anemies hémolytiques

Pathologies de Hb
Anémies
Drépanocytose
Thalassémies
Polyglobulies
Anemies
anemies hémolytiques
v  déficience d’Enzyme
v anemie hemolytique autoimmune
v anémie microangiopathique (TTP)
v anemie Sickle-cell
v  Thalassemie
v Malaria
1
Hämolytische Anämien
Formen der Blutarmut aufgrund einer verkürzten Lebensdauer der Erythorcyten
Ursachen:
Blutkörperchen selber (Korpuskuläre Ursache)
-Defekte der Erythrocyten membran -> Kugelzellenanämie, Elliptocytose (fehlen von
Protein 4.1 auf Innenmembran (aldolase), Defekte in Ankyrin, Bande 3. Ca. 10 Tage
Lebensdauer, dann entfernt in Milz -> Knochenmark Neubildung und Kompensation
aber wenn zusätzlich Infektion vorhanden ist -> keine Kompensation mehr.
-Enzymdefekte, Glucose-6-phosphat dehydrogenase Mangel, Pyrivatkinasemangel
-Paroxysomale nächtliche Hämoglobinurie: Mutation in Synthese von GPI-Ankerprotein
Unabhängig von Blutkörperchen (extrakorpuskuläre Ursachen)
Immunhämolysen
Mechanische Einwirkung
Toxine (z.B. Schlangengift)
Infektion (Mykoplasmenbefall)
v  deficience d’Enzymes :
G-6PD
Glucose
6-Phosphogluconate
Pyruvate kinase
Pyruvate
Hemolyse:
aigue – dommages oxydatifs
(deficience de G-6PD)
ou chronique
(deficience de PK)
2
Glucose-6-phosphate Deshydrogénase
•  deficience en G6PD est généralement
asymptomatique.
Lors de stress oxydant le GR est souvent en forme
de spherocytes, schistocytes, and cellules à "blister”
- présente des corpuscules de Heinz (Heinz bodies,
Hb dénaturée) éliminés par la rate.
•  test enzymatique de G6PD montre un taux élevé
dans les reticulocytes et jeunes erythrocytes, qui
diminue dans les vieux GR.
•  Lors d’hemolyse, les cellules vieilles sont detruites.
De ce fait, l’hemolyse est habituellement limitée.
Aber: G-6-P Mangel schützt vor
Malaria !
Pyruvate kinase
• 
Deficience de Pyruvate kinase = maladie autosomale recessive
• 
cause de polychromasie, anisocytose, poikilocytose.
•  baisse de formation d’ATP provoque rigidité de la membrane du GR, =>
hémolyse.
• 
Symptomes habituellement mineurs, car l’augmentation de 2,3-DPG
provoque un faible déplacement de la courbe de dissociation.
• 
Personnes homozygotes avec déficience de PK => anemie sevère,
souvent découverte dans l’enfance. Splenomegalie, cholelithiase et
jaunisse sont frequents.
3
C/ Anémies mégaloblastiques par carence vitaminique Folates et/ou B12
• Carence en vit B12:
-troubles de l’absorption (gastrectomie, anomalie du récepteur
du Facteur Intrinsèque, lésions inflammatoires intestinales
ou
pancréatiques)
iléal
Maladie de Biermer: MAI avec Auto Ac anti FI
-rarement une carence par apport insuffisant
• Carence en folates:
-très souvent insuffisance d’apport lors accroissement des
besoins (grossesse, hémolyse, hémorragie, infections), ou malnutrition
-troubles de l’absorption (maladies inflammatoires intestinales, résection,…)
-défaut d’utilisation des folates: alcoolisme, médicaments antifoliques
Signes cliniques habituels de l'anémie, mais d'installation très progressive
(plusieurs mois), associés à glossite, diarrhées, stérilité, et un syndrome
neurologique si carence en vit. B12.
Perniziöse Anämie
Morbus Biermer, Vitamin B12 Mangel
B12 -> braucht es um N5-Tetrahydrofolat zu machen
Absorption de Vitamin B12 :
Intrinsic factor
Absorption diminuée:
- pas de facteur intrinsèque
(anemie pernicieuse)
- pas d’absorption sur ileum terminal
- croissance bacterienne importante
Vitamin B12
Stomach
Absorption
Terminal
ileum
4
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Tetrahydrofolate (THF).
