Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms – Prime time für molekulare Signaturen oder Entscheidung nach Pathologie? Anke Reinacher-Schick Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Katholisches Klinikum Bochum, Universitätsklinik Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Amgen, Merck, Roche, Celgene 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Amgen, Merck, Roche, Celgene, Pfizer, Sanofi 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Roche, Sanofi, Celgene 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Update 2015 • Molekulare Subgruppen beim Kolonkarzinom • Therapie im Stadium II • Therapie im Stadium III Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms – „Aktuelle“ Empfehlungen nach Pathologie und Klinik Stadium Stadium III Stadium III Empfehlung JA Oxaliplatin/FP 6 Monate (Empfehlungsgrad B) Stadium III (>70 Jahren) Fluoropyrimidin 6 Monate Hochrisiko Stadium II Fluoropyrimidin 6 Monate Niedrigrisiko Stadium II Fluoropyrimidin oder nihil (Empfehlungsgrad B) (Empfehlungsgrad 0) S3-Leitlinie KRK, ZfG 2008/2013; Dt. Ärzteblatt 2009 Kolonkarzinogenese Zwei Hauptsignalwege - CIN und MIN Increasing CIN Chromosomale Instabilität Mikrosatelliten Instabilität MMR gene inactivation and hypermethylation Mutationsfrequenz Walther, Nature Reviews Cancer 2009 Das Kolonkarzinom – Subgruppen und Überleben – NO147 Sinicrope, Gastroenterology 2015 Das Kolonkarzinom Tumorgenetik (MSI), Immunantwort und Prognose Hintergrund • Immunantwort beim KRK mit prognostischer Bedeutung • MSI Tumoren >> signifikant mehr Lymphozyteninfiltration • Immunzellinfiltration korreliert mit Überleben • Korrelation Genetik und Immunantwort? Methodik • N=689, primäre KRK, Nurses Health Study, WhES- und MSIAnalyse • Genetische Typisierung der Immunzellinfiltrate, Anzahl der Neoantigene • Korrelation mit Überleben Giannakis, ASCO 2015; #3505 Das Kolonkarzinom Tumorgenetik (MSI), Immunantwort und Prognose Giannakis, ASCO 2015; #3505 Das Kolonkarzinom Tumorgenetik (MSI), Immunantwort und Prognose Ergebnisse • MSI korreliert mit Zahl der Neoantigene (Neoantigenlast) • Neoantigenlast korreliert mit Lymphozyteninfiltration • Neoantigenlast korreliert mit Prognose Giannakis, ASCO 2015; #3505 Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Update 2015 • Molekulare Subgruppen beim Kolonkarzinom • Therapie im Stadium II • Therapie im Stadium III Kolonkarzinom im Stadium II – Metaanalyse - Update Geringer, aber signifikanter Benefit im Stadium II HR = 0.84 [0.75-0.94] p= 0.005 Meyers, ASCO 2015; #3513 Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Update 2015 • Molekulare Subgruppen beim Kolonkarzinom • Therapie im Stadium II • Therapie im Stadium III Kolonkarzinom im Stadium III – Prognosefaktoren Pooled analysis PETACC-8 und NO147 - Design Zaanan, ASCO 2015, #3506 und Taieb, #3507 Kolonkarzinom im Stadium III – MSI versus MSS Pooled analysis PETACC-8 und NO147 Zaanan, ASCO 2015, #3506 Kolonkarzinom im Stadium III – MSI versus MSS Pooled analysis PETACC-8 und NO147 MSI ist in dieser Analyse nicht prognostisch Zaanan, ASCO 2015, #3506 Kolonkarzinom im Stadium III – sporadisch vs. hereditär Pooled analysis PETACC-8 und NO147 Sporadische MSI-Patienten prognostisch schlechter Zaanan, ASCO 2015, #3506 Kolonkarzinom im Stadium III – KRAS Exon2 und BRAF in MSS Pooled analysis PETACC-8 und NO147 Taieb, ASCO 2015, #3507 Kolonkarzinom im Stadium III – KRAS Exon2 und BRAF in MSS Pooled analysis PETACC-8 und NO147 KRAS Exon2 und BRAF prognostisch schlechter Taieb, ASCO 2015, #3507 Oxaliplatin bedingte Neuropathie und Management Studien IDEA: Worldwide 3 vs. 6 mos. Oxaliplatin • US Intergroup (Sargent, Meyerhardt, Fuchs, Grothey et al. ) IDEA; N=11.500 • Italy (Sobrero et al.) TOSCA; N=3.600: -- all stage III • UK, Schweden, Dänemark ... (Cassidy et al.) SCOT Trial; N=9.700 • Weitere: France (De Gramont) (IDEA), Greece (HORG) Japan (ACHIEVE), .... • Deutschland ? Kolonkarzinom im Stadium III – 3 vs. 6 Monate Folfox SCOT-Trial (IDEA) - Toxizitätsanalyse n=6087; 244 Zentren Toxizität Grad 3 und 4 Grad 2 und 3 für PNP Mehr Neuropathie mit 6 Monaten Therapie Iveson, ASCO 2015, #3514 Kolonkarzinom im Stadium III – 3 vs. 6 Monate Folfox SCOT-Trial (IDEA) - Toxizitätsanalyse Ergebnisse zum Überleben 2017 n=6087; 244 Zentren Iveson, ASCO 2015, #3514; Folprecht, ASCO 2015 - discussion Prognosesignaturen – Stadium II Rezidiv-Score Oncotype DX 12 gene recurrence score – continuous scale T4 category (13%) T3 and MSS (76%) MSI (11%) Risk reduction with 5-FU 18% Kerr, ASCO 2009, #4000; O‘Connell, J Clin Oncol 2010 Prognosesignaturen – Stadium II und III Effekt von Oxaliplatin - NSABP Etwas mehr Vorteil durch Oxaliplatin bei hohem Risiko Yothers, J Clin Oncol 2013 Adjuvante Therapie beim Kolonkarzinom – Update 2015 • Bekannte Marker definieren prognostische Subgruppen • Genetik korreliert mit Immunantwort und ist prognostisch • Signifikanter, kleiner Vorteil einer adjuvanten Therapie im Stadium II • Stadium III MSI: Hereditär prognostisch günstiger MSS: BRAF und KRAS MT prognostisch schlechter • IDEA Metaanalyse – 3 versus 6 Monate Folfox: SCOT Studie – Tox und LQ >> Neuropathie , LQ Adjuvante Therapie beim Kolonkarzinom – Schlussfolgerung Σ Molekulare Marker definieren prognostische Subgruppen Aber: nicht prospektiv validiert, nicht prädiktiv Empfehlung • • • • Therapie (noch) immer nach Pathologie und Klinik Stadium II ohne RF >> 5-FU anbieten (Metaanalyse!) Stadium II + MSI >> keine Therapie Studien: Stratifizieren nach molekularen Markern
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