lab-on-a-chip & liquid handling

MIKR
FLUIDIK
LAB-ON-A-CHIP & LIQUID HANDLING
Sonderausgabe der
MAI 2016
MIKROVENTILE
FÜR PROTHESEN
PCR-TECHNIKEN
KOMBINIERT
DIE KLEINSTE PUMPE
DER WELT
Lesen Sie, worauf es bei Ventilen für
künstliche Gelenke ankommt und
warum Langlebigkeit zählt.
Die Kombination von Real-Time- und
digitaler PCR steigert die analytische
Leistungsfähigkeit.
Eine Mikropumpe, die WaferTechnologie nutzt, stößt in neue
Dimensionen vor.
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Editor ial  Mikrofluidik
Was uns bewegt...
Mikrofludik ist allgegenwärtig – nicht nur bei Analysengeräten wie Lab-on-achip-Systemen oder in der Point-of-Care-Diagnostik sind miniaturisierte Fluidiklösungen nicht mehr wegzudenken. Oftmals wirken kleinste Ventile oder
Sensoren im Verborgenen, verrichten aber extrem wichtige Aufgaben. Bestes
Beispiel ist die Titelstory unserer aktuellen Ausgabe. Unsere Autoren beschreiben ab Seite 10, wie Miniaturventile als zentrales Bauteil in Prothesen
ihr Werk verrichten. Denn ohne sie wäre es den Ingenieuren nicht möglich,
Körperprothesen zu entwickeln, die eine normale Bewegung unterstützen.
Wichtig hierbei sind neben der kompakten Größe auch die Fähigkeit, mehr als
zwei Millionen Lastzyklen ohne Leistungsverlust zu ermöglichen.
„ Auch für Körperprothesen
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Die Laborautomation gehört zu den Zukunftsthemen der Branche. Viele Hersteller bieten mittlerweile Lösungen an, um zahlreiche Arbeiten im Labor zu
automatisieren. Aus diesem Grund ist die Laborautomation auch eines von drei
Themen unserer erstmals durchgeführten Guided Tours während der Analytica
2016. Sie wollen sich bei den Unternehmen über aktuelle Neuerungen in der
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Die geförderten Flüssigkeitsmengen in der Analysentechnik oder der Diagnostik werden immer kleiner. Fraunhofer-Wissenschaftler haben nun eine neue
Mikropumpe entwickelt, die durch ein neues Produktionsverfahren aus der
Mikroelektronik extrem klein und kompakt produziert werden kann. Übrigens
gewann die Pumpe im vergangenen Jahr auf der Compamed den BesucherAward unserer Schwestermarke Devicemed.
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Das genaue Verständnis der Mikrofluidik ist die Voraussetzung für die Realisierung analytischer oder diagnostischer Lab-on-a-Chip-Systeme: Wie müssen
die Reaktionskanäle beschaffen sein? Was für Anforderungen werden an den
Probentransport gestellt? In unserem Mikrofluidik-Special auf laborpraxis.de/
mikrofluidik/ finden Sie Antworten auf diese Fragen.
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MIKROFLUIDIK  Mai 2016
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Inhalt  Mikrofluidik
Mikroventile sind ein zentrales Bauteil in Prothesen.
Lesen Sie, welche Rollen sie hier übernehmen.
Seite 10
RUBRIKEN
Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Wissenschaft & Forschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Impressum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Inserentenverzeichnis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Die PCR beantwortet viele bioanalytische Fragestellungen.
Was bringt die Kombination von Real-Time- und digitaler PCR?
Seite 18
Klein, schnell und präzise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14
So finden Sie die richtige mikrofluidische Systemlösung
PCR
PCR hoch zwei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18
Leistungsstarke Kombination von Real-Time- und
digitaler PCR
SENSOREN
INTERVIEW
Das Herz schlägt schneller . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
Infusionspumpen erkennen den Herzschlag
im Medikamentenfluss
Minilabore ermöglichen neue Einblicke . . . . . . . . . . . . .8
Forschergruppe arbeitet an Miniaturkonzepten
PUMPEN
VENTILE
Zwerg mit viel Potenzial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Miniaturisierte Patch-Pumpen für medizintechnische
Anwendungen
Damit die Bewegung wieder natürlich wird . . . . . . . . . .10
Rückschlagventile ermöglichen optimierte Prothesen
Produktinformationen rund um die Mikrofluidik . . . . . .28
„ Mikrostrukturierte Durchfluss-
reaktoren ermöglichen alternative
Syntheserouten.
“
P R O F. D R . D E T L E V B E L D E R ,
Institut für Analytische Chemie, Universität Leipzig
4
Seite 8
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Inhalt  Mikrofluidik
Sensoren können bei Infusionspumpen eine deutlich verbesserte
Wirkstoffabgabe bewirken.
Seite 22
Liquid Handling
Station
Fraunhofer-Wissenschaftler haben die kleinste Patch-Pumpe
der Welt entwickelt. Möglich macht dies die Wafer-Technologie.
Seite 26
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MIKROFLUIDIK  Mai 2016
Besuchen Sie uns auf der analytica: Halle B1/Stand 317
5
Mikrofluidik  Wissenschaft & Forschung
Bochum – Forscher der Uni
Bochum haben in Zusammenarbeit mit Kollegen aus Osnabrück, Bremen und Göttingen
eine zweite Riesenpore für
den Transport von gefalteten
Proteinen in bestimmte Zellorganellen, die Peroxisomen,
entdeckt. Eine erste Riesenpore hatte die Gruppe bereits
vor fünf Jahren beschrieben.
Proteine, die für das Peroxisom bestimmt sind, tragen
bestimmte Signalsequenzen.
Es gibt zwei Typen, PTS1 und
PTS2. Die neue Pore ist durchlässig für Proteine mit PTS2Sequenzen, die bereits entdeckte für PTS1-Sequenzen.
Stuttgart – Die Nanotechnologie stößt in immer kleinere
Dimensionen vor. Nanomaschinen könnten künftig diverse Aufgaben übernehmen.
Sie leisten im menschlichen
Körper vielleicht einmal medizinische Präzisionsarbeit oder
helfen in tragbaren Labors bei
der Analyse von Krankheitserregern und Schadstoffen. Wissenschaftler am Max-PlanckInstitut für intelligente Systeme haben ein nanoplasmonisches System in Form einer
Schere entwickelt, das sie mit
UV-Licht öffnen können. Es
besteht aus Bündeln aufgewickelter DNA.
6
SCHNELLER VOM LABOR ZUM PATIENTEN
Aktionspapier für Nanobiomedizin veröffentlicht
Frankfurt a.M. – Die Nanobiomedizin eröffnet viele neue
Möglichkeiten für die Diagnose
und Therapie von Erkrankungen
wie Krebs, Diabetes oder Arthrose. Damit diese den Patienten möglichst schnell zugute
kommen, hat die Deutsche
Plattform Nanobiomedizin (DPNBM) nun einen Aktionsplan
vorgelegt. Er beschreibt die
Einsatzmöglichkeiten der Nanomedizin und listet auf, was
heute schon möglich ist und
welche Entwicklungen für die
nahe Zukunft aussichtsreich
sind. Er umreißt, welche Forschungs- und Entwicklungsarbeiten dafür notwendig sind.
Genauso wichtig ist aber auch,
dass die Übertragung von Forschungsergebnissen in die klinische Praxis, schnell und
möglichst reibungslos verläuft.
Dies könnte über durchgängige
Förder- und Finanzierungsmöglichkeiten für erfolgreiche Projekte erreicht werden. Außerdem sollten Industriestandards
und Bedürfnisse der klinischen
Praxis bereits in der Forschung
berücksichtigt werden. Das Aktionspapier stellt somit eine
strategische Forschungsagenda
dar, die Förderorganisationen
und Investoren ein umfassendes Forschungs- und Finanzierungskonzept für die erfolgreiche Implementierung der
Nanobiomedizin in innovative
Produkte liefert. Die DP-NBM
ist eine Initiative der Dechema
und wurde 2015 von Vertretern
aus Forschung, Industrie und
Behörden gegründet.
ott
LAB-ON-A-CHIP
Schnellere Diagnosen per Chip
Bild: Denis Schimmelpfennig, CAU
Zürich/Schweiz – Salvador
Pané vom Institut für Robotik
und Intelligente Systeme
(IRIS) der ETH Zürich und seinem Team ist es gelungen Mikro- und Nanoroboter herzustellen, die durch Magnetfelder zum einen präzise gesteuert werden und zum anderen
elektrische Felder erzeugen.
Mögliche Anwendungen gibt
es viele. So könnten diese Mikroroboter beispielsweise mit
Medikamenten bestückt und
gezielt zu Krebstumoren im
Körper gelenkt werden, wo sie
dann durch den Stimulus des
generierten elektrischen Feldes ihre Fracht abladen.
Kiel – Forschende der Christian-Albrechts-Universität zu
Kiel (CAU) haben einen Chip
entwickelt, der in einem Tropfen Blut verschiedene Proteine
erkennen kann. Mit diesem
Lab-on-a-chip könnten medizinische Diagnosen zukünftig
viel schneller und kostengünstiger gestellt werden. Der Chip
hat das Format eines Objektträgers für Mikroskope. Auf ihm
werden die roten Blutkörperchen aus dem Blut mit Hilfe
einer Membran gefiltert und
das Plasma über feine Kapilla-
ren zu der nanostrukturierten
Oberfläche des Sensors geleitet. Auf dieser sind verschiedene Antikörper aufgebracht.
Fließt nun das Blut durch den
Chip, bleiben die zu den Antikörpern passenden Proteine
nach dem Schlüssel-SchlossPrinzip hängen. Die Konzentration dieser Proteine wird mithilfe von LED-Licht ausgelesen. „Wir messen die Intensitätsänderung des Lichts, nachdem es den Sensor durchdringt“, erklärt Sabrina Jahns,
Doktorandin in der Arbeits-
Sabrina Jahns kontrolliert die
Oberfläche des Sensors im Institut für Elektrotechnik und Informationstechnik.
gruppe Integrierte Systeme
und Photonik an der Kieler
Technischen Fakultät. Bis zu
100 Biomarker sollen so detektierbar werden. Sechs dieser so
genannten Biomarker, die auf
bestimmte Krankheiten hinweisen können, z.B. CD40 Ligand, Streptavidin und Thrombin, kann das Chiplabor bereits
messen.
ott
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Mikrofluidik  Wissenschaft & Forschung
NANOPARTIKEL
Ligandenfreie Nanopartikel in Medizin und Katalysatoren
Langenhagen – Nach wie vor
mangelt es an Methoden, Nanopartikel effizient mit Funktionsmolekülen zu versehen und
somit neue Funktionen in Materialien und Produkte zu integrieren. Ein wichtiger Aspekt
für anspruchsvolle Anwendungen aus Medizin- und Energietechnik ist dabei gleichzeitig
die Reinheit der Partikel. Die
Particular GmbH produziert Nanopartikel aus fast allen Feststoffen in Wasser und Lösungsmitteln. Mit einem Laserabtrag
werden dabei Materialien
höchster Reinheit und Oberflächenaktivität erzielt. Die so
produzierten Kolloide sind vollkommen frei von Reaktionsres-
ten oder Liganden und daher
hochaktiv. Sie lassen sich als
„nackte Bausteine" gezielt mit
Biomolekülen oder Katalysatorträgern mit hohen Ausbeuten hybridisieren und somit
in einem weiten Feld von Anwendungen in der Biomedizin
und Katalyse einsetzen. Die
Aktivität der ligandenfreien
Nanopartikel-Oberflächen ist
z.B. für die Biomolekül-Konjugationseffizienz, die sperrschichtfreie Elektrodeposition
sowie die Partikel-Trägerung
zur heterogenen Katalyse nützlich. Insbesondere zur Entwicklung heterogener Nanopartikelkatalysatoren ist diese Synthesetechnik prädestiniert. ott
LABORAUTOMATION
Sichere
Blutpräparate
Hagen – Bei der Herstellung
von Blutpräparaten steht für
Blutspendedienste die Sicherheit an erster Stelle. Hierbei
kommt es auf eine sichere und
hochwertige Analytik, respektive Prä- und Postanalytik der
Blutproben im Zentrallabor an.
