Intaktes Proinsulin

Intaktes Proinsulin
Biomarker für die Insulinresistenz
mit gestörter ß-Zell-Funktion
n
Biomarker für die β-Zell-Dysfunktion bei Typ-2-Diabetes
n
Wichtiger Sekretionsmarker für die Stadieneinteilung der β-Zell-Dysfunktion
n
Frühe und schnelle Identifikation der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes
n
Verlaufsmarker zur Abschätzung des Therapieerfolges
always your partner
Clinical
Bulletin
Intaktes Proinsulin
Die Insulinresistenz steht in einem engen Zusammenhang mit
makrovaskulären Komplikationen und einer erhöhten Mortalitätsrate. Während viele Patienten in der Lage sind einen z.B. durch
Übergewicht steigenden Insulinbedarf dauerhaft zu kompensieren,
kommt es bei ca. einem Drittel dieser Patienten zusätzlich zu
einer Fehlfunktion der Betazellen und damit zu einem klinisch
manifesten Typ-2-Diabetes.
Stadieneinteilung der β-Zell-Dysfunktion anhand
des Sekretionsmusters
Die Stadien zur Entwicklung einer β-Zell-Dysfunktion
(siehe Abb 1) und damit eines Typ-2-Diabetes können
anhand der Dynamik des Sekretionsmusters im morgendlichen Nüchternzustand dargestellt werden [1,2] Die Stadien I und II zeigen die zunehmende Insulinresistenz mit
ansteigender Insulinausschüttung an - die Glukosewerte
schwanken zwischen normal und erhöht (Tab.1). In dieser
Phase ist die Bestimmung der Insulinresistenz mit dem
Homa-Score (Verhältnis Insulin zu Glukose) möglich [1,2].
Proinsulin reflektiert Störungen der β-Zell-Sekretion
Mit zunehmender Insulinresistenz kommt es bei genetischer Disposition zu einer Störung der β-Zell-Sekretion
(Stadium IIIa), die sich in ansteigenden Proinsulinwerten
im Nüchternzustand widerspiegelt. Da intaktes Proinsulin
ebenfalls einen Glukose-senkenden Effekt hat (etwa
10 - 20% von Insulin) können die Glukosewerte weiterhin
zwischen normal und erhöht bleiben. Im finalen Stadium
IIIb kommt es zum Zusammenbruch der β-Zell-Funktion
- das Verhältnis Insulin- zur intakten Proinsulinausschüttung verschiebt sich weiterhin zugunsten des intakten Proinsulins (niedrige Insulinwerte) bevor es in der Endphase
auch zum Stillstand der intakten Proinsulinsekretion
kommt. Spätestens in dieser Phase entgleitet die Glukosebalance komplett und es liegen konstant erhöhte
Glukosewerte vor. Das kardiovaskuläre Risiko steigert
sich im Krankheitsverlauf bereits ab der Phase II deutlich.
Diagnostischer Wert der Bestimmung von intaktem
Proinsulin
Intaktes Proinsulin wird in den β-Zellen gebildet und durch
enzymatische Spaltung in C-Peptid und Insulin prozessiert.
Während der qualitativen Sekretionstörung kommt es zu
einer Erschöpfung der Spaltungsenzyme und somit zur vermehrten Freigabe von intaktem Proinsulin in die Blutbahn.
Das in Tabelle 1 gezeigte Sekretionsmuster mit dem klaren
Konzentrationsanstieg von intakten Proinsulin in Phase IIIa
im Nüchternzustand verdeutlicht den diagnostischen Wert
des Proinsulins.
Intaktes Proinsulin ist ein Biomarker der β-Zell-Dysfunktion und damit der klinisch relevanten Insulinresistenz
Phase I
Phase II
Phase III a
Phase III b
Insulin
Resistenz
ß-Zellen
Sekretion
Insulin
Intaktes
Proinsulin
Abbildung 1:Stadieneinteilung der β-Zell-Dysfunktion anhand der Insulinresistenz
und Zusammensetzung des Sekretionsproduktes (Insulin und intaktes Proinsulin)
unabhängig vom Glukosewert (übernommen von [2]).
Für die Diagnostik ergeben sich hieraus (unabhängig von
den Glukosewerten) folgende Anwendungen und Aussagemöglichkeiten:
1. Erkennung einer fortgeschrittene β-Zell-Dysfunktion, klinisch relevante Insulinresistenz und somit
eines (Prä)Typ-2 Diabetes
Bei einem Nüchternwert für intaktes Proinsulin über
11 pmol/L kann von einer Insulinresistenz mit gestörter
β-Zell-Sekretion ausgegangen werden. Die Spezifität
für das Vorliegen einer Insulinresistenz beträgt dabei
unabhängig von den Glukosewerten 100% [1,3].
