Reisemedizin und Reiseimpfungen, Risikogruppen

Reiseimpfungen
ALLGEMEINE REISEMEDIZIN
WER?
(Alter, Erkrankg.)
WIE
LANGE?
WOHIN?
Welche
Aktivitäten?
Risiken identifizieren
23.04.2015
A. Wagner
Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin
MUW, Wien
Spezielle Gruppen von Reisenden
Individuelle Beratung
• EXPOSITIONSPROPHYLAXE
• SPEZIFISCHE PROPHYLAXE
• CHEMOPROPHYLAXE
Estimates on vaccine-preventable disease (VPD) incidence –
absolute risk of disease/month of travel countries, 20101
Westliche Reisende in tropische und subtropische Regionen
bestimmte ALTERSGRUPPEN
Säuglinge
(Klein-)Kinder
Senioren – vorbestehende Erkrankungen!
bestimmte PERSONENGRUPPEN
Migranten
VFR (visiting friends and relatives)
Steffen et al., Journal of Travel Medicine, 2014.
1
IMMUNPROPHYLAXE
in der
Reisemedizin
IMPFVORSCHRIFT
Eine Impfvorschrift (erlassen vom Gesundheitsministerium des
Gastlandes) ist ein Formalakt; sie dient dazu, das Land vor der
Einschleppung einer bestimmten Krankheit zu schützen und hat
nicht unbedingt mit dem Vorkommen der Erkrankung im Land zu
tun.
abhängig vom Reiseziel:
Gelbfieber
Meningokokken (Hadj)
Polio
Impfempfehlungen
http://www.cdc.gov/travel
ausgesprochener Rat, sich durch eine Impfung schützen zu lassen:
• Epidemiologisches Vorkommen einer Infektion und grundsätzliche
Relevanz für den Reisenden
• Geografische Definition des Risikos innerhalb eines Landes/einer
Region
• Individuelle Risikoabschätzung durch Bewertung der persönlichen
Reiseumstände
• Bewertung hochspezieller Risikosituationen
(z.B. Fahrradtouristen-Tollwut)
• Erhebung persönlicher medizinischer Einschränkungen/
Vorsichtsgebote für Impfungen
(Kinder, Senioren, Kontraindikationen u.v.a.)
•
Impfvorschriften des Gastlandes
2
Reiseimpfungen
Immunisierungs-Algorhythmus
Überprüfung/Aktualisierung laut österr. Impfplan:
-
Diphtherie/Tetanus/Pertussis/Polio
Masern/Mumps/Röteln/Varizellen
Hepatitis B
Influenza
altersabhängig: Pneumokokken, Meningokokken
Reiseimpfungen mit spezieller
Indikation
„Basis“-Reiseimpfungen
- Hepatitis A
-
Tollwut
Gelbfieber
Japanische Enzephalitis
Meningokokken
Typhus
(Cholera)
Vernachlässigt: DIPHTHERIE/TETANUS/PERTUSSIS/POLIO:
wer ist am nachlässigsten?
Vernachlässigt: DIPHTHERIE/TETANUS/PERTUSSIS/POLIO
• Stichprobe: 1287
Erstkunden (> 20a) für
reisemedizinische
Beratung
54%
60
50
40
46%
• Dokumentierte Impfungen
(Impfpassvorlage)
30
20
10
Impfstatus o.k.
Auffrischung nötig
• Grenzen:
– 10 Jahre bei < 60
– 5 Jahre bei > 60
0
20-35
36-50
>50
(n=664) (n=303) (n=320)
% komplett
% aufzufrischen
• Stichprobe: 1287
Erstkunden für
reisemedizinische
Beratung
• Altersverteilung
der
aufzufrischenden
Personen
3
In den letzten 10 Jahren haben in
Deutschland…
Diphtherie
87,5
90
80
70
60
50
42,9
keine Impfung
erhalten
40
30
28,6
20
10
0
Tetanus
Diphtherie
Pertussis
DEGS1; RKI 2013
DTP3 = Diphtheria Toxoid as DTP, DT or Td
Polio
1994: Amerika poliofrei
1999: Wild-Poliovirus Typ 2 Transmission erfolgreich gestoppt
(zuletzt in Indien)
2002: Europa poliofrei
Polio - Eradikation
“Polio Eradication and Endgame Strategic Plan 2013-2018”
Strategie:
1.
2.
Endemiegebiete:
2014/2015
3.
4.
