て stage II は しい．大腸癌に対してもマウス・モノクローナル stage III と同程度の効果が認められたものの， 抗体 edrecolomab（１７−１Ａ）の臨床試験が良 stage II の総数が少ないために統計学的に有意な く知られている．１ ７−１Ａは種々の癌に発現す 差を得られなかった．２００４年の ASCO では同様 る epithelial -cell adhesion molecule（Ep- の検討をさらに大規模に行った結果が報告され， CAM）に対する抗体で，stage III に対する補助 OS において有意に化療群が手術単独群を６％上 免疫療法としての有効性が報告された ．その後， 回った３１）．いずれにせよ stage II は手術単独でも ２７６１例の stage III に 5FU ／ LV ／１７−１Ａ対 予後良好であるため，補助化学療法が５年生存率 5FU ／ LV の RCT が行われたが，１７−１Ａの上 で４％の差を明らかにするためには，４０００例を越 乗せ効果は認められなかった ．また１８３９例を す十分な症例数と追跡期間が必要であろう． 対象にした米国の RCT では，OS で１７−１Ａの このように何れの臨床研究からも補助化学療法 上乗せ効果は認められたが DFS に両群間に差は が生存率の向上に寄与するといったエヴィデンス みられなかった． はなく，現在のところ stage II への補助化学療法 一方，進行・再発大腸癌に対して vascular en- に関してのコンセンサスは得られていない ３２）．仮 dotherial growth factor（VEGF）に対するヒト に数パーセントの予後改善が得られても，全ての 型モノクローナル抗体 bevacizumab が 5FU ／ stage II に補助化学療法を行うのは医療経済的に LV ／ CPT-11 の効果に著しい上乗効果が認めら 問題が残る．今後は再発の危険因子や抗癌剤感受 ０％に発現する epiderれた ．また大腸癌の約８ 性マーカーを指標に，化学療法が有効な患者を選 mal growth factor receptor（EGFR）に対する 別することが臨床研究の重要な課題となろう． ２４） ２５） ２６） ２７） キメラ抗体 cituximab も同様に進行・再発大腸癌 に対する有効性が認められた ２８）．これらのモノク ５．直腸癌に対する補助化学放射線療法 ローナル抗体は従来の抗癌剤に比し，副作用が軽 欧米では根治手術可能な直腸癌には，２つ定型 く今後は経口フッ化ピリミジン製剤と同様補助免 的な補助療法が行われてきた．まず第１に手術を 疫療法剤としても用いられる可能性がある． 行い T3 もしくはＮ１／２では術後の補助化学放 射線療法，第２はＴ３−４ならば術前化学放射線 ４．Stage II に対する補助化学療法の動 向 療法を行い，術後に stage III であればさらに化 従来，stage III とともに stage II に対しても同 あ 様の補助化学療法が施行される臨床試験も少なく LV+radiation は局所再発率の低下には寄与した ない．手術が行われる全大腸癌のうち stage II が が，再発率や無再発生存率の低下をもたらすこと 学療法を加える方法である．代表的紀な RCT で る NSABP R −０２で は 術 後 5FU ／ ２００４年（平成１６年）度後期日本消化器外科学会教育集会 はできなかったと報告した ３３）．一方，術前化学放 適正な方法でそれを日常診療に生かしていかなけ 射線療法による down staging が予後の向上をも ればならない． た ら す と い っ た 多 く の 研 究 報 告 を 受 け て， NSABP R −０３では術前と術後の補助療法を比 文 献 較検討した．その結果術前 5FU ／ LV+radiation １）Wolmark N, Fisher B, Rockette H et を行った治療群のほうが，術後治療群より有意に al : Postoperative adjuvant chemotherapy 予後良好であった ．しかし，その差は僅かであ or BCG for coloncancer: results from り，期待されるほどの予後の改善は認められな NSABP protocol C-01.J Natl Cancer Inst かった．一方，本邦では National Surgical Ad- 80 : 30-36, 1988 ３４） juvant Study-Colorectal Cancer 01（NSAS- ２）Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR et CC01）で，stage III 直 腸 癌 に UFT 投 与 群 : （n=139）と非投与群（n=135）に分けて予後を bowel carcinoma : an evaluation of leva- 比較する研究が行われた．本研究は追跡期間３年 misole and the combination of levami- で無再発生存率が投与群７８％，非投与群６０％と大 sole and fluorouracil. The North Central 差を認め，さらに生存率も投与群９１％，非投与群 Cancer Treatment Group and the Mayo ８１％と UFT の効果が大きくその時点で中止され Clinic. J Clin Oncol 7 : 1447-1456, 1989 た．さらに有害事象も grade 4 は０％と，この化 ３）Moertel CG, Fleming TR, Macdonald Surgical adjuvant therapy of large- 学療法は忍容性も高いと結論された ． JS et al : Levamisole and fluorouracil 本邦では局所再発を側方郭清が最も効果的に抑 for adjuvant therapy of resected colon 制できると一般的に考えられており，術前後の化 carcinoma. N Engl J Med 322 : 352-358, 学放射線療法はあまり一般的でない．