Methylgruppe (-CH3) -> N5 Methyl THF (B12 abhängig)
Mangel an B12 oder Folat kann zu perniziöser Anämie führen
Abbau von Methionin zu Cystein und Succinyl-CoA
Adrenalin
Phosphatidylcholin
Einzige Reaktion
in Säugern
die N5-THF benötigt
Bevorzugter
Methylgruppen
Überträger für
Biochem.
reaktionen
Stammt aus Vit B12
(Methylcobalamin)
Ohne B12 ->
Blockierung ->
Weniger erythrocyten
Werden produziert
Homocysteinspiegel
steigt
Folat Mangel kann
Ähnliche Symptome
Hervorrufen und zu
Anämie führen.
Hoher homocystein Spiegel
-> Kardiovaskuläre Probleme
10=Methylmalonyl-CoA
mutase
12=N5N10 methylene
Tetrahydrofolate
reductase
Nur Folat Behandlung würde hier nicht greifen
-> zuviele ungeradzahlige FettSäuren in neuronalen
Membranen
5
The biosynthetic fates of the C1 units in the THF pool.
= adrenalin
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= membranlipid
Anemies
v  anemie hemolytique autoimmune :
- Anticorps contre erythrocytes
- Etiologie: idiopathique (primaire),
maladie lymphoproliferative,
troubles autoimmunes systemiques (SLE),
médicaments, infections (viral; bacterial)
- Diagnostique: test antiglobuline direct
- Therapie: steroides
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B-Anémies hémolytiques non corpusculaires: maladies acquises, hémolyse
induite par agression externe
B.1-Anémies hémolytiques d’origine immunologique
-post-transfusionnelles, MHNN, par incompatibilité
-AHAI: Auto-Ac (« chauds ou froids ») anti-Ag de gps sanguins
apparaissant ds infections virales,MAI,médicaments, tumeurs…
-AH immuno-allergiques origine médicamenteuse
B.2-Anémies hémolytiques d’origine toxique: médicaments, venins,
champignons, dérivés benzéniques, arsenic, PLOMB
Saturnisme: Pb conduit à inhibition ALA synthétase et Héme synthétase, accumulation
ALA ds sang et urines. Diminution capacité fixation du fer, troubles de maturation des
réticulocytes
B.3-Anémies hémolytiques d’origine infectieuse: C.perfringens, Plasmodium
B.4-Anémies hémolytiques d’origine mécanique: destruction intra-vasculaire,
présence de schizocytes, cas des prothèses valvulaires cardiaques, ou
microangiopathies (vaisseaux altérés) de HTA, cancers, purpura thrombotique
et thrombocytopénique, et Syndrome hémolytique et urémique de l’enfant
Anémie inflammatoire
Tout syndrome inflammatoire (infectieux, auto-immun) chronique conduit à
une séquestration du fer par les macrophages, avec livraison difficile du fer
aux érythroblastes
Syndrome anémique peu intense souvent détecté après la cause inflammatoire.
Anémie modérée (Hb entre 9 et 11g/dl) longtemps normocytaire et normochrome
puis discrètement microcytaire (rarement VGM < 75fl) et faiblement hypochrome
(rarement TCMH < 24pg).
Anémie arégénérative, avec anomalies légères sur frottis.
Souvent Thrombocytose, et Polynucléose neutrophile.
Anémie hyposidérémique (Fer rarement < 300µg/l).
Transferrine faiblement diminuée
Coefficient de Saturation normal à faiblement diminué (rarement < 20%).
Ferritine plasmatique normale, parfois augmentée.
Syndrome biologique inflammatoire : VS augmentée, Protéines plasmatiques de
l'inflammation élevées (CRP, Fibrinogène, Haptoglobine …), γglobulines sériques
et α2globulines augmentées…
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Anemie
anemie pernicieuse :
- maladie autoimmune
- implication hématologique et neurologique
- traitement à l’acide folique
corrige l’anémie,mais pas les troubles
neurologiques
Anemies
Sickle-cell anemie: Drépanocytose (HbS)
v 
mutation du gene β-globine
état héterozygote– protection de la malaria?