Erkennung eines deutlich erhöhten Risikos für HerzKreislaufereignisse
Bei Patienten mit normalen Glukose- oder HbA1c-Werten
ist erhöhtes intaktes Proinsulin im morgendlichen NüchternZustand oft der einzige Hinweis auf eine bereits progrediente Diabetesentwicklung. Aufgrund der Schäden, die
die Insulinresistenz an den Gefässen anrichten kann, kann
es in dieser Phase zu atherosklerotischen Veränderungen
bis hin zu makrovaskulären Ereignissen kommen, bevor
der Diabetes durch eine Erhöhung des Blutzuckers auch
nach klassischen Kriterien sichtbar wird. In prospektiven
Studien hat sich intakt Proinsulin daher auch als prädiktiver
Marker für das Infarkt- und Schlaganfallrisiko bewährt [4,5].
Stadium
Beschreibung
Insulin
Intaktes
Proinsulin
Glukose
Kardiovaskuläres
Risiko
I
Insulinsensitiv, aber mangelnde
akute Insulinantwort
normal
niedrig
normal
normal
II
Insulinresistenz ohne qualitative erhöht
Sekretionsstörung
niedrig
normal oder erhöht
erhöht
IIIa
Insulinresistenz mit schwerer
β-Zell-Sekretionsstörung
normal bis erhöht
erhöht
normal oder erhöht
hoch
IIIb
Zusammenbruch der
β-Zell-Sekretion
niedrig
erhöht bis niedrig
(im Endstadium )
erhöht
hoch
Tabelle 1: β-Zell-Dysfunktion: Beschreibung der glukoseunabhängigen Stadieneinteilung anhand des Sekretionsmusters (Insulin,
Intaktes Proinsulin) [2].
2. Aussagekraft des intakten Proinsulin im oGTT
Die Glukoseverläufe bei Normalpersonen und Diabetikern
unterscheiden sich dramatisch voneinander, wohingegen
die Patienten mit gestörter Glukosetoleranz ein intermediäres, eher undeutliches Bild (Abbildung 2) geben. Im
Gegensatz hierzu zeigen die intakt Proinsulinverläufe bei
Prädiabetikern und Diabetikern einen nahezu gleichlaufenden 2.5-fachen Konzentrationsanstieg auf Werte über
15 pmol/L (Abbildung 2). Diese nahezu identischen Verlaufskurven offenbaren auch bei Prädiabetikern bereits
das Vorliegen einer gestörten ß-Zell-Dysfunktion - 5 Jahre
nach oGTT hatten alle Prädiabetiker einen Diabetes Typ-2
entwickelt [6].
Diabetes
200
Glucose (mg/dl)
Deutlicher Anstieg von intaktem Proinsulin bei Patienten
mit Prädiabetes-Typ-2
Glucose
250
Prädiabetes
150
Normal
100
50
0
0
60
120
Zeit (min)
Intaktes Proinsulin
30
Intaktes Proinsulin (pmol)
Der oraler Glukosetoleranztest (oGTT ) dient zur Bestimmung der Blutglukose-Regelungsfähigkeit des Körpers
unter „Glukosestress“ - dabei zeigen Normalpersonen,
Patienten mit Prädiabetes und Patienten mit Typ-2Diabetes unterschiedliche Verläufe in den Glukose- und
intakt Proinsulinwerten [6].
25
Diabetes
20
Prädiabetes
15
Normal
10
5
0
0
60
120
Zeit (min)
Abbildung 2: Verläufe der Glukose- und intakt Proinsulinspiegel im oGTT
Prädiktive Aussagekraft des intakten Proinsulins für die
Diabetesentwicklung bei Patienten mit Hochrisikoprofil
200
180
160
140
Glucose (mg/dl)
In Abbildung 3 sind die Konzentrationsverläufe der Glukose- und intakt Proinsulinwerte bei Normalpersonen
ohne (n=7) und mit (n=4) späterer Diabetesentwicklung
dargestellt (Bestätigung der Befunde 5 Jahre nach oGTT
(6)). Während die Glukose in beiden Gruppen den klassischen Verlauf zeigt und keine Störung vermuten lässt,
bieten die intakt Proinsulinwerte eine klare Unterscheidung
beider Gruppen. Normalpersonen mit späterer Diabetesentwicklung zeigen im oGTT einen steilen Konzentrationsanstieg über das Dreifache der Ausgangswerte (>15 pmol/L)
und somit eine bereits gestörte β-Zell-Funktion an.
