Zirkadiane Rhythmik des Blutdrucks Praxis für Kardiologie Dr. med. Walter Willgeroth Facharzt für Innere Medizin -Kardiologie- Märkische Str. 86-88 44141 Dortmund Telefon: 0231 / 477 323 - 0 Telefax: 0231 / 477 323 - 23 E-mail: [email protected] www.willgeroth-kardiologie-dortmund.de Aktuelle Prognose von Hypertoniepatienten „Mit diesen Blutdruckwerten werden Sie aber nicht mehr sehr alt“ Das kardiovaskuläre Kontinuum Plaqueruptur + Thrombose Ischämie Infarkt Verminderung der Kontraktilität Koronare Herzkrankheit Dilatation und „Remodelling“ Atherosklerose Herzinsuffizienz Hochdruck Lipide Hyperinsulinämie Diabetes Rauchen Risikofaktoren Terminale Herzinsuffizienz Kardiale Hypertoniefolgen Hypertensives Herz Linker Ventrikel durch Druckbelastung verdickt Eingeschränkte Pumpfunktion Massive Linksherz- Hypertrophie Elastizitätsverlust Minimale Pumpfunktion Ausgedehnter transmuraler Infarkt Septumbeteiligung Hohe Letalität Cerebrale Hypertoniefolgen Lacunärer Infarkt der Pons Arterioläre Sklerose bei chronischer Hypertonie Kleiner lacunärer Infarkt Oft: Pons, Basalganglien, weiße Substanz Akuter Cerebralinfarkt Ödembildung Mittellinie verschoben Thrombose der Arteria Carotis interna Minderperfusion im Versorgungsgebiet Hohes Infarktrisiko Renale Hypertoniefolgen Normale Niere Heller äußerer Kortex Dunklere Medulla Maligne Nephrosklerose Strukturverlust, Fokale Einblutungen, Proteinurie, Funktionsverlust Maligne Nephrosklerose mit fibrinoider Nekrose Fibrinablagerung Glomerulärer Strukturverlust Lebenserwartung* und Blutdruck Lebenserwartung in % Blutdrucksenkung rettet Leben! 100 - 10% 80 - 22% 60 - 40% 40 20 0 120/80 130/90 140/95 150/100 mmHg Blutdruck * 35 Jahre alter Mann (Normale Lebenserwartung = 100%) Unger 2001 Klassifizierung der Hypertonie Klassifikation RR syst. (mm Hg) RR diast. (mmHg) mmHg) Optimal <120 und <80 Normal <130 und <85 Hoch-Normal 130-139 und/oder 85-89 Milde Hypertonie (Grad 1) 140-159 und/oder 90-99 140-149 und/oder 90-94 Moderate Hypertonie (Grad 2) 160-179 und/oder 100-109 Schwere Hypertonie (Grad 3) ≥180 ≥140 und/oder ≥110 und <90 140-149 und <90 Untergruppe Grenzwert - Hypertonie Isolierte syst. Hypertonie Untergruppe grenzwert. syst. Hypertonie WHO/ISH Guidelines 1999 Selbst hochnormale Blutdruckwerte sind assoziiert mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko Ramachandran NEJM 2001 Argumente für ABDM Der Blutdruck unterliegt zirkadianem Rhythmus Der Blutdruck variiert mit körperlicher Aktivität, Emotion und anderen Faktoren ABDM zeigt Blutdruckvariationen über die Zeit auf Vermeidet z.B. die Probleme eines Praxis-Hochdrucks Verbessert die Genauigkeit von klinischen Studien mit antihypertensiven Medikamenten Burt et al. 1995 WHO / ISH - Richtlinien 24h ABDM ersetzt nicht Einzelmessungen, aber: Endorganschäden korrelieren enger mit den Werten der 24h ABDM als mit Einzelmessungen Die prognostische Aussagekraft der 24h ABDM zu Behandlungsbeginn ist höher als die von Einzelmessungen Veränderungen in der 24h ABDM sind enger mit zu erwartenden Endorganschäden (z.B. LVH) verknüpft als die in Einzelmessungen