Der
DRK-Blutspendedienst
West hat sich für das Zentrallabor in Hagen für eine Laborautomationslösung von Roche für
die Testung der Serologie entschieden. Vom Probeneingang
durch den Schütteingang über
die Präanalytik und Analytik
bis hin zur Archivierung in der
Kühlung wird alles automatisiert ablaufen. Bis zu 27 000
Proben können nach erfolgter
Analytik archiviert und dann
automatisch für eine Wiederholungsmessung angefordert
werden. Die Prozessschritte in
der Prä- und Postanalytik von
Blutpräparaten sind vielfältig
und zählen – manuell ausgeführt – zu den großen Zeiträubern und Fehlerquellen im Labor. Von der Roche-Lösung verspricht sich der DRK-Blutspendedienst West einen automatisierten und somit standardisierten sowie nachvollziehbaren Arbeitsablauf, um „unsere
Prozesse zu entzerren und neue
Standards zu setzen“, sagt der
ärztliche Geschäftsführer Priv.Doz. Dr. Thomas Zeiler.
ott
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Mikrofluidik  Interview
Minilabore ermöglichen
neue Einblicke
Forschergruppe arbeitet an Miniaturkonzepten
Miniaturisierung im Labor bringt zahlreiche Vorteile wie Geschwindigkeits
gewinn oder erhöhte Sensitivität. Prof. Dr. Detlev Belder vom Institut für analy
tische Chemie der Universität Leipzig beschreibt im LPExklusivinterview, warum
das so ist und gibt einen Ausblick auf zukünftige Technologien und Projekte.
Bild: privat, Detlev Belder
Das Gespräch führte LPChefredakteur
„ Mikrostrukturierte Durchfluss
reaktoren ermöglichen alternative
Syntheserouten.
“
P R O F. D R . D E T L E V B E L D E R ,
Institut für Analytische Chemie, Universität Leipzig
8
M A R C P L AT T H AUS
LP: Herr Prof. Belder, mit einer Fördersumme von rund zwei Millionen Euro unterstützt die Deutsche Forschungsgesellschaft
in den kommenden drei Jahren eine von
der Universität Leipzig koordinierte Forschergruppe mit dem Titel „Integrierte
chemische Mikrolaboratorien“. Worum geht
es ganz allgemein bei der Chemie in miniaturisierten Systemen und welche Vorteile
ergeben sich dadurch?
PROF. DR. DETLEV BELDER: Der Erfolg der
Miniaturisierung in der Mikroelektronik
und deren Anwendung in der Kommuni
kationstechnik hat unser aller Leben ver
ändert. Die Anwendung und Weiterent
wicklung der entsprechenden Mikrosys
temtechnik in der Chemie ist ein sehr
spannendes Forschungsgebiet. Anstelle
von gewöhnlichen Laborgeräten wie Rea
genzgläser oder Glaskolben kommen hier
chipbasierte Systeme (labonachip)
zum Einsatz, in denen chemische Prozes
se in haarfeinen Kanälen oder Kavitäten
ablaufen. Durch die Skalierung in den Mi
krometerbereich können deutlich höhere
Prozessgeschwindigkeiten erreicht wer
den und es lassen sich ganz unterschied
liche Funktionalitäten auf kleinstem
Raum nahtlos miteinander verknüpfen.
Neben minimalem Energie und Ressour
cenverbrauch, ist eine der faszinierends
ten Perspektiven, Systeme zu erschaffen,
welche die Funktion konventioneller La
bore deutlich übertreffen. So können
ganz neue Einblicke in chemische Prozes
se ermöglicht werden.
LP: Niedriger Energie- und Ressourcenverbrauch sind sicher ein zentraler Vorteil für
chipbasierte Minilabore. Gibt es noch weitere?
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Mikrofluidik  Interview
PROF. BELDER: Zusätzliche Vorteile gibt
es in der Tat. So sind solche Systeme extrem schnell. Wir erhalten beispielsweise
chirale Trennungen in Subsekunden oder
eine Elektrophorese-MS-Messung in unter
einer Sekunde. Das Wort Mini impliziert
außerdem auch eine entsprechende Kompaktheit, was zu einer extremen Mobilität
führt. So können solche Geräte zum Beispiel als tragbare Analysen-Geräte in der
Point-of-Care-Diagnostik oder am Flughafen zur Sprengstoffdetektion genutzt werden.
LP: Gibt es Applikationen, die nur in solchen miniaturisierten Systemen durchführbar sind?
PROF. BELDER: Prädestiniert sind solche
Systeme immer dort, wo (bio)-chemische
Prozesse in kleinsten Skalen beobachtet
werden müssen, beispielsweise einzelne
Zellen, Organismen oder geringste Katalysatormengen, wie wir es gerade in unseren aktuellen Arbeiten machen.
LP: In welchen Bereichen und Industrien
werden solche Chiplaboratorien heute eingesetzt?
PROF. BELDER: Bei Chiplaboratorien oder
mikrofluidischen Systemen handelt es
sich um eine noch vergleichsweise junge
Technologie, die aber bereits erfolgreich
im Bereich der Analysetechnik und Diagnostik kommerzialisiert wurde. Anwendungsfelder reichen vom DNA-Chip über
die Chip-Chromatographie bis hin zur
Massenspektrometrie. Ein weiteres Anwendungsfeld ist die Mikroreaktionstechnik bei der chemische Transformationen
in mikrostrukturierten Durchflussreaktoren ablaufen. Durch diese Technik werden
alternative Syntheserouten zugänglich,
da sich Parameter wie die Temperatur und
auch die Verweilzeiten in solchen Systemen sehr genau kontrollieren lassen. Zudem gibt es sicherheitstechnische Vorteile bei der Prozessführung insbesondere
zur Herstellung hochreaktiver Produkte.
In der chemischen Verfahrenstechnik be-
ZUR PERSON

steht der Trend, klassische Batchverfahren durch kontinuierlich arbeitende, „intelligente“ Systeme zu ersetzen. Für solche selbstoptimierenden Reaktoren ist
ein nahtloses Verbinden von Synthese
und analytischer Prozessüberwachung essenziell, wie es mit miniaturisierten Konzepten möglich ist. Auch zur Optimierung
von chemischen Prozessen wie der Einsatz
verschiedener Katalysatoren oder ein Lösungsmittelscreening ist die Durchführung in Mikrosystemen sowohl aus ökonomischer, als auch ökologischer Sicht
vorteilhaft.
LP: Welchen Herausforderungen stellen Sie
sich in den kommenden Jahren in Ihrer
neuen Forschergruppe?
PROF. BELDER: In den letzten Jahren
wurden sowohl in der Mikroreaktionstechnik, als auch in der Miniaturisierung analytischer Methoden und Techniken viele
beeindruckende Erfolge erzielt. Doch obwohl in jedem dieser Bereiche weltweit
sehr aktiv geforscht wird, geschieht das
weitestgehend unabhängig voneinander
und die effiziente Verknüpfung steckt eigentlich immer noch in den Kinderschuhen. Dadurch kann das Potenzial integrierter Mikrosysteme in der Chemie bisher
nicht annähernd ausgeschöpft werden.
Das ist die zentrale Herausforderung, mit
der wir uns nun in der Forschergruppeninitiative „Integrierte chemische Mikrolaboratorien“ beschäftigen. Hierzu hat sich
ein interdisziplinär zusammengesetztes
Team zusammengefunden, um einen Brückenschlag zwischen moderner Synthesechemie und chemischer Analytik in miniaturisierten Systemen zu schaffen. Durch
Grundlagenforschung auf Basis der Labon-a-chip-Technologie im Bereich der Mikrodurchflusssynthese und der Integration analytischer Konzepte zur Charakterisierung chemischer Prozesse in Echtzeit
wollen wir mit unserer Arbeit neue Wege
in der modernen Chemie eröffnen.
Vielen Dank für das Gespräch Herr Prof.
Belder.

Prof. Dr. Detlev Belder
Studium der Chemie an der TU Clausthal und der Universität Marburg; 1995 –
2006 leitete er die Abteilung für Separation Science am Max-Planck-Institut für
Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr; 2006 Ruf als Professor für Analytische
Chemie an die Universität Regensburg; seit 2007 Lehrstuhl für Analytische Chemie
an der Universität Leipzig, außerdem Dekan der Fakultät für Chemie an der Universität Leipzig
MIKROFLUIDIK  Mai 2016
9
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Mikrof luidik  Ventile
10
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Mikrof luidik  Ventile
Damit die Bewegung wieder
natürlich wird
Rückschlagventile ermöglichen optimierte Prothesen
Bilder: Otto Bock HealthCare GmbH
Der Einsatz von Mikroventilen ist nicht auf Automotive, Laboranalytik und Diagnostik beschränkt. Auch bei modernen Prothesen werden sie verbaut. Hier zählt
neben technischen Daten vor allem eine geringe Baugröße und eine hohe LangANDREAS SCHUH*, GEORG GEHRMANN* UND JÜRGEN PROCHNO**
lebigkeit.
1 Gesamtbaugruppe des Prothesenfußes 1C66-Triton smart ankle mit hydraulischer Knöcheleinheit und Carbonfeder-Fußplattform (l.),
sowie das Ottobock 3R106-PRO Prothesenkniegelenk.