Routineimpfungen Ziel: Durchimpfungsraten mind. 80% bei Kindern in
Endemiegebieten
Supplementary immunization
“National Immunization days”, alle Kinder <5 Jahre erhalten 2x OPV
unabhängig vom Impfstatus (1 Monat Abstand)
Surveillance
Diagnostik aller Patienten mit akuter schlaffer Lähmung (AFP),
Targeted “mop-up” campaigns
Tür-zu-Tür Impfkampagnen in Regionen mit Viruszirkulation
4
Polio
WHO Interactive Maps
WPV3 zuletzt im
November 2012 in Nigeria nachgewiesen
http://apps.who.int/ithmap/
Polio-Gefährdung Europas durch
Importe
Polio-Gefährdung Europas durch
Importe
Seit Polio-free declaration 2002 sinkt:
•
•
•
Überwachungsqualität
Durchimpfung
Gleichzeitig ist Europa durch den Ausbruch in Nahost stärker gefährdet
–
–
–
–
Austria:
Intermediate risk
Durch die geografische Nähe
Durch humanitäre Aktionen
Durch verstärkte Schlepperaktivität
Durch Flüchtlingsproblematik allgemein
Butler, D, Nature 29.10.2013
Laut ECDC Risiko für EU-Bürger:
• OPV-geimpfte: sehr geringes Infektionsrisiko und Erkrankungsrisiko
• nur IPV Geimpfte: moderates Infektionsrisiko, geringes
Erkrankungsrisiko
• ungenügend/ nicht Geimpfte: hohes Infektionsrisiko, moderates
Erkrankungsrisiko
Butler, D, Nature 29.10.2013
5
Polio-Impfempfehlung: WHO
Masern - weltweit
In accordance with these Temporary Recommendations:
Residents or long term visitors (after stays of more than 4 weeks) from countries
exporting wild poliovirus (Cameroon, Islamic Republic of Pakistan, Syrian Arab
Republic) should receive a documented polio vaccine booster dose (OPV or IPV)
before leaving the country. That dose should have been received between 4 weeks
and 12 months before departure.
Countries which are infected with wild poliovirus but not currently exporting the
virus (Afghanistan, Equatorial Guinea, Ethiopia, Iraq, Israel, Nigeria and Somalia)
should encourage residents and long-term visitors (after stays of more than 4 weeks)
to receive a documented polio vaccine dose (OPV or IPV) between 4 weeks and 12
months before leaving the country.
In case of unavoidable last minute travel to or from infected countries (where the
polio virus is still circulating), travellers should still receive one dose of OPV or IPV
prior to departure, if they have not received a documented dose of polio vaccine
within the previous 12 months.
Countries infected and exporting currently changing!
Estimates on vaccine-preventable disease (VPD) incidence –
absolute risk of disease/month of travel countries, 20101
Hepatitis A
Westliche Reisende in tropische und subtropische Regionen
• 2.-häufigste schwere Reisekrankheit (nach Malaria)
• VFR´s häufig betroffen
• Etwa jeder 5. an Hepatitis A Erkrankte zwischen 15 und 39
Jahren muss aufgrund schwerer Symptome im
Krankenhaus stationär behandelt werden
• Letalität 1,8% in Personen > 50J
• Keine spezifische Therapie => Impfung
Steffen et al., Journal of Travel Medicine, 2014.
6
Geographical distribution of hepatitis A, 2010
Hepatitis A - WHO 2012
(Jacobsen et al, Vaccine 2010; 28:6653-6657)
% immunity by age
<50% by 30
≥50% by 30
≥50% by 15
CDC, Travelers’ health: yellow book, 2007
Changing epidemiology of Hepatitis A:
China 1990-2007
≥90% by 10
CDC, Travelers’ health: yellow book, 2007
Hepatitis A in der EU: allgemeiner
Trend
1996: 15,1x10-5
•
•
•
•
Bessere Abwasserentsorgung
Bessere Trinkwasserversorgung
Strengere Lebensmittelhygiene
Höherer Lebensstandard
•
Seltenere Exposition im
Kleinkindesalter
Seltenerer Erwerb einer natürlichen
Immunität
Zunahme der Population
nichtimmuner Jugendlicher
Höheres Risiko für Kleinepidemien
Schwerere klinische Verläufe
•
•
2006: 3,9x10-5
•
•
Payne L CD., Eurosurv.2009
Cui et al, J.Epidemiol 2009; 19:189-195
7
Regional prevalence of Hepatitis A in Turkey
Hepatitis A among Danish travellers 1980-2007
(Ceyhan et al J.Vir.Hep. 2008)
(Nielsen US et al, J.Infection 2009)
Zielort v. VFR‘s
Zielort v.Touristen
Risk ratio: VFR:tourists=600:1
HEPATITIS A PROPHYLAXEVERHALTEN
Knowledge, attitudes, and practices in travel-related infectious diseases:
The European airport survey
J Travel Med. 2004 Jan-Feb;11(1):3-8.