WHO/ISH Guidelines 1999 ABDM - Grundlagen Normalwerte: 7-22 Uhr: Nacht: 24 h: <135/85 mmHg <120/70 mmHg <125/80 mmHg Nachtabsenkung: Systolisch 10-15% Diastolisch 15-20% ABDM - Grundlagen Normalwerte: RR-Variabilität < 25% Blutdruckspitzen über Normwert >14 mmHg/30 min syst. RR-Variabilität mit höherem kardiovaskulären Risiko verbunden Blutdruck und Endorganschäden Tag –Nacht – Rhythmus und kardiovaskuläres Risiko Nächtlicher hoher Blutdruck korreliert mit erhöhten kardiovaskulären Komplikationen Höchstes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen in den frühen Morgenstunden Verdecchia P Circulation 1990;81:528-36 O‘Brien E Lancet 1988;2:397 Muller JE NEJM 1985;313:13115-22 Pasqualetti P Acta Neurol Scand 1990;81:71-4 Morgenhochdruck: Therapeutische Lücke mit gefährlichen Folgen Mittleres BD-Profil (schematisch) Schlaf Morgenstunden Hypertoniker (zirkadianer Rhythmus) Therapeutische Lücke Therapie mit unzureichender Wirkung in den risikoreichen Morgenstunden Therapie mit voller Wirksamkeit über 24 Stunden 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 10 12 Zeit (h) Mod. Nach Meredith, P.A.: Chronobiology: Its impact on Hypertension Management 24h ABDM und Infarktinzidenz 40 35 30 25 Infarktereignisse / h 160 150 140 130 Blutdruck syst. (mm Hg) 7:00 13:00 19:00 Uhrzeit 1:00 Chung et al. 2000; Muller et al. 1985; Muller et al. 1999 Reduktion kardiovaskulärer Spätfolgen durch die antihypertensive Therapie: Senkung um 5- 6 mmHg Metaanalyse, 5 Behandlungsjahre, n = 37.000 ↓ -14 % 800 700 ↓ -21 % Ereignisse 600 500 400 ↓ Kontrolle Placebo in 9 von 14 Studien - 42 % 300 behandelt (meist ßBlocker und Diuretika) 200 100 0 Schlaganfall koronare Herzkrankheit vaskuläre Todesfälle (gesamt) Collins R et al., Lancet1990;335:827-838 Therapie der Hypertonie 100 NHANES II NHANES III 1976 - 1980 1988 – 1991 NHANES III 1991 - 1994 Erkannt [%] Behandelt Eingestellt 50 0 = Blutdruck syst < 140 mmHg und diast. < 90 mm Hg JNC VI 1997 Therapieversagen in Studien Zielblutdruck erreicht (%) Referenz <160/90 22-32 Amery et al. IPPSH <90 diast. 34.6 IPPSH 1985 HAPPHY <95 diast. 23 Wilhelmsen SHEP <160 syst. 28-35 SHEP 1991 SYST-EUR <150 syst. 40 Amery et al. <90 - <80 diast. 26-37% (Monoth.) 63-74% (Kombith.) Hansson et Studie EWPHE Zielblutdruck (mmHg) 1991 et al. 1987 1991 HOT al. 1998 Ursachen einer Therapieresistenz Praxis-Hochdruck Psychologische Gründe Unbekannt Non-Compliance Sekundäre Hypertonie Suboptimales Therapieregime Interferenz mit Alkohol Unverträglichkeit Wechselwirkungen Mod. nach: Yakovlevitch et al.1991 Therapietreue bei Antihypertonika 80 60 [%] 40 20 0 AT er k oc l B 1A -H E C er m m e e e r n e e m m t k a is s iva sa iva oc k n k l o ir ns ir ns g ab w w t e l ta rte her ert a n Be e r a t yp p p n y i m ze tih iu er ntih c p l n A A Ca IMS 1999 Therapie der Hypertonie Eine optimale Blutdrucksenkung senkt den Blutdruck gleichmäßig und durchgängig über 24 Stunden bietet besonderen Schutz in den risikoreichen Morgenstunden ist gut verträglich (minimale Neben- + Wechselwirkungen) verhindert/therapiert Endorganschäden Forderungen an