Normalpersonen
ohne spätere
Diabetesentwicklung
120
100
Normalpersonen
mit späterer
Diabetesentwicklung
80
60
40
20
Ein erhöhter 2-Stunden-Wert für intaktes Proinsulin von
> 15 pmol/l im oralen Glukose Toleranz Test (oGTT) deutet
auf eine progrediente β-Zell-Dysfunktion und somit auf ein
erhöhtes Risiko für die Entwicklung:
n eines progredienten Typ-2-Diabetes und
n einer kardiovaskulären Erkrankung vor Verschlechterung der Glukosetoleranz hin.
Die 2-Stunden-Messung von intaktem Proinsulin im oGTT
kann ein Prädiktor für die spätere Diabetes- Entwicklung
sein und erlaubt eine frühzeitige Intervention
0
0
60
120
25
Intaktes Proinsulin (pmol)
Im Rahmen des oGTT werden die β-Zellen unter „Glukosestress“ gesetzt und stossen je nach pathophysiologischer
Situation an die Kapazitätsgrenzen der Insulinsynthese.
Dies spiegelt sich in den intakt Proinsulinwerte nach 2
Stunden wider und ermöglicht selbst bei Patienten mit normalen bzw. leicht erhöhten Glukosewerten (Prädiabetiker)
die rechtzeitige Erkennung von β-Zell-Funktionsstörungen
als Indikator für die zukünftige Verschlechterung der Hyperglykämie und der Entwicklung eines Diabetes Typ 2.
20
Normalpersonen
ohne spätere
Diabetesentwicklung
15
Normalpersonen
mit späterer
Diabetesentwicklung
10
5
0
0
60
120
Zeit (min)
Abbildung 2: Glukose und intaktes Proinsulin im oGTT bei
Normalpersonen ohne und mit späterer Diabetesentwicklung
3. Folgende Untersuchungen werden empfohlen:
oGTT mit Messung des Nüchternglukosewertes und der Glukosewerte nach 1 und 2 Stunden sowie die Bestimmung des intakten Proinsulins nüchtern und nach 2 Stunden:
- Ein Nüchternwert für intaktes Proinsulin von > 11pmol/l lässt auf eine β -Zell-Dysfunktion im Spätstadium und Insulinresistenz schliessen
- Ein 2-Stunden-Wert für intaktes Proinsulin von
> 15 pmol/l weist auf ein erhöhtes Risiko für die die Entwicklung eines progressiven Diabetes und einer kardiovaskulären Erkrankung hin.
n
Der durch Änderung in der Lebensweise und therapeutische Intervention erzielte Therapieerfolg zur Normalisierung der intakten Proinsulinspiegel und der β-Zell-Funktion, kann bereits nach
einem Monat durch eine erneute Durchführung der oben genannten Untersuchungen beurteilt werden.
n
Intaktes Proinsulin als Verlaufsmarker während der Therapie
In prospektiven Untersuchungen wurde gezeigt, dass die eher pathophysiologisch-orientierte Intervention mit Bewegung, Metformin, Thiazolidindionen, SGLT-II-Inhibitoren, GLP-1–Agonisten oder
Insulin zu einer Schonung der Betazelle und in der Folge zu einem Abfall der Nüchtern-Spiegel
von intaktem Proinsulin beiträgt. Unter der rein glukozentrischen Sulfonylharnstofftherapie konnte
ein solcher Effekt nicht beobachtet werden [7-10].
Testverfahren zur Messung von totalen Proinsulin und intakten Proinsulin
Bei Patienten, die unter einer Dysfunktion der β-Zellen leiden, kommt es zur Ausschüttung sowohl
von intaktem Proinsulin als auch von des31,32-Proinsulin-Fragementen im Blut. Dabei hat intaktes
Proinsulin eine Halbwertszeit von 15 Minuten, während das des31,32 - Fragment über Stunden im
Blut persistiert. Aufgrund dieser Unterschiede in den Halbwertszeiten erlaubt die spezifische diagnostische Messung von intaktem Proinsulin eine bessere funktionelle Beurteilung der Aktivität/Dynamik
der β-Zellen und führt mithin zu einer besseren diagnostischen Trennschärfe [11-12].