N
ach einer Amputation der unteren
Extremität ist die selbstverständliche Fähigkeit, unabhängig vom
Schuhwerk oder Untergrund bequem gehen und stehen zu können, nicht mehr
gegeben. Durch eine Prothese kann ein
Amputierter diese Fähigkeit in beschränktem Maße wiedererlangen. In der Prothetik der unteren Extremitäten kommt der
*A. SCHUH, G. GEHRMANN:
Otto Bock HealthCare GmbH,
37115 Duderstadt
**J. PROCHNO:
Lee GmbH, 65843 Sulzbach,
Tel. +49-6196-773690
MIKROFLUIDIK  Mai 2016
Entwicklung von Prothesenfüßen eine
besondere Bedeutung zu, da das Gehgefühl eines Patienten sehr stark von den
Eigenschaften des Prothesenfußes beeinflusst wird. Der Hauptanspruch liegt dabei
in der Nachbildung der Funktionalität, die
dem menschlichen Fuße inne wohnt.
Der Triton smart ankle (s. Abb. 1, links)
ist ein prothetisches Knöchelgelenk, das
sich nicht nur intuitiv an verschiedene
Gehgeschwindigkeiten, sondern auch an
Steigungen, wechselnde Untergründe und
unterschiedliche Absatzhöhen von Schuhen anpasst. Die Basis des Triton smart
ankle bildet eine bewährte Carbonfeder,
die sich durch ihre dynamische Energierückgabe auszeichnet. Die Verbindung aus
Carbonfeder und mechatronischem Knöchelgelenk ermöglicht dem Prothesenträger somit, verlorengegangene Lebensqualität zurückzugewinnen.
Eine Schlüsselrolle bei dieser Produktentwicklung spielen Lee-Komponenten, indem durch diese:
• der extrem enge Bauraum effizient ausgenutzt wird,
• die Befüllung der Knöcheleinheit mit
Hydrauliköl im Werk ermöglicht wird,
• die Bewegungswiderstände des Prothesenfußes hydraulisch gesteuert werden.
Eingesetzt werden Komponenten folgender Baureihen:
• Rückschlagventile der 558-Serie,
• Drosseln der 2,5-mm-Serie sowie
11
Mikrof luidik  Ventile
Bild: Lee
• Verschlussstopfen der Original LeePlug-Serie.
Diese Lee-Komponenten zeigen zuverlässige Funktion bei Betriebsdrücken von
bis zu 250 bar und Lebensdauern ≥2 Mio.
Lastzyklen.
Einbau von Ventilen
in Prothesenkniegelenke
2 Layout der Lee-Rückschlagventile Baureihe 558 Reverse Flow
schiedliche Gehgeschwindigkeiten an,
wodurch ein physiologischer Kniewinkel
beim Gehen ermöglicht wird. Eine zusätzlich integrierte automatische, geräuschgedämpfte Schnellentlüftungsfunktion
zum Zeitpunkt der Bewegungsumkehr von
der Beugung (Flexion) in die Streckung
(Extension) sorgt dafür, dass auch bei unterschiedlichen Gehgeschwindigkeiten
die Streckbewegung des Beines harmonisch bleibt und ein komfortabler Endanschlag gewährleistet ist.
Die Pneumatik des Gelenks steht während des Gehens im Austausch mit der
Atmosphäre. Dadurch ist sichergestellt,
dass nach Ende des Gangzyklus wieder Atmosphärendruck im Gelenk herrscht, sich
das Gelenk also weder aufpumpen kann,
noch unter Luftmangel leidet.
Die benötigte Luftmenge bei Expansion
der Pneumatikkammern wird über LeeRückschlagventile der Baureihe 558 in
Reverse-Ausführung (s. Abb. 2) angesaugt. Beim Beugen des Gelenks saugt
die Extensionskammer Luft aus der Atmosphäre an, beim Strecken des Gelenks die
beiden über eine Verbindungsbohrung
miteinander gekoppelten Flexionskammern. Die beiden Rückschlagventile sind
stets wechselseitig entweder geöffnet
(Expansion) oder geschlossen (Druckaufbau). Die Lee-Rückschlagventile der Baureihe 558 zeichnen sich bei dieser Anwendung durch folgende Merkmale aus:
• kompakte, robuste Bauform mit großer
Nennweite;
• einfaches Handling durch Press-InMontage über Einschubhülse;
Bild: Otto Bock HealthCare GmbH
Bild: Lee
Lee-Check-Valves der Baureihe 558 werden bei Otto Bock mit großem Erfolg seit
vielen Jahren in Prothesenkniegelenken
eingesetzt.
Als Beispiel sei hier das polyzentrische,
d.h. mehrachsige Prothesenkniegelenk
3R106-PRO genannt, welches seit April
2015 erhältlich ist (s. Abb. 1, Mitte und
rechts).
Dieses Gelenk besitzt eine mechanische, servopneumatische Schwungphasensteuerung mit Doppelkolbenpneumatik und wurde für die Mobilitätsgrade 2
bis 3 entwickelt. Sowohl Oberschenkelamputierte als auch Menschen mit einer
Hüftamputation mit einem Körpergewicht
von bis zu 125 kg können mit diesem Gelenk versorgt werden. Der maximale Beugewinkel ist bei diesem Gelenk besonders
groß und beträgt 175°. Die Bewegungswiderstände in Beuge- und Streckrichtung
können unabhängig voneinander und individuell auf die Bedürfnisse des Verwenders eingestellt werden. Nach der Grundeinstellung durch den OrthopädietechnikMechaniker passt sich der Widerstand in
Beugerichtung automatisch an unter-
3 Ansicht der Knöcheleinheit des Prothesenfußes 1C66-Triton
smart ankle ohne äußere Verkleidung, der Ventilblock wurde
transparent dargestellt und die Lee-IMH-Komponenten rot
hervorgehoben.
12
4 Lee-Plug-Dichtstopfen, die in den
Prothesenkomponenten von Otto Bock
verbaut werden.
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Bild: Lee
• geräuschfreies Schalten sowie eine
• zuverlässige Funktion.
Mit dem 3R106-PRO hat Otto Bock ein
servopneumatisches Prothesenkniegelenk
für die Mobilitätsgrade 2 bis 3 entwickelt,
das für Versorgungen bis zu einem Körpergewicht von 125kg geeignet ist. Wesentlicher Bestandteil der Konstruktion
sind Lee-Rückschlagventile der Baureihe
558, die sich insbesondere durch einfache
Montage und hohe Zuverlässigkeit auszeichnen.
Bild: Lee
Mikrof luidik  Ventile
Breites Portfolio für zahlreiche
Anwendungen
Lee entwickelt ständig neue Produkte. Für
die Mikrofluidik wurde eine eigene Reihe
von Miniatur-Magnetventilen und Folgekomponenten entwickelt, die ständig weiter ausgebaut werden: Beispielsweise ein
Kontrollventil aus der HDI-Familie, das
um ein 2/2-Wege-Magnetventil in N.C.Plug-In-Ausführung erweitert wurde. Mit
der geringen Leistungsaufnahme von nur
0,85 W gibt es diese neuen 2/2-WegeHDI-Miniaturventile standardmäßig mit
12-VDC- oder 24-VDC-Spule. Für die elektrische Anbindung sind Pins im 2,5-mmRaster für Standard-Mini-Stecker vorgesehen. Die Kombination von geringer Masse
und Gewichten mit robusten Werkstoffen
gewährleisten eine hohe Lebensdauer von
bis zu 200 Millionen Zyklen. Dieses miniaturisierte Magnetventil hilft bei der Optimierung des Einbauraums und ist ideal
für die Einbindung in ambulante bzw.
tragbare Geräte.
Ein weiteres Ventil ist ein 2/2-Wege-,
mediengetrenntes Membran-Magnetventil
aus der Gruppe der MIV (Micro Inert
Valves). Dies ist eine Weiterentwicklung
der bekannten LFVA (Face Mount)-Baureihe. Es ist allerdings noch kleiner und
leichter (es wiegt nur sechs Gramm) und
ist damit prädestiniert, noch mehr Funktionen auf kleinstem Raum unterzubringen. Außerdem besitzt es ein internes
Volumen von nur 13 µl und hilft damit,
wertvolle Reagenzien zu sparen. Die
schnelle Reaktionszeit von 20 ms bei nur
0,9 W stellt eine weitere Verbesserung zur
LFVA-Baureihe dar.
Rückschlagventile mit einer
Elastomerdichtung
Lee bietet auch ein Softseat-Rückschlagventil in „Forward“-Fließrichtung an (der
Durchfluss ist hierbei in Einbaurichtung
des Ventils). Dieses Ventil erfüllt nun die
MIKROFLUIDIK  Mai 2016
5 Als Neuheit bietet Lee auch Überdruckventile bis 100 bar in 5,5 – 12 mm Patronen
an.
vielfache Forderung der Kunden nach einem leckagefreien Rückschlagventil. Dies
gilt sowohl für die Pneumatik als auch für
die Hydraulik. Es ist mit seiner elastomeren Zusatzdichtung eine Weiterentwicklung des Hartsitz-Rückschlagventils Typ
C558. Die Größe ist trotz Dichtung mit
seinen sechs Millimetern Durchmesser
und knappen sechs Millimetern Körperlänge immer noch sehr klein und damit perfekt für den Einsatz in beengten Verhältnissen wie etwa der Industriepneumatik
und der medizinischen Fluidik. Das ver-
PRINT: In der Mikrofluidik 2/15 beschreibt
ein Beitrag, welche Funktion Miniaturrückschlagventile in Analysengeräten für multiresistente Keime haben.
DIGITAL: Mehr zu diesem Thema finden
Sie auf unserem Special Mikrofluidik auf
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Analytica 2016 in München vom
10. bis 13. Mai (Halle A2, Stand 211).
6 Das CCFM ist ein Rückschlagventil mit höherem Durchfluß als herkömmliche Ventile.
wendete Dichtungsmaterial kann den
Kundenanforderungen angepasst werden.
Daneben hat das Unternehmen mit dem
CCFM ein neues Rückschlagventil
(s. Abb. 6) mit höherem Durchfluss neu im
Programm.
Mit fünf eigenständigen
Vertretungen in Europa präsent
Heute arbeiten über 1000 Mitarbeiter für
Lee, davon sind mehr als 95 Prozent an
den Produktionsstandorten rund um den
Stammsitz im amerikanischen Westbrook
tätig. In Europa werden fünf eigenständige Niederlassungen und eine Vertretung
unterhalten. In Deutschland betreut die
Lee Hydraulische Miniaturkomponenten
von Sulzbach aus mit eigenen Vertriebsingenieuren Kunden und Interessenten.
Zur Versorgungssicherheit und für möglichst kurze Lieferzeiten unterhält jede
Niederlassung ein eigenes Lager. Der Außendienst wie auch der Innendienst sind
auf die Ansprüche der verschiedenen
Märkte geschult und können den jeweiligen Kunden individuell beraten.

13
Mikrof luidik  Ventile
Klein, schnell und präzise
So finden Sie die richtige mikrofluidische Systemlösung
Bilder: Bürkert
Die Anpassung der Mikrofluidik auf die jeweilige Labor- oder Diagnostik-Anwendung garantiert ein optimales Ergebnis. Lesen Sie, welche Unterschiede es bei
den Funktionsprinzipien gibt und warum eine Bauartenvielfalt für den Anwender
PAT R I C K M O H S *
Sinn macht.