ein modernes Antihypertensivum Effektive Blutdrucksenkung 24h-Blutdruckkontrolle bei Gabe 1x täglich Hohe Responderrate Geringe Nebenwirkungen / Wechselwirkungen Stoffwechselneutral Endorganprotektion Mortalitätsreduktion Der Hochdruck kommt selten allein Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Hypertonikern: - Rauchen 35 % - Übergewicht 40 % - Hypercholesterinämie (> 240 mg/dl) 40 % - HDL-Cholesterin (< 40 mg/dl) 25 % - Diabetes mellitus 22 % - Insulinresistenz 25 % - Linksventrikuläre Hypertrophie > 30 % - sitzende Lebensweise > 50 % Hypertonie und Begleiterkrankungen: - Koronare Herzkrankheit 30 % - cerebrovask.Erkrankung 15 % - Herzinsuffizienz 30 % - Atemwegserkrankungen 27 % nach Norman Kaplan Risikofaktoren aktivieren das RAS Hypercholesterinämie Insulinresistenz Diabetes mellitus Adipositas Nickenig, Böhm 1997,1998 Frederich 1992 RAS und Therapiemöglichkeiten ACE-unabhängige ANG II Bildung Angiotensinogen Renin ACE ANG I ACE Bradykinin ACE-Hemmer Fr ANG II AT1-RA ANG II ANG II AT1 AT2 ag m en te AT1- Rezeptorblockade ANG II ANG II ANG II Telmisartan ANG II ANG II AT1 Vasodilatation Wachstum AT2 Vasodilatation? Wachstum Vasodilatation Wachstumshemmung Unger et al. 1996 Therapeutische Eigenschaften AT1-Rezeptor-Antagonisten Effektive Blutdrucksenkung Rückbildung der Myokardhypertrophie Günstiger Einfluß auf Herzinsuffizienz Antiarrhythmogene Wirkung Nephroprotektion Senkung des Sympathikotonus Strukturformeln AT1-Antagonisten nicht peptiderg, hochselektiv, keine intrinsische Aktivität, 2 Heterozyklen + Biphenylstruktur CH3 CH3 N N N O N CO2H N N N NH CI COOH N N O N OH NN NN CH3 Losartan (aktive Form) Valsartan Telmisartan N N S N HOOC N N N NH N N OCH2CH3 Candesartan (aktive Form) H N O COC H Eprosartan COC H N N NH N Irbesartan Telmisartan: räumliche Struktur Dreieck-Konfiguration von Telmisartan entspricht angenommener AT-1-RezeptorKonformation CH3 N CH3 N N O N CH3 Heteroaromatischer Substituent Verantwortlich für: - starke Rezeptorbindung - hohe Lipophilie - Gewebepenetration OH Rezeptorbindung im Vergleich Losartan Telmisartan EXP-3174 100 100 50 50 50 % der max. Antwort 100 0 -10 -9 -8 -7 0 -10 -9 -8 -7 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 ANG II log (M) Vehikel 0.03 µM Vehikel 0.3 nM Vehikel 100 nM 0.01 µM 0.1 µM 0.1 nM 1 nM 10 nM 1000 nM Shibouta et al. 1993; Wienen et al. 1993 Pharmakokinetik von Telmisartan Schnelle Resorption nach oraler Gabe Wirkung unabhängig von Nahrungsaufnahme Hohe absolute Bioverfügbarkeit Direkt wirksam (Kein pro-drug, kein aktiver Metabolit) Halbwertszeit > 20h Biliäre Ausscheidung 98% Praktisch keine renale Elimination Wichtige pharmakokinetische Eigenschaften der AT1-Antagonisten Tmax (h) BV (%) T1/2 (h) PEB (%) VV (l) Erenal (%) Tagesdosis (mg) 4 0 42 9 99,5 70 59 4-16 Eprosartan 1,5 13 4,5-8 13 37 600-800 Irbesartan 1–2 80 13-17 97,898,6 90 53 23 75-300 Losartan EXP3174 Valsartan 1 3-4 2 33 98,7 99,8 94-97 34 12 17 43 50-100 25 2 6-7 6-7 30 80-160 1 43 24 >99 500 2 40-80 C.