état homozygous – forme grave:
- hémolyse
- crises douloureuses
- crises respiratoires
- priapisme
- déficience multiorganes
8
Abnormale Hämoglobine
U.Albrecht BC1
Über 400 Hämoglobin mutanten bekannt. Bei 95% nur eine einzige AS ausgetauscht. Solche
Mutationen werden Hämoglobinopathien genannt. Dagegen werden Störungen in der
Hämoglobinsynthese als Thalassämien bezeichent.
A. Molekulare Pathologie des Hämoglobins
1. Austausch von AS an der Oberfläche
Änderungen von oberflächlich gelegenen AS sind oft unauffällig, da Oberflächen AS keine spezielle
Funktion haben. Ausnahme: Sichelzellenanämie (HbS, siehe später).
HbE ist die häufigste Mutante nach HbS. Glu B8(26)ß -> Lys, d.h. saure AS wird durch basische er-
setzt. Da aber an Oberfläche und keine spezifische Funktion -> keine Folgen
2. Austausch intern gelegener AS
Austausch interner AS führt meist zu Destabilisierung von Hämoglobin -> Abbauprodukte, speziell zer-
fallenes Häm kleben an Zellmembran der Erythrocyten -> vorzeitige Lyse.
Träger instabiler Hämoglobine haben hämolytische Anämie
9
U.Albrecht BC1
kleinste Konformationsänderung im Zentrum kann zum Verlust der
Bindung von Häm führen -> Funktionslosigkeit
Hb Hammersmith Phe CD1(42)ß -> Ser Häm wird herausgelöst
Hb Bristol Val E11(67)ß -> Asp
Häm wird herausgelöst
Hb Bibba Leu H19(136)α -> Pro
Helix wird gebrochen -> instabil
Hb Savanna Gly B6(24)ß -> Val Überkreuzung B und E Helix
gestört
Hb Philly Tyr C1(35) α->Phe
α1-ß1 Kontakt gestört Sichelzellenanämie
HbS GluA3(6)ß -> Val
Molekularer Hintergrund der Sichelzell-Anämie
U.Albrecht BC1
Erythrocyten haben Sichelähnliche Form -> weniger Flexibel -> führt zu fatalen Blockaden des Blutflusses.
Durchblutung in Peripherie verschlechtert -> gestörte Blutzirkulation. Mutation führt zur Verklumpung der
deformierten Erythrocyten -> Homozygote Träger leiden an hämolytischer Anämie.
In Afrika 25% der Bevölkerung heterozygote Träger von HbS GluA3(6)ß -> Val. Bietet Schutz gegen
Malaria. Grund: Malaria Parasit benötigt eine bestimmte Kalium-Ionen Konzentration für seine Entwicklung
die in normalen EC vorhanden ist. Die HbS Mutation senkt die Kalium-Ionen Konzentration in den Sichel-
Zellen und der Parasit kann nicht überleben. Normale EC
HbS
HbA
Sichelförmige EC
10
Drépanocytose (HbS)
Die HbS-Fasern werden durch intermolekulare Kontakte stabilisiert
U.Albrecht BC1
Anordnung der DesoxyHb
Kontakte zwischen Asp73 und
Glu 23 auch in HbA -> genügt
alleine nicht um Fasern zu Bilden. Jedoch ist auch dieser Kontakt wichtig.
Weitere Kontakte -> mischen
von Hb verschiedener Mutanten
Hb Harlem Glu3 -> Val,Asp73 -> Asn
-> höhere Konz. von HbH/S nötig für
Polymerisation als für HbA/S
Hb Kole-Bu Asp 73 -> Asn Polymeri-
sation auch verzögert.
Asp73 wichtig für intermolekulare Kontakte von HbS.
Hb Memphis Glu23 -> Gln
α-UE von HbMemphis und ß-UE von
HbS gelieren langsamer.
HbS GluA3(6)ß -> Val
Glu macht keinen Kontakt
OxyHb keine hydrophobe Tasche
11
Drépanocytose (HbS)
Sickle Cell Mutation
Chromosome 16
5'
Chromosome 11
5'
ζ
α2 α1
ε
Gγ
6
βA
7
β *
3'
Abnormal (HbS)
α α
β β
CCT GAG GAG
5
δ
3'
Normal (HbA)
-Pro-Glu-Glu-
Aγ
CCT GTG GAG
βS
-O2
+O2
-Pro-Val-Glu-
5
6
7
-O2
+O2
CTN
Drépanocytose (HbS)
Erythrocytes d’Anemies S
•  Deoxygenation de erythrocytes SS entraîne une polymerisation
intracellulaire de l’hémoglobine, avec changements de la
morphologie de la cellule cell
OXY-STATE!