1 Für Anwendungen in Dosierarmen,
Pipettierarmen oder Dosierrobotern
zahlen sich das niedrige Gesamtgewicht und die kleinen Abmessungen
der Whispervalve-Serie aus.
D
ie Mikrofluidik, also die Dosierung
von kleinen Flüssigkeitsmengen, ist
ein sehr junges Anwendungsfeld der
Fluidtechnik, das besonders für die Medizintechnik und Diagnostik, Analysegeräte, Beatmungssysteme oder Industrieanwendungen wie Inkjet-Drucker völlig
neue Möglichkeiten eröffnet hat. Die
wichtigste Voraussetzung für den praktischen Einsatz mikrofluidischer Systeme
war die Entwicklung miniaturisierter Ventile, die gleichzeitig langlebig, zuverläs* P. M O H S :
Bürkert Fluid Control Systems,
74653 Ingelfingen,
Tel. +49-7940-10-0
14
sig und hochpräzise sind. Durch die Miniaturisierung kann die Technik noch näher
an den Point-of-Use oder im Falle der
Medizintechnik an den Point-of-Care herangebracht werden. Das macht sich auch
für viele etablierte fluidische Systeme
zum Beispiel in Druckern oder Getränkeabfüllmaschinen bezahlt: Komplexe Prozesse können durch einen kleineren günstigeren Systemaufbau realisiert und so
auch in kleineren Geräten untergebracht
werden.
Durch die kleinen Flussmengen in mikrofluidischen Anwendungen sind die Anforderungen an die Genauigkeit sehr
hoch. Die aktive Kontrolle der Durchflüs-
se ist daher unerlässlich. Der Bedarf an
Pumpen- und Ventillösungen die klein,
exakt, leise und vor allem noch immer
kostengünstig sind, ist groß, wobei die
grundlegenden Anforderungen hinsichtlich Dichtheit, Medientrennung und Lebensdauer sich nicht geändert haben.
Ventile für die Dosierung von wenigen
Mikrolitern müssen fünf wichtige Kriterien erfüllen:
• höchste Präzision und Reproduzierbarkeit,
• exzellente Spülbarkeit und totraumarmes Design,
• geringes internes Volumen zur Fluidersparnis,
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Mikrof luidik  Ventile
Der Fitmacher für
die Validierung
• hervorragende chemische Beständigkeit
gegen alle Medien sowie
• geringstmöglicher Wärmeeintrag in das
Medium.
Reproduzierbar dosieren
MIKROFLUIDIK  Mai 2016
Less, Wolf Rainer
Lexikon
Qualifizierung
analytischer Daten
Von der Validierung zur Routine
2 Das Whispervalve Typ 6712 ist ein mediengetrenntes 2/2-Wege-Ventil mit minimalem Innenvolumen bei exzellenter Spülbarkeit.
nen Schaltspielen und einer Druckfestigkeit bis zu 10 bar und das größere Klappanker-Magnetventil Typ 0331 für aggressive oder verschmutzte Medien und höhere Durchflussraten bei bis zu 16 bar. Über
die Standardprodukte hinaus entwickelt
Bürkert für die Druck-Zeit-Dosierung kundenspezifische Systemlösungen, die den
kompletten Prozess inklusive Komponenten wie Drucksteuerung, Kalibrierung und
Systemkommunikation abbilden.
Förderung kleiner Volumina
Zur Förderung und Dosierung von kleinen
Volumina werden häufig Spritzenpumpen
mit Ventilen kombiniert. Sie sind ideal für
die genaue Dosierung geringer, spezifischer Flüssigkeitsmengen. Durch die Bewegung des Pumpenkolbens wird ein definiertes Medienvolumen angesaugt und
wieder abgegeben. Ein 3/2-Wege-Ventil
vor der Pumpe ermöglicht die Dosierung
aus einem Vorratsgefäß in eine Küvette.
Auf gleichem Wege kann periodisch mit
einer Reinigungslösung gespült werden.
Modifiziert man den Aufbau und fügt außerdem eine Pumpe zur Druckerzeugung
hinzu, kann das Dosiermedium in eine
Dosiernadel gezogen, wieder abgegeben
und die Nadel mit einer Reinigungslösung
gespült werden, ohne dass die Spritzenpumpe berührt wird. Anwendung findet
die Spritzenpumpendosierung in der InVitro- und Molekular-Diagnostik. Für den
Einsatz im Labor oder in Medizinproduk-
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408 Seiten, zahlr. Bilder, 2farbig,
1. Auflage 2011
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Verfahrens am Ende des Buches demonstriert und erläutert die Vorgehensweise.
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15
09581
Um Genauigkeit, Präzision und Timing für
jede Dosieraufgabe sicherzustellen, setzt
Bürkert passend zur jeweiligen Anwendung verschiedene Dosierprinzipien ein.
Die wichtigste Applikation in der Dosiertechnik ist das kontrollierte Öffnen und
Schließen eines Fluidstrangs mittels eines
Ventils. Durch das Öffnen für eine kontrollierte Zeit bei einem festen Druckwert
werden reproduzierbare Flüssigkeitsmengen in ein Probengefäß dosiert oder auf
ein Substrat aufgebracht. Die so genannte Druck-Zeit-Dosierung bewährt sich z.B.
in Abfüll- und Verpackungsprozessen der
Pharma- und Kosmetikindustrie. Weitere
Anwendungen sind die präzise Mischung
von Aromen für die Getränkeabfüllung
oder die bereits erwähnten Analysengeräten, bei denen Reagenzien und Proben bis
in den Mikroliterbereich dosiert werden
müssen. Für die Druck-Zeit-Dosierung hat
Bürkert eine ganze Reihe von Ventiltypen
entwickelt. Typ 6712, das Whispervalve,
ist beispielsweise ein Ventil, das minimales Innenvolumen bei exzellenter Spülbarkeit mit hoher Schaltgeschwindigkeit
vereint. Mit weniger als 36 dB ist dieses
Hubankerventil deutlich leiser als andere
elektromagnetische Ventile und in vielen
Prozessumgebungen akustisch kaum
wahrnehmbar, wodurch es für den Einsatz
in der Medizintechnik direkt am Patienten
ideal geeignet ist. Mit 7 mm Breite, 19 mm
Länge und 26 mm Höhe ist das Bauvolumen sehr gering, das Anreihmaß ist passend für 96-well-Mikrotiterplatten. Inzwischen ist der Typ 6712 für die ersten Dosieranwendungen im Submikroliterbereich
im Einsatz. Noch schmaler ist mit 4,5 mm
Breite das Flipperventil Typ 6650, passend zu 384-well-Mikrotiterplatten. Neben der kompakten Bauform sorgen vor
allem die extrem schnellen und präzisen
Schaltvorgänge für beste Dosierergebnisse im Mikroliterbereich. Die Lebensdauer
bei 4,5 bar beträgt bis zu 200 Millionen
Schaltspiele, druckfest ist es bis 7 bar. Es
ermöglicht Dosiermengen unter 0,5 µl pro
Schaltzyklus mit exzellenter Wiederholgenauigkeit der einzelnen Dosierungen
(CV-Wert). Den Weg in weitere Anwendungsfelder ebnen das mediengetrennte
Flipperventil Typ 6144 für den GeneralPurpose-Bereich mit mehr als 500 Millio-
Mikrof luidik  Ventile
ten ist eine möglichst geringe Geräuschentwicklung gefragt. Bürkert hat daher
mit dem Whispervalve Typ 6724 eine größere Variante des Typs 6712 entwickelt,
die annähernd lautlos schaltet. Das niedrige interne Volumen von nur 29 µl garantiert exzellente Spülbarkeit, präzise Dosiereigenschaften und zuverlässige Ergebnisse. Für Anwendungen auf Dosierarmen,
Pipettierarmen oder Dosierrobotern zahlt
sich das niedrige Gesamtgewicht des Ventils aus. Ebenfalls niedrig ist die Leistungsaufnahme: Sowohl beim Schalten
als auch beim Halten verbraucht das
Whispervalve weniger als ein Watt. Durch
eine Schaltzeit von drei Millisekunden
wird der Einfluss der Ventilbetätigung auf
den Prozessablauf minimiert.
Auswahl bei den Bauarten
Mehrere Typen von Wippenventilen ergänzen das Programm für die Spritzenpumpendosierung: Der Typ 0127 gilt als Pionier der mediengetrennten Wippenventile
und setzt seit 1993 Standards bei Laborund Analysegeräten sowie in der Medizintechnik und ist als Typ 6628 auch als
22-mm-Variante lieferbar. Das Twin-Power-Ventil Typ 6624 und sein größerer Bruder, der Typ 6626, kommen dank eines
neuen Antriebskonzeptes bei gleicher
Leistung mit deutlich reduziertem Bauraum aus, ohne die fluidische Performance einzuschränken.
Auf Basis der Erfahrung mit den Mikroventilen entwickelten die Ingenieure des
Bürkert-Systemhauses zum Beispiel eine
komplette Systemlösung für die Spritzenpumpendosierung, die sich in einem Analysegerät für Blutproben bestens bewährt
hat und für den Einsatz in anderen Ana-
LP-T IPP

DIGITAL: Mehr zu diesem Thema finden Sie
unter dem Stichwort „Bürkert Mikrofluidik“
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EVENTS: Besuchen Sie Bürkert auf der
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lysegeräten einfach adaptiert werden
kann. Die Basis der mikrofluidischen Neuentwicklung waren das Magnetventil Typ
0127 und das direktwirkende mediengetrennte 3/2-Wege-Wippen-Magnetventil
6628. Wesentliche Kriterien in der Anwendung sind die Verhinderung von Luftblasen, die Analyseergebnisse erheblich
verfälschen können, und die Detektion
von Luftblasen ermöglicht durch ein
transparentes Sichtfenster, das oberhalb
der Dosiereinheit und unterhalb des Aufbaus mit Ventilen und Drucksensor angebracht ist. Bürkert entwickelte daher für
den Kunden ein spezielles Kunststoffspritzteil aus transparentem Material, das eine sehr hohe Oberflächenqualität ohne scharfe Kanten besitzt.
Volumetrisch und exakt
Beim volumetrischen Dosieren schließlich
wird mit jedem Hub einer Pumpe ein definiertes Volumen abgegeben. Das Volumen kann dabei nicht verändert werden,
allerdings kann die Gesamtdosiermenge
über die Anzahl der Pumpenhübe modifiziert werden. Das volumetrische Prinzip
eignet sich besonders für kontinuierliche
Dosieranwendungen, zum Beispiel die genaue Dosierung von Aromen in Getränke-
zu Ventilbauarten
Flipperventile: Das Kernstück von Flipperventilen ist eine mit einem Elastomer umhüllte, drehbar in der Fluidkammer gelagerte Metallzunge. Die Flippertechnologie
ermöglicht kurze, reproduzierbare Schaltzeiten bei sehr hoher Lebensdauer.