Optimale Diagnostik des Diabetes-Typ-II und Prädiabetes sowie
Einschätzung des kardiovaskulären Risikos anhand von Glukose
und intaktem Proinsulin
Messung des HbA1c
Anhand des HbA1c-Wertes kann eine erste Unterscheidung von Diabetikern und Nicht-Diabetikern
vorgenommen werden.
HbA1c
≥ 6.5%
≥ 48 mmol/mol
5.7 - 6.4%
39 - 47 mmol/mol
< 5.7%
< 39 mmol/mol
Diagnose
Diabetes
Weitere Abklärung erforderlich
Kein Diabetes
Therapie
Gemäß Leitlinie
Nüchternglukose oder oraler
Glukosetoleranztest (oGTT)
Keine
Bei Patienten im Graubereich des HbA1c ist ein Nüchternglukosetest bzw. ein Glukosetoleranztest
(oGTT) angezeigt.
Messung der Nüchternglukose
Eine weitere Differenzierung von Diabetikern bzw. Nicht-Diabetikern wird möglich und Patienten
mit erhöhten Glukosewerten werden erkannt.
Nüchternglukose
≥ 126 mg/dl
≥ 100 - 125 mg/dl
< 100 mg/dl
Diagnose
Diabetes
Erhöhte Glukosewerte
Kein Diabetes
Therapie
Gemäß Leitlinie
Aufklärung über Diabetes-Risiko;
Lifestyle-Intervention Behandlung von
Risikofaktoren; erneute Risikobestimmung und HbA1C nach einem Jahr
Keine
Messung der Nüchternglukose und intakte Proinsulin zwecks Erfassung des β-Zell-Status
Die zusätzliche Bestimmung von intaktem Proinsulin gibt wertvolle Hinweise auf den funktionellen
β-Zellstatus und erlaubt somit eine differenziertere Diagnostik. Der Nüchternwert für intaktes Proinsulin >11 pmol/l weist bereits auf eine vorhandene β-Zell-Dysfunktion (Stadium III) unabhängig vom
Glukosestatus hin und ermöglicht u.a. die Erkennung von Prädiabetikern. Auch bei Glukose-normalen Patienten gibt der intakt Proinsulinwert Hinweise auf das spätere Auftreten eines Diabetes
oder auf das Vorliegen einer makrovaskulären Erkrankung. Anhand der Stadieneinteilung kann eine
Abschätzung des kardiovaskulären Risikos vorgenommen werden (siehe auch Tabelle 1).
Nüchternglukose
≥ 126 mg/dl
Nüchtern Intakt Proinsulin < 11 pmol/l
Diagnose
≥ 100-125 mg/dl
< 11 pmol/l
Diabetes
> 11 pmol/l
< 11 pmol/l
Diabetes Typ II
Keine qualitative ß.ZellSekretionsstörung (Stadium II)
< 100 mg/dl
< 11 pmol/l
> 11 pmol/l
< 11 pmol/l
Erhöhte
Glukosewerte
Prädiabetes
Keine Diabetes
Spätere Diabetes
oder makrovaskuläre Erkrankung
möglich
Keine qualitative ß-ZellSekretionsstörung
ß-ZellDysfunktion
Keine qualitative ß-ZellSekretionsstörung
ß-ZellDysfunktion
Stadium III
Stadium I oder II
Stadium III
ß-Zell-Funktion
Keine qualitative ß-ZellSekretionsstörung
ß-ZellDysfunktion
Stadium der ß-ZellDysfunktion
Stadium I oder II
Stadium I oder II
Aufklärung über Diabetes-Risiko
Lifestyle Intervention; Behandlung
Hoch
Normal
oder erhöht erneute
von Risikofaktoren,
Risiko-bestimmung und HbA1c
Gemäß Leitlinie, Aufklärung über Diabetes-Risiko;
nach einem Jahr
bevorzugt TZD
Lifestyle-Intervention, Behandlung
in Kombination von Risikofaktoren; erneute Risikomit Insulin/
bestimmung und HbA1C nach
GLP1; ohne
einem Jahr
Sulfonylharnstoffe
Kardiovaskuläres Risiko Normal oder erhöht
Therapie
Gemäß Leitlinie
Stadium III
< 11 pmol/l
> 11 pmol/l
Hoch
Normal oder erhöht
Hoch
Ggfs. temporär
mit kombinierten
niedrig-dosierten
Antidiabetika zur
ß-Zellschonung
(keine Sulfonylharnstoffe)
Keine
Ggfs. temporär
mit kombinierten
niedrig-dosierten
Antidiabetika zur
ß-Zellschonung
(keine Sulfonylharnstoffe)
Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) basierend auf den Glukose
Eine weitere Differenzierung von Diabetikern bzw. Nicht-Diabetikern wird möglich und Patienten
mit gestörter Glukosetoleranz werden erkannt.