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Hepatitis A Ausbruch 2013 - EU
• Seit Jän. 2013 – März 2014: 1318 Hep. A Fälle in 11 EU-Staaten
• Reiseanamnese: Italien
sporadisch nicht reise-assozierte Fälle
• gefrorene Beeren als Quelle vermutet
•
240 Fälle bestätigt
idente RNA Sequenz
(bzw. 1 As Unterschied)
75%
25%
Ferndestination
Türkei
Hep A geimpft
Quelle: ECDC
8
Hepatitis A-Impfung
• Reine Hepatitis A Impfstoffe:
Hepatitis B
2 Teilimpfungen, 0-6/12 Monate
• Schutz nach Erstimpfung > 95%, nach Booster ~97%, Impfversager <1%
• Schutzdauer: mindestens 20 Jahre, durch memory vermutlich
lebenslang, Verträglichkeit: exzellent
• Titerprüfung routinemässig nicht nötig
• Abweichungen vom regulären Schema praktisch nicht relevant. Im
Zweifelsfall: TITERBESTIMMUNG
• Kombination mit Hepatitis B: Twinrix
3 Teilimpfungen; 0- 1 – 6/12 Monate
• Kombination mit Typhus: Hepatyrix, Viatim
Verabreichung 0 -12 Monate später Booster mit Hep. A Impfstoff
© GlaxoSmithKline 2003
Geografische Verteilung der chron. Hep. B Infektion
Globale Endemizität der Hepatitis B
• hoch (≥8%): 45% der Weltbevölkerung
– Infektionsrisiko auf Lebenszeit >60%
– Frühkindliche Infektionen häufig
• intermediär (2%-7%): 43% der Weltbevölkerung
– Infektionsrisiko auf Lebenszeit 20%-60%
– Alle Altersgruppen betroffen
• niedrig (<2%): 12% der Bevölkerung
– Infektionsrisiko auf Lebenszeit <20%
– Zumeist in erwachsenen Risikogruppen
Vaccine. 2012.30(12):2212–9; Yellow book CDC 2014
9
HBs-Prävalenz und Auswirkung von Impfprogrammen: China
Hepatitis B Infektionsrisiko bei Reisenden
in Gebieten mit hoher Endemezität
1992
STUDY
A (n = 382)
Risk
Accident / illness requiring invasive
procedures (injection, iv-drip, suture)
Dental treatment
Attending bleeding patient
n
B (n = 410)
%
n
5
1.3
13
12
18
3.1
4.7
N/A
N/A
10
2.6
6
%
3.2
(not only locals)
Skin perforating
2006
1.5
cosmectic pratice (tattoo, acupuncture,
ear piercing, scarification, etc.)
Casual sex
N/A
with condom
Total ”high risk”
40
10.5
36
9.0
(11)
(2.7)
55
14.7
Study A: Zuckerman JN, Steffen R. J Travel Med 2000;7:170-74
Study B: Correida JD et al. J Travel Med 2001;8:263-66
Liang et al, Vaccine 2009; 27:6550-6557
Hepatitis B: geringe Risikowahrnehmung und inadäquater Schutz in
europäischen Reisenden
Hepatitis B: geringe Risikowahrnehmung und inadäquater Schutz in
europäischen Reisenden
• Nur 15% von 4151 Reisenden konnten sich an eine
Hepatitis B Impfung erinnern
• 51% haben einen HCP vor Reiseantritt besucht:
– 54% dieser Reisenden erhielten keine Hep B Impfung
– 50% besprachen nicht einmal dieses Thema
• 1 von 4 Reisenden in dieser Studie hatte aber ein
erhöhtes Hepatitis B Risiko, insbesonders:
– 65% der „Gesundheitstouristen“ waren nicht Hepatitis B
geimpft(!!)
Zuckerman & Hoet, TMID, 2008;6:315-320
Zuckerman & Hoet, TMID, 2008;6:315-320
Zuckerman & Hoet, TMID, 2008;6:315-320
10
Hepatitis B-Impfung
• Monokomponentenimpfstoffe Hepatitis B:
Engerix B (10mcg Kinder, 20mcg Erw.) TOT, AlOH3-adsorbiert
HB-vax Pro (5mcg, 10mcg, 40mcg) TOT, Al-adsorbiert
3 Teilimpfungen, Schema: 0-1-(6-)12 Monate
• Schutz nach Erstimpfungszyklus ~97%, „Low-Responder“
altersabhängig und HLA-typabhängig bis > 12% Impfversager
Reiseimpfungen mit spezieller
Indikation in der Reisemedizin:
vernachlässigt oder
vernachlässigbar??