-cilexitil Candesartan Telmisartan Trough-to peak ratio Blutdruck Blutdruck syst. (%) diast. (%) Telmisartan 40 mg 66 >95 Telmisartan 80 mg 92 >95 Empfehlung JNC VI / FDA >50% Neutel and Smith, 1998 Wirksamkeit von Telmisartan Einmal tägliche Gabe von Telmisartan senkt den syst. und diast.Blutdruck sichert 24h Blutdrucksenkung wirkt auch während der letzten 4 Stunden des Dosisintervalls noch zuverlässig Telmisartan vs. Enalapril “Responder” nach 12-Wochen* Plazebo Telmisartan 40 mg Telmisartan 80 mg Enalapril 20 mg 60 [%] 40 20 0 *Blutdruck diast. ≤ 90 mm Hg oder >10 mm Hg Abfall vom Ausgangswert Neutel et al. 1998 Telmisartan vs. Amlodipin Blutdruck diastolisch nach 12-Wochen 24-h Mittel tags nachts letzte 4h 0 -4 -8 - 12 * * Blutdrucksenkung (mm Hg) Telmisartan 40 Amlodipin *p<0.05 5 80 120 mg (n=62) 5 10 mg (n=65) Lacourcière et al. 1998 Morgenmittelwerte der systolischen Blutdrucksenkung Therapie Änderung zum Ausgangswert (mmHg) Placebo 0 -2 Losartan 50 mg Valsartan Telmisartan Amlodipin Telmisartan 80 mg 40 mg 5 mg 80 mg -1.6 -4 -6 -8 -7.6 -8.2 -10 * p <0.05 vs L50, V80, T40 -12 -14 † p <0.05 vs L50, V80 ‡ p <0.05 vs V80 -10.6‡ - 11.2† -12.5* RAS-Stimulation durch HCT Änderung der Plasma-Renin-Aktivität nach 6 Wochen Therapie mit HCT 2 P < 0,01 vs. Pl. ∆ PRA [ng/ml/h] 1,5 1 P < 0,05 vs. Pl. 0,5 0 Placebo HCT 12,5 HCT 25 -0,5 Jounela, A.J. et al., Blood Pressure 1994; 3: 231-235 KOMBINATIONSTHERAPIE AT1-Antagonisten plus Diuretika Diuretika NW austauschbares Na+↓ Blutvolumen ↓ Gefäßreagibilität ↓ preload ↓ ↑ Adr./Noradrenalin ↑ Renin, Ang. II, Aldost. RR Wirkung ↑ AT1-Antagonisten Scholze J 2002 AT1-Rezeptorblockade Vasodilatation Antiproliferation Radikalbildung ↓ Antiinflammation Spezifische Organprotektion AT2-Stimulation Blutdrucksenkung durch die Kombination im Vergleich Blutdruckreduktion im Liegen Placebo 0 -5 HCT 12,5 Telmisartan 40 Telmisartan 80 + HCT 12,5 + HCT 12,5 n = 818 8 Wochen mmHg -10 -15 SBP DBP -20 -25 -30 McGill et al., Clinical Therapeutics 23, 833 (2001) mmHg Blutdruckreduktion im Vergleich (24 h-Mittelwerte) 0 DBD SBD Losartan 50 + 12,5 HCT Telmisartan 40 + 12,5 HCT Telmisartan 80 + 12,5 HCT -5 -10 -15 -20 p = 0,001 p = 0,038 p = 0,001 -25 Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002 Reduktion des Blutdrucks (ABDM) in risikoreichen Morgenstunden Blutdrucksenkung in letzten 6 Stunden vor nächster Medikamenteneinnahme DBD 0 SBD Losartan 50 + HCT 12,5 Telmisartan 40 + HCT 12,5 Telmisartan 80 + HCT 12,5 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -9,7 -11,4*** -12,5* -16 -15,0 -18 -17,5**-18,4** -20 *p = 0,001 **p = 0,002 **p = 0,020 Lacourcière, Publikation in Vorbereitung 2002 Sicherheit und Verträglichkeit Telmisartan Nebenwirkungen auf Plazeboniveau Dosiserhöhung ohne Zunahme von Nebenwirkungen möglich Wechselwirkungen gering Wirkung unabhängig von Alter oder Geschlecht Verträglichkeit vs. Plazebo p<0.0001 unerwünschte Begleiterscheinungen [%] 16 Telmisartan Monotherapie (n=1455) Plazebo (n=380) 12 8 4 0 z n it ll el e e en en a er d t z f k z r in e ig er us ch hm r d w m c H u h hm fs ch D c Mü c p S ls ns e Ko e sk ck u ü M R Ö e m de
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