DEOXY-STATE!
12
HbS bildet Fasern die ver-
Antwortlich sind für die
Sichelfrom der EC. Die EC können platzen und die
Fasern treten aus.
Fasern des HbS die aus einem Erythrocyten austreten. Der Beginn der HbS - Gelbildung ist ein komplexer Prozess
Zeitverlauf der Gelbildung von HbS
Initiation der Gelbildung durch
Temperatursprung von 0 auf 20°C
Konz. Abhängigkeit der Gelbildung
von DesoxyHb bei 30°C
U.Albrecht BC1
Faserbildung tritt mit einer Zeitlichen Verzögerung auf.
Abhängig von: Sauerstoffpartialdruch (T->R Übergang)
HbS Konzentration
Temperatur
n
1 / td = k (ct / cs )
td = Verzögerungszeit
ct = total HbS Konzentration
cs = Löslichkeit von HbS
k,n = Konstanten
Zweistufenprozess:
1. Bildung eines Nucleus von HbS Molekülen
homogener Nukleationsprozess
hohe Konzentrationsabhängigkeit
2. Gebildete Fasern = Nukleationskeime
heterogener Nukleationsprozess
rasche Beendigung der Gelierung
= kinetische Hypothese
episodenhaftes Auftreten von Krisen -> Stocken Blutstrom
Oxygenierung -> Fasern aufgelöst -> keine Fasern in arter-
iellem Blut -> Kapillargebiet in 0.5-2s durchströmt -> HbS
kann ausfallen wenn aber td > Transitzeit keine Unterbre-
chung des Blutstroms. td kann verkürzt werden bei Fieber,
O2 Mangel oder Dehydratisierung -> Krisen.
13
erhöht Anteil an HbF (wie ist unbekannt) -> andere dynamik in der Faserbildung
dauert länger als Aufenthaltsdauer im peripheren Gewebe.
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ANEMIES liées à des MALADIES
CHRONIQUES
•  Trouble de la Thyroide
•  Maladie vasculaire du Collagène
–  Arthritis rheumatoid
–  Lupus Erythematosus Systemique
–  Polymyositis
–  Polyarteritis Nodosa
•  Maladie Inflammatoire intestinale
–  Colitis Ulcerative
–  Maladie de Crohn’s
•  Tumeur
•  Maladie infectieuse chronique
–  Osteomyelitis
–  Tuberculosis
•  Insuffisance rénale
Thalassémies
Anomalies quantitatives constitutionnelles de la synthèse de globine
• Syndromes Thalassémiques: diminution ou absence de synthèse d'une ou
plusieurs chaînes de globine : α-Thalassémies et β-Thalassémies.
• Synthèse de la chaine α: par 2 genes α: α1 et α2, sur chromosome 16.
• Les chaînes β & δ: proviennent d’un seul gene sur chromosome 11.
• Chaine γ: dirigée par 2 genes, γG & γA, sur le chromosome 11.
15
Globinketten sind auf 2 verschiedenen Chromosomen codiert
α
β
β
α
•  Les α-Thalassémies
Thalassémies
Altérations génétiques: délétions, (rarement mutations), d'un ou plusieurs des 4 gènes α.
Populations: Sud-Est asiatique (Thaïlande, Laos, Vietnam), Afrique noire, Bassin
méditerranéen, Moyen-Orient.
- Délétions des 4 gènes : létale, mort in utero ou à la naissance
- Anémie sévère macrocytaire, Hb Bart's (γ4)80%, HbH (β4)10%, Hb Portland (ζ2γ2) 10%
- Hémoglobinose H : délétions de 3 gènes (--/-α). Anémie microcytaire hypochrome,
régénérative, et hémolytique, avec corps de Heinz. HbA 70%, HbH 10 à 30 %, traces Hb Bart's.
Croissance normale, retard pubertaire.
- α-thalassémies mineures :
délétion de 2 gènes en cis (--/αα) : α0-thalassémie hétérozygote
délétion de 2 gènes en trans (-α/-α) : α+-thalassémie homozygote
Microcytose sans anémie, ou pseudopolyglobulie microcytaire et hypochrome. Electrophorèse
de l'Hb normale chez l'adulte, parfois HbA2 < 2,5%. Naissance Hb Bart's 5%. Cliniquement
asymptomatique.