• Schutzdauer: titerabhängig bis zu Jahrzehnten, durch Memory
bis ~20 Jahre gesichert, Verträglichkeit: exzellent
• Titerprüfung routinemässig bei Risikopersonen nötig, bei
Kinderimpfung nicht
• Abweichungen vom regulären Schema praktisch nicht relevant.
Im Zweifelsfall: TITERBESTIMMUNG
• Kombination mit Hepatitis A: Twinrix
3 Teilimpfungen; Abstand zwischen 1 u.2. Ca 1 Monat, 3.TI
nach 1 Jahr
Tollwut
-
Tollwut
Gelbfieber
Japanische Enzephalitis
Meningokokken
Typhus
(Cholera)
http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014
WHO, ITH 2014
Tollwut – Todesfälle weltweit ~60 000/J (WHO); v.a. Asien u Afrika
11
Tollwut in der Reisemedizin
Epidemiologie: “hot spots”
Indien
Bangladesh
Myanmar
Pakistan
Philippinen
Vietnam
• 1990-2010: 42 reiseassoziierte Rabiesfälle (Malerczyk et al)
– Altersbereich: 3-69
– Überträger: fast ausschließlich Hunde (1xFuchs, 1x
Fledermaus, 1xAffe)
– Infektionsherkunft: Asien ca 50% (Indien, Philippinen),
Afrika 33% (N-Afrika), amerik. Kontinent (USA, Mexiko)
– Zielländer: USA>Frankreich>UK>Deutschland>Russland
• Kein Überlebender
• Kein Vorgeimpfter, nur 2xPEP
1.500.000 Bisse / Jahr
Malerczyk et al, JTM, 2011; Gautret et al, Vaccine 2012
Tools for prevention/therapy
Tollwut und Reisen – das Dilemma
• Das potentielle Risiko ist relativ gross
– 1/5000 Reisenden hat potentiell tollwutsuspekten
Tierkontakt (R.Steffen, pers.)
– Tierkontakte sind meist nicht kalkulierbar
– Tollwut ist immer tödlich
• Das absolute Risiko ist relativ klein
– Touristisch erworbene Rabiesfälle sind sehr selten
– Die Möglichkeit der postexpositionellen Prophylaxe ist
ein Sicherheitsbackup
in 2013
Pasteur’s vaccine
rabid rabbit spinal cord
-> dessiccated
human vaccines
(prevention + therapy)
nervous tissue (->encephalitis)
• sheep brain (Semple)
• suckling mouse brain
(Fuenzalida)
cell culture: safe + efficient
(expensive ?)
12
Moderne Tollwutvakzinen
IMPFSTOFFE
EINE DOSIS ENTHÄLT:
Imovax Rabies I.D.
HDCV, 0,1ml = >0,25 IE, kein Konservierungsmittel. gefriergetrocknet,
enthält < 22mcg Neomycin, <15 mg Humanalbumin; für intradermale
(I.D.) Applikation, nur praeexpositionell
Imovax Rabies I.M.
HDCV, 1,0ml = >2,5 IE, kein Konservierungsmittel, gefriergetrocknet, ,
enthält <150 mcg Neomycin, < 100mg Humanalbumin, für
intramuskuläre (I.M.) Applikation, prae-und postexpositionell
Imovax Rabies vero
(früher Verorab)
PVRV, 0,5ml = >2,5 IE, gefriergetrocknet, kein Konservierungsmittel,
enthält Spuren von Neomycin, Applikation i.m., prae-und
postexpositionell
Rabipur
(Chiron-Behring)
PCEC, 1,0ml = >2,5 IE, kein Konservierungsmittel, Polygeline als
Stabilisator enthält Spuren von Neomycin, Chlortetracyclin,
Amphotericin B; gefriergetrocknet,. Applikation i.m. oder i.d., prae-und
postexpositionell, Produktionsstätten in Marburg und Indien.