Wippenventile: Bei Wippenventilen liegen die Ventilsitze in einer Ebene und werden mithilfe einer Wippenkonstruktion abwechselnd verschlossen. Die geringe bewegte Masse bewirkt eine besonders hohe Lebensdauer. Mit spaltfreier Konstruktion, geringem internem Volumen und sehr guter Spülbarkeit der Fluidkammer empfehlen sich mediengetrennte Wippenventile besonders für biologische Medien.
Hubankerventile: Dieser Ventiltyp besteht in den Hauptbestandteilen aus einer
Spule, einer Schließfeder, einem Ventilgehäusedeckel sowie dem Ventilgehäuse mit
Ventilsitz. Mit einer Trennmembran, werden diese Ventile für die Steuerung von
Gasen und Flüssigkeiten in Analytikapplikationen eingesetzt. Dank besonders
hochwertigen Dicht- und Gehäusewerkstoffen und einer Trennmembran sind diese
Ventile ideal, um aggressive und hochreine Medien zu schalten.
16
schankanlagen oder überall dort, wo es
auf die Dosiergeschwindigkeit ankommt,
z.B. beim pharmazeutischen Dosieren.
Selbst kleinste Flüssigkeitsmengen lassen
sich unabhängig von Viskosität oder Temperatur exakt dosieren. Das ist unter anderem bei Kleb- und Schmierstoffen ein
wichtiges Kriterium. Bürkert liefert mit
der Mikromembranpumpe 7604 und der
Mikrodosiereinheit 7615 nicht nur die
passenden Komponenten für die volumetrische Dosierung, sondern wendet dieses
Dosierprinzip in einigen Produkten, den
Mikropumpen, selbst an. Diese werden
entweder mit Druck und Vakuum oder mit
integrierten Magnetventilen betätigt.
Dosieren im Mikroliterbereich
Beim pneumatischen Dosiersystem zum
Beispiel, besteht die Dosierkammer aus
zwei Gehäuseschalen und einer Trennmembran. Durch Einsatz von hochwertigen Materialien können auch sehr aggressive Medien gefördert werden. Die Dosierkammer ist selbstansaugend, totraumarm
und leicht zu spülen. Mithilfe eines Controllers wird die Dosierkammer angesteuert. Dabei wird die Membran über den
Kammern wechselweise mit Druck oder
Vakuum versorgt; dadurch wird eine vordefinierte Menge an Medium durch die
Dosierkammer gefördert. Aufgrund der
Trennung von Ansteuerung und Dosierkammer kann die Dosierkammer einfach
gewechselt werden. Ein wesentlicher Bestandteil des Systems ist das CartridgeVentil Typ 6164, das optimal in Blockund Kunststoffspritzteile integriert werden kann und auf über 100 Millionen
Schaltspiele ausgelegt ist. Es vereinfacht
pneumatische Ansteuerungen durch Pilotventile und kann in Ventilinseln oder medizinischen Geräten verwendet werden.
Mit der Bandbreite an Bauarten und
Baugrößen verfolgt Bürkert einen wichtigen Zweck: Die Fluidik-Experten wollen
stets die optimale Lösung für jede Kundenanwendung finden, anstatt technische Kompromisse einzugehen. Deshalb
entwickeln die Bürkert-Ingenieure in enger Partnerschaft mit dem Kunden weitere Ventiltypen mit optimierten Antrieben,
Spulen oder Ventilkörpern. Das reicht bis
hin zu Systemlösungen, die als All-inclusive-Paket entwickelt, ausgelegt, montiert, geprüft, verpackt und ab Lager geliefert werden.
Dadurch reduziert sich der Aufwand des
Kunden für Entwicklung, Versuch, Montage, Einkauf und Logistik.
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Mikrofluidik  PCR
1 Die PCR vervielfältigt auch kleinste
Mengen DNA durch
wiederholte Verdopplung in mehreren Zyklen mithilfe des Enzyms DNA-Polymerase.
PCR hoch zwei
Leistungsstarke Kombination von Real-Time- und digitaler PCR
1983 von Kary Mullis entwickelt, ist die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) heute
aus keinem molekularbiologischen Labor wegzudenken. Durch die intelligente
Kombination von qPCR und dPCR lässt sich ihre Leistungsfähigkeit für bestimmte
C A R O LY N R E I F S N Y D E R * U N D YA N N J O U V E N OT * *
Anwendungen gezielt steigern.
D
ie Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
hat sich als fundamentale Methode
zur Messung von Nukleinsäuren etabliert. Zur Quantifizierung werden dabei
zwei Verfahren verwendet: die quantitative Real-Time-PCR (qPCR) und die digitale PCR (dPCR). Während die qPCR als
nahezu universelle Methode zur Genanalyse zum Einsatz kommt, ermöglicht die
dPCR solche Anwendungen, bei denen eine absolute Quantifizierung mit höherer
Präzision und Reproduzierbarkeit erforderlich ist. Beide Techniken haben zwar
* C . R E I F S N Y D E R : Bio-Rad Digital Biology
Center, Pleasanton/USA,
* * Y . J O U V E N O T : Bio-Rad, Hercules/USA
18
ihren speziellen Nutzen; immer mehr Wissenschaftler erkennen aber, dass die Kombination beider Techniken auch die Beantwortung komplexerer Fragestellungen
ermöglicht.
Die quantitative Real-Time-PCR
Die quantitative Real-Time-PCR ist aufgrund ihres großen dynamischen Bereiches, dem hohen Probendurchsatz im industriellen Maßstab sowie der geringen
Kosten pro Probe weiter verbreitet. Die
digitale PCR hat aber die bisherigen Einschränkungen der Quantifizierung von
Nukleinsäuren überwunden und findet daher zunehmend Verwendung in den Berei-
chen Krebsmutationen, Liquid Biopsy,
Kopienzahl Variation und Detektion seltener Ereignisse. Für den Genomforscher
stellt sich also nicht mehr die Frage „welche PCR-Technologie sollte ich verwenden“, sondern vielmehr „wie kann ich die
Stärken beider Technologien optimal miteinander kombinieren“? Auch wenn die
dPCR vermehrt zum Einsatz kommt, bleibt
die qPCR das Arbeitstier in der molekularbiologischen Forschung. Sie hat sich als
leistungsfähige und zuverlässige Technologie etabliert, auf die Forscher wegen
ihrer Geschwindigkeit, Sensitivität und
Einfachheit vertrauen. Da mit dieser Methode die absolute oder relative Menge
eines Gentargets im Vergleich mit einer
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Mikrofluidik  PCR
Standardkurve oder relativ zu einem Kontrollgen bestimmt werden kann, eignet
sie sich besonders für Genexpressionsanalysen bei denen verschiedene experimentelle Bedingungen, wie beispielsweise
krankes und gesundes Gewebe, miteinander verglichen werden. Da die qPCR bereits seit den 90er Jahren verwendet wird,
können Forscher für ihre experimentelle
Gestaltung auf eine Vielzahl von Technologieoptionen und Publikationen zurückgreifen. Mit einem optimierten qPCR-Ansatz kann man dabei von einigen wenigen
bis zu millionenfachen Kopien einer Zielsequenz pro Reaktion bestimmen, was
den beachtlichen dynamischen Bereich
dieser Methode verdeutlicht. Mit der Möglichkeit, sehr geringe und hohe Kopienzahlen in einem Experiment zu erfassen,
eignet sich dieqPCR besonders für Screening- oder Validierungsexperimente. Die
Wahl der geeigneten Nachweisreagenzien
in der qPCR ermöglicht dem Forscher zusätzliche Kontrolle und Flexibilität beim
Assaydesign. Er kann zwischen kostengünstigen interkalierenden Farbstoffen
wie SYBR Green oder Evagreen sowie einer
Vielzahl an Gen-spezifischen Sonden (z.B.
Hydrolysesonden oder Molecular Beacons)
wählen. Die Kosten pro Probe sind sehr
flexibel, da der Anwender das Reaktionsvolumen, den Durchsatz und die Nachweismethode je nach experimentellen
Bedürfnissen variieren kann.
Die digitale PCR
Die digitale PCR ist eine Methode zum
Auszählen einzelner Nukleinsäuremoleküle. Dabei wird die Probe auf tausende Einzelreaktionen (Partitionen) verteilt, sodass jede Einzelreaktion nur eine sehr
geringe Anzahl an DNA- oder RNA-Mole-
LP-T IPP

zur qPCR und dPCR
PCR-Techniken sind für eine Vielzahl wichtiger Projekte gefragt: von der Gesamtpopulationsstudie mit Millionen Genomen bis zur Detektion seltener Mutationssequenzen kleiner, im Blut zirkulierender Tumor-DNA-Fragmente. Digitale und RealTime-PCR tragen dabei nicht nur einzeln zur Lösung bei, sondern erweitern gemeinsam die Bandbreite der zentralen PCR-Technik deutlich und eröffnen so neue
Möglichkeiten in der Genomforschung und die Beantwortung komplexerer Fragestellungen. Im Gegensatz zur relativen Messung durch die qPCR ermöglicht die
dPCR eine absolute Messung. Dagegen stellt die qPCR eine gut etablierte Methode
dar, welche sich durch Geschwindigkeit, Durchsatz und Flexibilität auszeichnet.
külen des gesuchten Gentargets enthält.
Im Falle der Droplet Digital PCR (ddPCR)
(s. Abb. 2) erfolgt die Verteilung der Probe
in sehr viele einzelne Tröpfchen (droplets) durch die Verwendung von Mikrofluidics. Die Aufteilung der Probe in räumlich getrennte Kompartimente minimiert
die Konkurrenz von RNA- oder DNA-Molekülen miteinander. Dadurch hat sich dieses Prinzip als besonders nützlich erwiesen für die Untersuchung von Krebsmutationen (Diagnose, Therapiekontrolle, frühe Rückfallerkennung), somatischen Mosaiken, die Quantifizierung der viralen
Belastung bei chronischen Infektionen,
der Pränataldiagnostik genetischer Krankheiten bis hin zum Nachweis von GMO in
Nahrungsmitteln. Bei der digitalen PCR
wird im Gegensatz zur Real-Time-PCR die
Ausgangszahl der Moleküle in einer Probe
durch das Auszählen von positiven und
negativen Reaktionen am Ende der Amplifizierung bestimmt. Durch die Partitionierung der Probe und die Verwendung
einer Endpunkt-PCR wird die Quantifizierung wesentlich weniger von biologischen
oder durch die Probenvorbereitung eingebrachten Inhibitoren beeinflusst. Aufgrund der höheren Inhibitortoleranz eig-
net sich diese Technologie besonders für
solche Anwendungen, bei denen eine Probenvorbereitung generell vermieden werden sollte. Dazu zählen z.B. die Quantifizierung verbleibender Wirtszellen-DNA in
der Organ- und Blutspende oder der Einsatz von Proben mit komplexem Hintergrund im Bereich der Liquid Biopsy.