Nüchternglukose
≥ 126 mg/dl
≥ 100-125 mg/dl
< 100 mg/dl
Glukose in 2h-oGTT
≥ 200 mg/dl
140-199 mg/dl
< 140 mg/dl
Diagnose
Diabetes
Gestörte Glukosetoleranz
Kein Diabetes
Therapie
Gemäß Leitlinie
Aufklärung über Diabetes-Risiko;
Lifestyle-Intervention Behandlung von
Risikofaktoren; erneute Risikobestimmung und HbA1C nach einem Jahr
Keine
Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) basierend auf den Glukose- und intakt Proinsulinwerten
zwecks Erfassung der pathophysiologischen Abläufe
Der zusätzliche 2-Stunden-Wert von > 15 pmol/l erlaubt eine weitere Erkennung von Prädiabetikern und gibt auch bei Glukose-normal erscheinenden Patienten wichtige Hinweise auf eine
spätere Prä-/Diabetes oder makrovaskuläre Erkrankungen. Anhand der Stadieneinteilung kann
eine Abschätzung des kardiovaskulären Risikos vorgenommen werden (siehe auch Tabelle 1).
Nüchternglukose
≥ 126 mg/dl
Glukose in 2h-oGTT
≥ 200 mg/dl
≥ 100-125 mg/dl
< 100 mg/dl
140-199 mg/dl
Nüchtern Intakt Proinsulin < 11 pmol/l
< 11 pmol/l
> 11 pmol/l
Intakt Proinsulin in 2h-oGTT < 15 pmol/l
> 15 pmol/l
< 140 mg/dl
< 11 pmol/l
< 11 pmol/l
> 11 pmol/l
> 15 pmol/l
< 15 pmol/l
> 15 pmol/l
> 15 pmol/l
Diabetes Typ II
Gestörte
Prädiabetes
Glukosetoleranz
< 11 pmol/l
< 11 pmol/l
> 11 pmol/l
< 15 pmol/l
> 15 pmol/l
> 15 pmol/l
Keine Diabetes
Spätere
Prä-/Diabetes
möglich
Spätere Diabetes
oder makrovaskuläre Erkrankung
möglich
ß-ZellDysfunktion
Keine qualitative Beeinträchß-Zell-Sekreti- tigte
onsstörung
ß-Zellfunktion
ß-Zell-Dysfunktion
Stadium I oder II
Stadium III
Stadium I oder II
Stadium III
Normal oder erhöht
Hoch
Normal oder erhöht
Hoch
Ggfs. temporär
mit kombinierten
niedrig- dosierten
Antidiabetika zur
ß-Zellschonung
(keine Sulfonylharnstoffe)
Keine
Ggfs. temporär
mit kombinierten
niedrig-dosierten
Antidiabetika zur
ß-Zellschonung
(keine Sulfonylharnstoffe)
Diagnose
Diabetes
ß-Zell-Funktion
ß-ZellKeine qualitative Beeinträchß-Zell-Sekreti- tigte
Dysfunktion
onsstörung
ß-Zellfunktion
Keine qualitative Beeinträchtigte
ß-Zell-Sekreti- ß-Zellfunktion
onsstörung
Stadium der ß-ZellDysfunktion
Stadium I oder II
Stadium III
Kardiovaskuläres Risiko
Normal oder erhöht
Hoch
Therapie
Gemäß Leitlinie
Gemäß Leitlinie, bevorzugt TZD Aufklärung über Diabetes-Risiko;
in Kombination mit Insulin GLP1; Lifestyle-Intervention, Behandlung
von Risikofaktoren; erneute Risikoohne Sulfonylharnstoffe
bestimmung und HbA1C nach
einem Jahr
Aufklärung über
Diabetes-Risiko
Lifestyle
Intervention;
Behandlung von
Risikofaktoren,
erneute Risikobestimmung
und HbA1c nach
einem Jahr
Der orale Glukosetoleranz-Test mit der zusätzlichen Bestimmung von intaktem Proinsulin, nüchtern
und nach 2 Stunden, ermöglicht die besten diagnostische Aussagen im Hinblick auf die Erkennung
von Diabetes-Typ II und Prädiabetes sowie eine Einschätzung des kardiovaskulären Risikos. Darüber hinaus werden durch die intakt Proinsulinwerte auch bei Glukose-normalen Patienten β-ZellFunktionsstörungen erkannt und liefern Hinweise auf eine makrovaskuläre Erkrankung bzw. das
Risiko einer späteren Prä-/Diabetes. Die Kenntnis der β-Zellfunktion ermöglicht eine Behandlung,
die auf eine Schonung der β-Zellen abzielt und damit den pathophysiologischen Abläufen des
Diabetes Typ II Rechnung trägt.