しかし，直 1990 ３５） 腸癌の生存率の向上には局所再発の制御のみなら ４）Moertel CG, Fleming TR, Macdonald ず遠隔転移を抑えなければならず，そのためには JS et al: Fluorouracil plus levamisole as 効果的かつ安全な集学的治療法の確立が望まれる． effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma : a final ６．おわりに report. Ann Intern Med 122 : 321-326, 進行大腸癌では術後の生存率の向上に，補助化 1995 学療法が重要な役割を果たしていることは明らか ５）NIH consensus conference. Adjuvant となった．現在，stage III の大腸癌の標準的な補 therapy for patients with colon and rectal 助化学療法は 5FU ／ LV が中心と考えられてい cancer. JAMA 264 : 1444-1450, 1990 る．しかし，今後は経口フッ化ピリミジンが導入 ６）Modulation of fluorouracil by leuco- される可能性が高く，また投与期間についても半 vorin in patients with advanced colorec- 年位に落ち着くであろう．Stage II に対しては化 tal cancer : evidence in terms of re- 療を効率よく行うために，再発高危険群を選択す sponse rate. Advanced Colorectal Cancer るマーカーや薬剤感受性マーカーの同定が必要で Meta-Analysis Project. J Clin Oncol 10 : ある．それによって stage II も補助化学療法の対 896-903, 1992 象となるであろう．進行直腸癌についても補助化 ７）Wolmark N, Rockett H, Fisher B et al 学療法が必須と考えられるようになったが，放射 : 線療法との組み合わせについては未だ研究段階に fluorouracil ある．われわれは補助化学療法の重要性を認識し， therapy for primary colon cancer : re- The benefit as of leucovorin-modulated postoperative adjuvant 大腸癌に対する補助化学療法の進歩 sults from National Surgical Adjuvant １４）Comparison of fluorouracil with addi- Breast and Bowel Project protocol C-03. tional J Clin Oncol 11 : 1879-1887, 1993 acid, or both, as adjuvant chemotherapy for ８）O'Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ levamisole, colorectal higher-dose cancer : a folinic randomised et al : Controlled trial of fluorouracil trial. QUASAR Collaborative Group. Lan- and cet 355 : 1588-1596, 2000 low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy １５）Douillard JY, Cunningham D, Roth for colon cancer. J Clin Oncol 15 : 246- AD et al : Irinotecan combined with 250, 1997 fluorouracil compared with fluorouracil ９）Efficacy of adjuvant fluorouracil and alone as first-line treatment for meta- folinic acid in colon cancer. International static colorectal cancer : a multicentre Multicentre Colon randomised investigators. 1047, 2000 Cancer Pooled Trials Analysis (IMPACT) of Lancet 345 : 939-944, 1995 trial. Lancet 355 : 1041- １６）L. B. Saltz, D. Niedzwiecki, D. Hollis １０）O'Connell MJ, Laurie JA, Kahn M et et al : Irinotecan plus fluorouracil / leuco- al : Prospectively randomized trial of po- vorin (IFL) versus fluorouracil / leuco- toperative adjuvant chemotherapy in pa- vorin alone (FL) in stage III colon can- tients with high-risk colon cancer. J Clin cer Oncol 16 : 295-300, 1998 Proceedings of the American Society of (intergroup Clinical １１）Wolmark N, Rockette H, Mamounas E trial Oncology CALGB 22, 246. 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