Sinnvolle Kombination
Einige Anwendungen lassen sich durch
den Einsatz beider Technologien verbessern. So benötigt die qPCR Standardkurven zur absoluten Quantifizierung mittels
Referenzmaterial bekannter Menge. Die
Herstellung solcher Referenzstandards ist
arbeitsaufwändig und sollten sich die
Standards mit der Zeit verändern, werden
die qPCR-Ergebnisse verfälscht. Da die digitale PCR keine Standardkurven benötigt, stellt sie eine ideale Ergänzung zur
Herstellung und absoluten Quantifizierung solcher qPCR-Standards dar. Mit ihrer
hohen Präzision und Reproduzierbarkeit
bietet sie zudem eine optimale Intra- und
Interlaboratoriums-Reproduzierbarkeit.
Ein weiteres Beispiel dafür wie sich beide Methoden ergänzen wurde von Jiang
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19
Bild: Bio-Rad
Mikrofluidik  PCR
2 Prinzip der Droplet Digital PCR (ddPCR)
et al [1] für die Analyse der miRNA-Expression bei der Stammzellendifferenzierung beschrieben. Während die qPCR aufgrund ihres großen dynamischen Detektionsbereiches zur Bestimmung großer Änderungen der Genexpression (bis 25-fach)
eingesetzt wurde, ließen sich mit der
ddPCR kleinere Variationen (3- bis 4-fach)
unter dem Einfluss epigenetisch wirksamer Faktoren extrem genau bestimmen.
Die Analysen- und Diagnostikfirma Biogazelle (Belgien) verwendet qPCR und
dPCR als komplementäre Technologien,
um Fragestellungen aus verschiedenen
Perspektiven zu betrachten. Zwar erachtet
man qPCR wegen des Durchsatzes und
Kostenfaktors immer noch als „Goldstandard“ für die Genexpressionsanalyse; aufgrund des Interesses an zirkulierender
RNA und DNA, Krebsmutationen, Kopienvariationen und Detektion seltener Ereignisse findet hier seit einigen Jahren aber
auch das QX100-ddPCR-System von BioRad Verwendung.
Von der Theorie in die Praxis
So konnte Biogazelle die ddPCR nutzen,
um ein anderes Biotechnologieunternehmen beim Entwurf eines PCR-basierten
Tests für transgene Kopienvariationen zu
unterstützen. Die Vorversuche mit qPCR
ermöglichten lediglich eine grobe, in der
Praxis wenig brauchbare, Erfassung von
Änderungen über 50 %. Mittels ddPCR
konnte man erstmals auch geringere Varianzen der Kopienzahlen bestimmen, die
nun zur präziseren und zuverlässigeren
Erfassung eines fortschreitenden Verlustes an transgenen Kopien Verwendung
finden. In einem anderen Fall wurde die
ddPCR für die im Vergleich zur qPCR präzisere und genauere Quantifizierung zirkulierender RNA im Plasma von Krebspatienten verwendet. Bei Biogazelle findet
also sowohl die qPCR als auch die dPCR
Verwendung. Die Mitarbeiter entwickeln
20
zunehmendes Wissen und Verständnis dafür, welche experimentellen Anforderungen beide Methoden adressieren und welche Kombinationen aus beiden Technologien benötigt werden. Ähnlich leisten
auch Wissenschaftler weltweit Pionierarbeit zur synergetischen Nutzung beider
Technologien. So wurde die Präzision der
digitalen PCR genutzt, um optimierte
qPCR-Protokolle zu entwickeln. Im Umkehrschluss verwenden viele Gruppen die
qPCR zur Validierung von dPCR-Daten.
Zukunft der Genomforschung
Dank der Weiterentwicklungen hinsichtlich Geschwindigkeit und Effizienz ist die
qPCR für größere Studien insbesondere
zur Erreichung des notwendigen Probendurchsatzes unabdingbar. Aktuelle Plattformen sind mit 384-Well-Platten kompatibel und können recht einfach mit automatisierten Pipetierrobotern zur kontinuierlichen Erfassung von qPCR-Daten ausgebaut werden. Somit lässt sich die qPCR
überall da einsetzen, wo viele Proben mit
geringem Arbeitsaufwand untersucht werden müssen. So kann die Laborkapazität
auf tausende Analysen pro Tag skaliert
werden, um z.B. Populationstrends oder
spezifische Sequenzen in vielen verschieden Proben zu identifizieren. Mit den
Multiplex-Optionen vieler qPCR-Systeme,
welche die Quantifizierung von vier oder
mehr Zielsequenzen erlauben, kann der
Durchsatz weiter erhöht werden. Gleichzeitig lässt sich die Gesamtzahl der Reaktionen und so deren Kosten reduzieren.
DIGITAL: Mehr finden Sie unter dem Stichwort „Bio-Rad PCR“ auf www.laborpraxis.de.
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Die Fähigkeit schnell und sensitiv eine
begrenzte jedoch relevante Anzahl von
Genen einer größeren Population zu untersuchen, unterstreicht auch die Komplementarität der qPCR und dPCR mit den
Methoden zur Identifizierung von Gentargets mittels Next Generation Sequencing.
Ein Blick in den Bereich der Liquid Biopsy verdeutlicht, wie sehr neue Technologien wie die dPCR die wissenschaftliche
Forschung vorantreiben können. Den konventionellen Methoden zur Erfassung seltener Ereignisse mangelt es an Selektivität und entsprechend versagen diese bei
der Detektion von mutierten Sequenzen
vor einem hohen Hintergrund an WildtypSequenzen. Die höhere Selektivität der
dPCR ermöglicht auch die Detektion somatischer Mutationen mit hoher Sensitivität, was grundsätzlich eine frühere, minimalinvasive Diagnose ermöglicht.
Aufgrund ihrer unterschiedlichen Funktionsweise erweitert die Kombination beider PCR-Technologien die Detektionsmöglichkeiten. Im Gegensatz zur relativen
Messung durch die qPCR ermöglicht die
dPCR eine absolute Messung von Nukleinsäuren. Diese DNA-Quantifizierung bietet
jene Präzision, Reproduzierbarkeit und
Sensitivität welche benötigt wird, um geringe Varianzen vor dem Hintergrund an
Wildtyp-Sequenzen akkurat bestimmen zu
können. Dagegen stellt die qPCR eine etablierte Methode dar, welche sich durch
Geschwindigkeit, Durchsatz und Flexibilität auszeichnet. Sie eignet sich hervorragend für Genexpressionsstudien (sofern
eine absolute Quantifizierung weniger im
Vordergrund steht), bei Hochdurchsatzstudien und als „Goldstandard“ zur Validierung anderer Methoden.

Literatur
[1] Jiang, K., Ren, C., & Nair, V. (2013). MicroRNA-137 represses Klf4 and Tbx3 during differentiation of mouse embryonic stem cells.
Stem Cell Research, 11(3) 1299-1313
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Mikrofluidik  Sensoren
Das Herz schlägt schneller
Infusionspumpen erkennen den Herzschlag im Medikamentenfluss
Infusionen sind in Krankenhäusern hundertfach an der Tagesordnung. Trotzdem
treten immer wieder Fehler beim Einsatz der Infusionspumpen auf. Eine neue
Sensortechnologie ermöglicht selbst bei Paravasation eine zuverlässige FehlerJONAS HORN*
detektion.
T
äglich erhalten weltweit Millionen
von Menschen intravenöse Infusionen, häufig mithilfe intelligenter
Infusionspumpen. Diese bieten eine gut
kontrollierte Medikamentenversorgung
über einen längeren Zeitraum, weshalb
sie eine enorme Unterstützung für das
Pflegepersonal darstellen. In Bezug auf
*J. HORN:
Sensirion AG, 8712 Stäfa/Schweiz,
Tel. +41-44-306-4000
eine zuverlässige Fehlerdetektion zeigen
sie jedoch Schwächen. Heutige Infusionspumpen haben keine technologische
Möglichkeit die Durchflussmenge des Medikamentes im Schlauch direkt zu messen,
weshalb zwei Hauptprobleme auftreten:
Zum einen geschehen Fehler, die nicht
erkannt werden, zum anderen kommt es
durch überempfindliche Infusionspumpen
zu einer Vielzahl von Fehlalarmen. Gemäß
der „top 10 health technology hazards for
2014“ des ECRI Institute lagen Abstumpfung des Pflegepersonals durch falsche
Alarme sowie Verabreichungsfehler von
Medikamenten im Zusammenhang mit Infusionspumpen auf den Plätzen eins und
zwei der gesundheitstechnologischen Risiken für 2014.
Zu den typischen Fehlern bei der Infusionstherapie gehören Okklusion, Luftblasen (Air-in-Line), undosierter Durchfluss
(Free Flow), Querflüsse in Mehrfachinfu-
1 Illustration einer Paravasation
NEUE
WEGE
Bilder: Sensirion
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München
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2 Diagramm „Pulse Detection“
sionen (Cross Flow) sowie Paravasation.
Während alle genannten Fehler dem Pflegepersonal wohlbekannt sind, können die
aktuellen Infusionspumpen lediglich die
ersten drei Fehler erkennen, oftmals mit
einer beträchtlichen Verzögerung. Die
Durchflusssensortechnologie von Sensirion ermöglicht es intelligenten Infusionspumpen nicht nur diese Fehler zuverlässig
zu entdecken, sondern auch Querflussund sogar Paravasationsfehlern rasch entgegenzuwirken.
Vorteile einer neuartigen
Sensortechnologie
Die Sensirion-Sensortechnologie für medizinische Geräte stützt sich auf über
zehn Jahre Erfahrung beim Messen äußerst niedriger Durchflussmengen durch
die Verwendung modernster CmosensKomponenten. Mit der Entwicklung eines
kleinen Durchflusssensorelementes konnte Sensirion erfolgreich Prozesse in der
Diagnostik, industriellen Automatisation
sowie in der Halbleiterindustrie verbessern. Durch die Verwendung dieser Sensortechnologie in Infusionsapparaturen
können medizinische Geräte in Zukunft so
konzipiert werden, dass sie die Patientensicherheit erhöhen und das Pflegepersonal noch besser in seiner täglichen Arbeit
unterstützen.
Die Methode basiert auf dem mikrothermischen Messprinzip, bei dem ein mikroskopisch kleines Heizelement eine geringe
Wärmemenge an die Flüssigkeit abgibt.
Die Ausbreitung dieser „Wärmewolke“
MIKROFLUIDIK  Mai 2016
wird von zwei Temperatursensoren erfasst, sie steht in direktem Zusammenhang mit der Durchflussmenge im Flüssigkeitskanal. Durch dieses Messprinzip können die Massenflusssensoren von Sensirion zuverlässig und konstant die äußerst
niedrigen Durchflussmengen messen, wie
sie für medizinische Geräte typisch sind.