- α-thalassémie silencieuse: délétion d'un gène (-α/αα), α+-thalassémie hétérozygote.
Electrophorèse de l'Hb: à la naissance Hb Bart's 1%, normale chez l'adulte. Cliniquement et
biologiquement asymptomatique.
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Erscheinungsformen der α-Thalassämie
α-Thalassämien weniger dramatisch im
Verlauf als β-Thalassämien, da 4 Allele
vorhanden sind.
Bart = γ4-tetramere (Hbγ4)
Nach Geburt γ durch β ersetzt
-> β4-tetramere
Zeigen keinen Bohr Effekt, sind unstabil
Und neigen zur Verklumpung
-> Lebensdauer der Erthrozyten reduziert
und haben bizarre Formen
Thalassémies
Anomalies quantitatives constitutionnelles de la synthèse de globine
• Syndromes Thalassémiques: diminution ou absence de synthèse d'une ou
plusieurs chaînes de globine : α-Thalassémies et β-Thalassémies.
• Les β-Thalassémies
Populations : Bassin méditerranéen (Grèce, Italie du Sud, Sicile, Sardaigne, Afrique
du Nord), Asie du Sud-Est, Moyen Orient, Afrique noire, Antilles, Noirs américains.
Altérations génétiques : 150 mutations ponctuelles connues (délétions plus rares),
affectant le promoteur des gènes β, les mécanismes d'excision-épissage, ou le signal
de terminaison de traduction.
∅β thalassémie majeure ou maladie de Cooley
Anémie n'apparaissant pas à la naissance car synthèse HbF restant majoritaire,
donc diagnostic établi entre 3 mois et 18 mois.
Anémie sévère (Hb entre 4 et 7g/dl), microcytaire et hypochrome, peu régénérative.
Anomalies sur le frottis caractéristiques : microcytose, poïkylocytose, elliptocytes,
hypochromie, annulocytes et hématies cibles, ponctuations basophiles, et
érythroblastose sanguine (imposant la correction de la numération leucocytaire).
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β-Thalassémie intermédiaire
Thalassémies
Forme atténuée de la maladie de Cooley, définition strictement clinique
représentant 10% des β-Thalassémies homozygotes.
Anémie modérée, bien supportée, sans déglobulisation rapide, HbF augmentée.
Croissance normale, mais retard pubertaire.
β-Thalassémie hétérozygote
Forme mineure : Anémie modérée microcytaire et hypochrome, peu régénérative.
Hb A2 > 3%, et HbF 1 à 5%. Forme clinique très atténuée de la maladie de Cooley.
Forme minime : Pseudopolyglobulie microcytaire et hypochrome sans anémie, HbA2
> 3%. Porteur inapparent de la maladie, cliniquement asymptomatique, diagnostic
au hasard à un âge avancé, parfois au cours d'une enquête familiale après
dépistage d'un enfant atteint de la maladie de Cooley
β-Thalassémies homozygotes
Mutation portant sur les 2 gènes β : β0-Thalassémie si aucune chaînes β produites
ou β+-Thalassémie si seulement diminution de production des chaînes β.
Globinketten sind auf 2 verschiedenen Chromosomen codiert
α
β
β
α
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β-Thalassémies
Krankheitszeichen
Das klinische Bild ist abhängig von der genetischen Konstellation:
Thalassämia minor: Heterozygotie: nur ein Allel (Genkopie) ist mutiert, dies ist
meist symptomlos. Die Erythrozyten sind klein (MCV und MCH sind vermindert).
Thalassämia intermedia: Meist compound Heterozygotie: die beiden Allele sind
an unterschiedlichen Stellen mutiert, es entsteht eine mittelschwere Anämie mit
Ikterus („Gelbsucht“) und Milzvergrößerung. Je nach Ausprägung kann eine
Eisenüberladung entstehen.
Thalassämia major: Meist Homozygotie: beide Allele sind identisch mutiert, es
entsteht eine schwere, im Kindesalter auftretende schwere Anämie mit
zunehmender Milzvergrößerung und Wachstumsverzögerung. Früher war die
Haupttodesursache eine Eisenüberladung mit Organschädigung
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β-Thalassémies
Knochenmark expansion ->
vergrösserte brüchige Knochen.
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