Intaktes Proinsulin ELISA - Kat. Nr.: TE1012 (CE) / TE1011 (RUO)
Probentyp Serum, EDTA / Heparin Plasma, Zellkultur
Probenvorbereitung Blutentnahme - Nüchtern.
Aufgrund besserer Stabilität werden EDTA-Plasma und Heparin
Plasmaproben gegenüber Serumproben bevorzugt.
Referenzwerte Nüchtern: Mittelwert 3.99 pmol/l +/- 1.58 SD
< 11 pmol/l (normale Sekretion)
> 11 pmol/l (Sekretionsstörung)
2-Stunden-Wert im oGTT: >15 pmol/l (progrediente ß-Zell-Dysfunktion)
Literaturverweise
1: Pfützner,A. et al. Role of Intact Proinsulin in Diagnosis and Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus diabetes technology &
therapeutics Volume 6, Number 3, 2004.
2: Pfützner,A. et al. IRIS II Study: Intact Proinsulin is Confirmed as Highly Specific Marker for Insulin Resistance in a Cross-Sectional Study Design. Diab. Technol. Ther. 2005; 7:478-486.
3: Pfützner,A. et al. Fasting Intact Proinsulin is a Highly Specific Predictor of Insulin Resistance in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:682-687.
4: Zethelius,B. et al. Proinsulin is an independent predictor of coronary heart disease: report from a 27-year follow-up study.
Circulation 7 (2002) 2153 - 2158
5: Lindahl,B. et al. High proinsulin levels precede first-ever stroke in a nondiabetic population. Stroke 31:2936-2941, 2000
6: Pfützner,A. et al. Elevated intact proinsulin levels during an oral glucose challenge indicate progressive ß-cell dysfunction and may be predictive for development of Type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2015; 9:1307-12
7: Forst,T. et al. Pharmacological PPARgamma stimulation in contrast to beta cell stimulation results in an improvement in
adiponectin and proinsulin intact levels and reduces intima media thickness in patients with type 2 diabetes.
Horm. Metab. Res. 2005; 37: 521-527
8: Kubo,K. Effect of pioglitazone on blood proinsulin levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocr.J. 2002; 49: 323-328
9: Pfützner,A. et al. PPARgamma activation results in overall improvement of clinical and metabolic markers associated with insulin resistance independent of long-term glucose control. Horm.Metab. 2005; 37: 510-515
10: Pfützner,A. et al. Improvement of cardiovascular risk markers by pioglitazone is independent from glycemic control: results from a pioneer study. J.Am.Coll.Cardiol. 2005; 45: 1925-1931
11: Luzio,SD. et al. Importance of validation of immunoassays for intact proinsulin. Clin.Chem.Lab.Med. 2001; 39:631-633
12: Pfützner,A. et al. Clinical and laboratory evaluation of a new specific ELISA for intact proinsulin. Clin.Lab.2005; 51: 243-249
www.tecomedical.com
Headquarter Switzerland
TECO medical AG
Gewerbestrasse 10
4450 Sissach
Phone +41 (0) 61 985 81 00
Fax +41 (0) 61 985 81 09
Mail [email protected]
© 12/2015 | TECOmedical Group, Switzerland
Germany
TECO development GmbH
GTZ Gebäude A1
Marie-Curie-Str. 1
53359 Rheinbach
Phone +49 (0)222 687 2450
Mail [email protected]
France
TECO medical SARL
20 rue du Bois Chaland
91090 Lisses
Phone 0800 100 437
Fax 0800 100 480
Mail [email protected]
Benelux
TECO medical NL
´t Hazeveld 34
3862 XB Nijkerk
Phone +31 (0) 33 49 51 473
Fax +31 (0) 33 49 51 635
Mail [email protected]

Download Report