Jeder Sensor ist vollständig kalibriert
und liefert ein linearisiertes, digitales Signal, um höchste Präzision zu gewährleisten. Durch die Cmosens-Technologie wird
die erforderliche Elektronik mit einem
Sensorelement auf einem einzelnen Siliziumchip kombiniert. Diese Technologie
ist vielseitig einsetzbar und ermöglicht
technologisch und ökonomisch realisierbare Sensorlösungen. Der Sensorchip ist
von einem Kunststoffgehäuse umschlossen und bietet alle mechanischen, elektrischen und fluidischen Verbindungen für
eine einfache Integration in ein Infusionsbesteck. Direkt ins Infusionsbesteck
integriert, übermittelt der Durchflusssensor von Sensirion die Flussmenge im
Schlauch in Echtzeit und gewährleistet
dadurch eine bis dato unerreichte Zuver-
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Mikrofluidik  Sensoren
lässigkeit und Sicherheit bei Infusionstherapien. In nur wenigen Sekunden kann
eine Okklusion beispielsweise durch das
Absinken der Durchflussmenge detektiert
werden. Querflüsse können zeitnah kontrolliert und korrigiert werden. Zudem bietet der Sensor eine Blasendetektion zur
Erkennung von im Schlauch befindlicher
Luft.
Der Sensirion-Durchflusssensor ist
schnell, präzise und intelligent. Darüber
hinaus ist er sensitiv genug, um geringste Abweichungen in der Durchflussmenge
zu detektieren. Er ist beispielsweise so
empfindlich, dass er die regelmäßigen
Ausschläge der Infusionsgeschwindigkeit
messen kann, die durch den pulsierenden
venösen Druck des Patienten verursacht
werden – der Sensor kann den Herzschlag
des Patienten erkennen (s. Abb. 2). Die
Erkennung des Herzschlags auf dem
Durchfluss-Signal ist ein direktes Anzeichen für die intakte Verbindung zwischen
der Infusionsleitung und der Vene des Patienten. Umgekehrt deutet das Fehlen
dieses Pulses auf eine unterbrochene Verbindung hin. Mögliche Gründe dafür können z.B. ein Knick im Schlauch, ein getrennter oder beschädigter Schlauch oder
eine verrutschte Infusionskanüle sein, die
wiederum zu einer Paravasation führen
kann. Durch die Auswertung des Signals
bietet die Sensirion-Sensorlösung eine
einzigartige Möglichkeit zur schnellen Detektion von Paravasation, um schädliche
Folgen für den Patienten zu vermeiden.
Paravasation und die
möglichen Ursachen
Paravasation beschreibt das Austreten
von intravenöser Flüssigkeit aus der Vene
in das umliegende Gewebe (s. Abb. 1). Die
Flüssigkeit kann dabei eine so genannte
nicht vesikante Substanz sein, die oft nur
LP-T IPP

3 Die Durchflusssensoren gibt es auch als Einwegmodell für den Einsatz in der Medizintechnik.
Irritationen verursacht. Paravasation beschreibt aber auch den Austritt vesikanter
Substanzen, die weitreichende Folgen wie
ein Absterben des Gewebes zur Folge haben können. Vesikante Substanzen sind
beispielsweise hochwirksame Medikamente, die bei der Chemotherapie verwendet
werden. Die Schäden können sich auf Nerven, Sehnen und Gelenke ausweiten und
noch Monate nach dem eigentlichen Vorfall andauern. Negative Folgen einer verzögerten Behandlung können chirurgische Abtragungen des abgestorbenen
Gewebes, Hauttransplantationen und sogar Amputationen sein. Diese schwerwiegenden Konsequenzen bestärken die Notwendigkeit einer zuverlässigeren und sichereren Infusionstherapie und zeigen
den Bedarf nach einer raschen Fehlerdetektion. Die Häufigkeit von durch Paravasation verursachten Komplikationen ist
sehr schwer zu erfassen, da sie zwischen
verschiedenen Krankenhäusern stark variiert und in der Regel nicht konsequent
dokumentiert wird. In der Literatur veröffentlichte Schätzungen zum Auftreten
derartiger Fälle liegen zwischen 0,1 % und
6 % bei Chemotherapie-Patienten. Paravasation schädigt Patienten und verursacht erhebliche Kosten für das Gesundheitswesen, obwohl beides verhindert
zur Durchflussmessung
Seit über 30 Jahren ist die thermische Massenflussmessung mit Wicklungen um eine Stahlkapillare der Standard in der genauen Messung und Dosierung von Massenströmen. Kombiniert man einen schnellen, miniaturisierten thermischen Sensor
mit der Auswerteschaltung auf einem Mikrochip können Durchflussmessungen bis
zu 100 mal schneller durchgeführt werden. Ein Heizelement auf dem Mikrochip
bringt für die thermische Flussmessung eine minimale Wärmemenge in das Medium ein. Zwei Temperatursensoren, symmetrisch oberhalb und unterhalb der Wärmequelle positioniert, erfassen mit hoher Sensitivität kleinste Temperaturdifferenzen und liefern so die grundlegende Information über die Wärmeausbreitung, welche direkt von der Fließgeschwindigkeit abhängt.
24
werden könnte. Die verursachten Verletzungen ziehen erhebliche Kosten mit
sich, u.a. für eine Therapieausweitung,
einen längeren Krankenhausaufenthalt
oder Rechtskosten. Das Austreten von intravenöser Flüssigkeit in das umgebende
Gewebe kann auf verschiedene Ursachen
zurückzuführen sein, u.a. auf Beschädigungen der Vene beim Einführen eines
Katheters. Eine der häufigsten Ursachen
ist jedoch die Punktion der Venenwand
unter Einwirkung von Reibung durch die
Katheternadel. Diesem Effekt geht meist
eine Okklusion voraus. Mit einer herkömmlichen Infusionspumpe bleibt die
Okklusion so lange unerkannt, bis der
Druck im Schlauch eine gewisse Schwelle
übersteigt, und der Drucksensor einen
Alarm auslöst. Eine schnelle und zuverlässige Detektion der Okklusion durch einen Flusssensor sowie das Anhalten der
Infusionspumpe können die Beschädigung der Vene und den anschließenden
Flüssigkeitsaustritt verhindern.
Vorteile der Nutzung eines
Durchflusssensors
Die meisten Hersteller medizinischer Geräte, die mit Infusionstherapie vertraut
sind, sind sich der technologischen Herausforderungen intelligenter Infusionspumpen bewusst. Die Integration eines
Durchflusssensors in ein Infusionsbesteck
ermöglicht große Fortschritte in der Infusionstherapie und erlaubt eine kontrollierte Medikamentenverabreichung und
Fehlerdetektion in wesentlich größerem
Rahmen als bisher. Fehler, die bei den gegenwärtigen Infusionspumpen vollkommen unbemerkt auftreten, können festgestellt oder sogar verhindert werden.
Durchflusssensoren bieten damit eine
Möglichkeit, die Sicherheit und das Wohlbefinden von Patienten zu verbessern und
die Arbeitsbelastung für das Pflegepersonal zu reduzieren.

Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Lab-on-a-chip &
Liquid Handling
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Bilder: Fraunhofer EMFT / Bernd Müller
Mikrofluidik  Pumpen
1
Zwerg mit viel Potenzial
Miniaturisierte Patch-Pumpen für medizintechnische Anwendungen
Mikropumpen ermöglichen innovative Produkte in vielen Bereichen der Medizintechnik. Prominentes Beispiel ist die Diabetestherapie mit so genannten PatchPumpen. Knackpunkt sind bislang die Herstellungskosten. Doch die könnten
K AT R I N T I N A M Ö B I U S *
dank Wafertechnologie schon bald drastisch sinken.
M
ikropumpen eröffnen neue Möglichkeiten auch für Diagnostik und
Therapie von Erkrankungen. Wissenschaftler der Fraunhofer-Einrichtung
für Mikrosysteme und Festkörper-Technologien (EMFT) wollen Mikropumpen nun
so klein machen, dass deren Herstellungskosten bei großen Stückzahlen deutlich
unter einen Dollar sinken. Ein wichtiges
Etappenziel auf diesem Weg wurde gerade
erreicht: Die neue Mini-Siliziumpumpe
misst nur 5 x 5 x 0,6 mm3 (s. Abb. 1).
26
Einfachere und komfortablere
Diabetestherapie
Eine Anwendung, die schon länger am
Markt etabliert ist, sind Insulinpumpen.
Um ihre Blutzuckerwerte im Griff zu behalten, müssen sich Diabetiker in der Regel mehrmals täglich eine Dosis Insulin
verabreichen. Dazu kommen heute meist
Insulinpumpen, Pen-Injektoren oder
Patch-Pumpen zum Einsatz. Letztere liegen derzeit voll im Trend: Patch-Pumpen
sind besonders einfach und komfortabel,
da sich Patienten nur einmal in drei Tagen
stechen müssen. Die Insulingaben lassen
sich über eine Fernbedienung steuern.
Nach drei Tagen wird die Pumpe abgenommen und an einer anderen Stelle eine
neue Pumpe gesetzt. Heute verfügbare
* K . T . M Ö B I U S : Fraunhofer-Einrichtung für
modulare Festkörper-Technologie EMFT,
80686 München, Tel. +49-89-54759-198
Mai 2016  MIKROFLUIDIK
Mikrofluidik  Pumpen
Patch-Pumpen sind etwa so groß wie ein
flaches halbes Ei. Rund sechs Millionen
Menschen in Deutschland leiden an Diabetes Typ 2 – Tendenz: steigend. Der Bedarf an Einweg-Pumpen ist also da. Doch
die Therapie mit Patch-Pumpen ist bislang noch teurer als konventionelle Therapievarianten. „Verschiedene Entwicklungsgruppen haben bei der Entwicklung
von Medizintechnikprodukten auf Basis
von leistungsstarken Silizium-Mikropumpenchips bereits sehr vielversprechende
technologische Ansätze, die auch die hohen Sicherheitsanforderungen bei der
Diabetestherapie erfüllen. Allerdings erschweren die noch recht hohen Herstellungskosten eine erfolgreiche Produkteinführung“, erklärt Dr. Martin Richter von
der Fraunhofer EMFT.
Herstellungskosten senken bei
höchster Zuverlässigkeit
Um die Herstellungskosten zu senken,
setzen Richter und sein Team auf eine
weitere Miniaturisierung der Mikropumpenchips. Mikromembranpumpen aus Silizium werden im Batch-Verfahren auf
Silizium-Wafern hergestellt. Je kleiner die
Pumpenchips, desto mehr passen auf einen Wafer. Den Münchner Wissenschaftlern ist es jetzt gelungen, einen Pumpenchip mit Abmessungen von 5 x 5 x 0,6 mm3
zu realisieren. Dieser Winzling ist die mit
Abstand kleinste Mikropumpe der Welt
und erreicht mit Luft trotzdem noch Förderraten von 300 µl/min sowie einen beachtlichen Luftgegendruck von 30 kPa.
Bei dieser Chipgröße fänden auf einem
8-Zoll-Wafer mehr als 1000 Mikropumpen
Platz, sodass in hohen Stückzahlen mit
2 Der Pumpenchip im Gehäuse
MIKROFLUIDIK  Mai 2016
LP-T IPP

Pflaster mit Patch-Pumpen
Kostengünstig, zuverlässig, klein und leicht: Mit diesen Eigenschaften bringt der
neue Pumpenwinzling auf Basis von Siliziumchips beste Voraussetzungen mit, um
zukunftsträchtige Produkte wie etwa Pflaster mit integrierten Patch-Pumpen zu realisieren. Neben der Hauptanwendung Diabetestherapie könnten solche Pflaster
beispielsweise auch in der Schmerztherapie, Tumortherapie oder Hormontherapie
zum Einsatz kommen. Weitere Einsatzmöglichkeiten sind diagnostische Lab-on-achip-Systeme, Fördersysteme für Spülflüssigkeiten bei Operationen sowie die Therapie chronischer Wunden durch Unterdruck.
mehr als 200 Wafern pro Woche Herstellungskosten von unter einem US-Dollar
pro getestetem Pumpenchip erreichbar
sind. Bei noch kleineren Pumpenchips
sinken die Kosten noch weiter entsprechend der Fläche. Einfach alles eine Nummer kleiner bauen und damit die Kosten
senken – das klingt zunächst nach einer
sehr einfachen Lösung. „Ganz so trivial
ist es nicht, da man beim Pumpendesign
wichtige Funktionszusammenhänge berücksichtigen muss“, erläutert Richter. So
müssen die Forscher bei der Miniaturisierung Hubvolumina, Totvolumina und damit das Kompressionsverhältnis der Pumpe im Auge behalten. Ein geringes Kom-
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Mai in Nürnberg (Halle 1, Stand 1-324 und
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pressionsverhältnis führt zu einer geringeren Gegendruckfähigkeit. Das kann
problematisch werden, etwa wenn sich im
Fluid eine Gasblase bildet und die Gegendruckfähigkeit dadurch noch weiter herabgesetzt wird. Im schlimmsten Fall
kommt es dann zum Ausfall der Pumpe.
„Gerade in so sensiblen Bereichen wie der
Medizintechnik darf so etwas natürlich
nicht passieren. Die Pumpe muss absolut
zuverlässig funktionieren und robust gegenüber Störungen sein“, betont Richter.
Den Münchner Mikrofluidik-Experten ist
es gelungen, das Totvolumen durch innovative Herstellungsmethoden signifikant
zu reduzieren und so ein günstiges Kompressionsverhältnis zu erreichen. Das Vorgängermodell, eine 7 x 7 x 1 mm3 große
Mikropumpe, verfügt dadurch über eine
Gegendruckfähigkeit mit Luft von 90 kPa
– das ist um Faktor 3 bis 5 mal höher als
bei vergleichbaren Mikromembranpumpen. Dadurch eignet sich diese Pumpe
auch für Anwendungen, in denen höchste
Anforderungen an Robustheit und Zuverlässigkeit gelten, etwa beim Freispülen
von blockierten Kathetern.

3 Das Mikropumpen-Portfolio der Fraunhofer EMFT: Es umfasst
Edelstahlmikropumpen (oben) und Siliziumpumpen (unten).
27
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lediglich an einen Computer
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dem LIMS verbunden ist, um
das Drucken mit der BradySoftware zu automatisieren.
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28
derlich ist. Es ist anwendbar
für alle Applikationen, bei denen Proben nach einer Aufkonzentrierung oder nach einem
Lösungsmittelaustausch im
Evaporations-Modul in einer
HPLC-Anlage gemessen werden. Die Probenvorbereitung
erfolgt über das SPE- (Festphasenextraktion) und das Evaporations-Modul oder nach einem
Lösungsmittelaustausch und
der Evaporation über das GPCModul. Das Modul beinhaltet
zehn kühlbare Peltier-Positionen für die Aufgabe von Standards, wahlweise aus 1-mLoder 4-mL-Vials, die Größe der
Probenschleife ist variabel.
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Das HPLC-Direct-Injection-Modul von LC Tech ermöglicht die
komplette Automatisierung
vom Rohextrakt bis zum fertigen Chromatogramm ohne manuelle Zwischenschritte. Das
Robotiksystem kann flexibel
mit unterschiedlichen Modulen
für die Festphasenextraktion,
Gel-Permeations-Chromatographie (GPC) oder Evaporation
ausgestattet werden oder die
Module können beliebig kombiniert werden. Die Proben
werden zuverlässig während
Tag, Nacht oder am Wochenende bearbeitet und die fertigen
Chromatogramme liegen im
Anschluss daran vor. Das Modul
ist mit jeder HPLC-Anlage kompatibel und übernimmt die
Aufgaben eines Autosamplers,
sodass dieser nicht mehr erfor-
Tel. +49-8081-93680
Mehr auf laborpraxis.de
LC Tech
Das Pipettieren nimmt im Labor oft viel Arbeitszeit in Anspruch, sowohl für Routineaufgaben wie Reihenverdünnungen als auch für komplexere
Methoden wie PCR. Automatische Pipettiersysteme, auch
Pipettierroboter genannt, können Zeit für andere Aufgaben
schaffen, jedoch lohnt sich die
Automatisierung nicht für jede
Methode. Um die Frage zu beantworten, welche Zeitersparnis automatisches Pipettieren
wirklich bringt, bietet Brand
jetzt einen kostenlosen Methoden-Check der eingesetzten
Techniken an. Das Angebot
richtet sich an Labore, die regelmäßig Pipetten verwenden
und wiederkehrende Aufgaben
flexibel automatisieren wollen.
Durchgeführt werden kann der
Check für Methoden wie PCR,
qPCR oder ELISA an, aber auch
für Routineaufgaben wie die
Reformatierung und Replikation von Platten, die Vorbereitung von Assay-Ready-Platten
oder das Cherry Picking. Weil in
jedem Labor anders gearbeitet
wird, betrachtet die BrandSpezialisten dabei immer die
individuelle Methode und arbeitet nicht mit vordefinierten
Standard-Programmen. Im Anschluss an den MethodenCheck bietet das Unternehmen
eine zweiwöchige, ebenfalls
kostenlose Praxisvalidierung
mit dem neuen Pipettiersystem
Liquid Handling Station.
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Verdünnungsreihen optimieren
Integra präsentiert in einer Informationsschrift wie Pipettiertechniken die Ergebnisse
bei Verdünnungsreihen verbessern können. Es werden Pipettiertechniken vorgestellt, mit
denen die Reproduzierbarkeit
von Verdünnungsreihen aufrechterhalten und verbessert
werden kann. Es wird beschrieben, wie dank verschiedener
Mischparameter eine homogene Probe erhalten wird. Außerdem stellt der Autor den Viaflo
Assist vor – ein automatisches
Pipettiersystem, mit dem sich
der Verdünnungsprozess straffen lässt und dabei maximale
Reproduzierbarkeit erzielt wird.
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Durch eine automatisierte Probenkennzeichnung können Labore viel Zeit sparen: Zur Automatisierung der Probenkennzeichnung muss eine entsprechende Software für die Erstellung von Probenetiketten in
das
Laborinformations-Managementsystem (LIMS) integriert werden. Anschließend
können Labormitarbeiter Probeninformationen, die bereits
im LIMS vorhanden sind, ganz
einfach auf kleine Probenetiketten übertragen. Mit einem
Tel. +49-6409-81999-15
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Mai 2016  MIKROFLUIDIK
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Flexicon, ein Geschäftsbereich
der Watson-Marlow Fluid Technology Group, hat seine Abfüllund Verschließmaschine Flexfeed30 (FF30) überarbeitet.
Das halbautomatische System
zum Abfüllen und Verschließen
kommt insbesondere in der
pharmazeutischen, biotechnologischen und diagnostischen
Industrie zum Einsatz. Gegenüber dem Vorgängermodell
kann die neue FF30 mit zahlreichen Verbesserungen auf-
warten, bei denen auf einfachere Bedienung Wert gelegt
wurde. So erleichtert ein neuer
Flaschensensor den Wechsel
von weißen zu braunen Flaschen, während ein neuer Vorschub-Arm den Weitertransport
selbst von instabilen Flaschen
deutlich vereinfacht. Besonders hervorzuheben ist außerdem ein in der FF30 integrierter Stromanschluss für peristaltische Tischgeräte von Watson-Marlow. Der Verkabelungsaufwand wird dadurch reduziert. Ergonomische Verbesserungen erleichtern die Bedienung. Neue Knöpfe sorgen für
eine gesteigerte Hygiene und
verbesserte cGMP-Konformität.
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ist eine anspruchsvolle Aufgabe in Analysegeräten. Als vielseitige Alternative zur Spritzenpumpe präsentiert HNP Mikrosysteme das Mikro-Dispense-Modul µDispense. Zentrales
Element des kompakten Dosiersystems ist eine Mikrozahnringpumpe, wie sie schon jetzt
präzise und pulsationsarm arbeitend in zahlreichen Analysegeräten zum Einsatz kommt.
Durch die Nutzung dieser Rotationsverdrängerpumpen ist neben dem Pipettieren kleinster
Flüssigkeitsmengen während
des eigentlichen Dosierprozesses auch die Spülung mit hohen Flussraten möglich. Im
Modul, dessen Baugröße dem
halben Spritzenpumpenformat
entspricht, wird die Pumpe mit
Filter und Ventil kombiniert.
Mithilfe eines Mikrocontrollers
kann das Modul die gleichen
Programmierbefehle verarbeiten wie eine Spritzenpumpe. Es
ermöglicht Dosiervolumina ab
1 µl und arbeitet im Volumenstrombereich von 5 µl bis
72 ml/min.
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MIKROFLUIDIK  Mai 2016
29
Impressum  Mikrofluidik
ISSN 0344/1733
Redaktion
Chefredakteur:
Dipl.-Chem. Marc Platthaus (map)
Tel. +49-931-418-2352
E-Mail: [email protected]
Chefin vom Dienst:
Alexandra Geißner
Redaktion Online:
Dipl.-Medienw. (FH) Matthias Back
Tel. +49-931-418-2359
E-Mail: [email protected]
Redakteurin:
Dr. Ilka Ottleben (ott)
Tel. +49-931-418-2152
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Redaktionsassistenz:
Doris Popp (dpo)
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I IDEX Europe GmbH...................... www.idex-hs.com .......................4. US
L Lab Logistics Group GmbH .......... www.llg.de ................................... 19
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Schweiz: Fachpresse Zürich AG,
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Fax: +41-44-445-3344
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Fax: +420-2-67216-440
USA/Canada: Vogel Europublishing, Inc.,
1632 Via Romero, Alamo, CA 94507, USA,
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Fax: +1-925-648-1171
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