Rabies Vakzine
adsorbiert (RVA)
Frhl-2, 1ml= >2,5 IE, nicht mehr als 2mg Aluminiumphosphat,
Konservierungsmittel: Thiomersal, Applikation i.m., prae- und
postexpositionell
PDEV: Purified duck embryo vaccine,
HDCV: Human diploid cell vaccine,
PVRV: Purified vero cell rabies vaccine
PCEC: Purified chick embryo cell vaccine
Frhl-2: Diploide Zelllinie von fetalen Rhesuslungenzellen
Präexpositionelle Rabiesimpfung (PreEP)
Prä-expositionelle Tollwutimpfung
PRO
+ Moderne Impfstoffe gut
verträglich
+ Wirkung präexpositionell
äußerst sicher
+ auch „gesunde“ Tiere
können übertragen
KONTRA
- Impfung teuer
- Durchgeführter
präexpos. Zyklus bedarf
im Anlassfall trotzdem
einer Auffrischung
- Postexpositionelle
Impfung möglich
(alle modernen Vakzinen – zellkulturbasierend)
• Standard:
– 3 Impfungen im Abstand 0-7-28 Tage (21 Tage)
• “last minute” - beschleunigte Impfschemata (gelten im Verletzungsfall
als nicht “lege artis”):
– 3 Impfungen im Abstand
– 3 Impfungen im Abstand
– 2 Impfungen im Abstand
0-7-14 Tage
0-3-7 Tage (im Zulassungsverfahren)
0-7 Tage
• Boosterung nach 1-2 Jahren
•
(? Wird unterschiedlich gehandhabt, z.B.:BAG Schweiz: routinemässig, Ö: kein Kommentar, RKI: kein
Booster)
– Boosterung auch wesentlich später möglich
•
Intradermale Impfung (“off label”) ebenbürtig
13
Immunogenität nach verkürztem PreEP
Impfschema
Immunogenität
Rabipur ® ist immunogen im IM 5-dosen Essen-schema (0,3,7,14,30)
Geometric mean titers (GMTs)
96 Impflinge (8-40J) wurden unterschiedlich grundimmunisiert und
nach 1 Jahr 2x geboostert
Gruppe
Gruppe
Gruppe
Gruppe
A: 0,1ml id 0,7,28; Booster d360, 363
B: 0,1 ml i.d. 0,3,7; Booster d360, 363
C: 1 ml i.m. 0,3,7; Booster d 360, 363
D: 0,1 ml i.d. 1x 0; Booster d360, 363
GMT nach GI
GMT nach booster
Gruppe
Alter
D0
D 360
D 367
D 374
A
18-35
<0,03
0,96
29,14
49,3
D
8-11
<0,03
0,41
9,15
51,96
Unabhängig vom Impfschema und der Applikationsart (!)
18-32
1,12
22,99
105,8
antwortenB alle Gruppen
mit<0,03
einer starken
anamnestischen
Antikörperantwort,
sodass <0,03
im Falle einer
Exposition
in keinem
C
18-40
0,97
35,16
125,0
Fall eine zusätzlich IG-Gabe nötig ist.
RFFIT; Seroprotektion:> 0,5 IU/ml
Quelle
Langzeitimmunität nach PreEP
Khawplod P et al, 2007, J Travel Med
Survival of neutralizing antibody titers in previously
vaccinated subjects
118 Rabies Impflinge; Alter: 44 J; i.m. oder i.d. vor 5-21 Jahren. Am
Tag 0 AK Bestimmung, danach 2x Booster (0,1 ml i.d., d 0, 3)
• Wie verhält man sich, wenn die Tollwutimmunisierung schon
viele Jahre (>5 Jahre) her ist?
– Muss mit einer kompletten Impfserie begonnen werden?
– Muss im Falle einer Exposition Immunglobulin
dazuappliziert werden?
– Müssen fixe Boosterintervalle (3-5 Jahre) eingehalten
werden
Gruppe
Gruppe
Gruppe
Gruppe
A: PreEP vor 5-10 J
B: PostEP vor 5-10 J
C: PreEP vor 10-21 J
D: PostEP vor 10-20 J
Gruppe
n
GMT 0
GMT 7
GMT14
A
23
0,64
3,72
23,4
Selbst nach einem
Impfintervall
von 20 5,42
Jahre führt
B
42
1,22
15,67ein Booster
(2 Dosen) zu einer starken anamnestischen Antikörperantwort.
C in der 15
1,64
6,39
20,76
Kein Unterscheid
anamnestischen
Immunantwort
nach
i.m. oder i.d. Gabe.
D
38
1,30
6,57
21,3
Im Falle einer PostEP ist selbst 20 Jahre nach GI eine zusätzlich
IG Gabe nicht nötig.
GMTs mit RFFIT; Seroprotektion: > 0,5 IU/ml
Suwansrinon K et al, 2006, Vaccine
14
Indikationen für die postexpositionelle Tollwutimmunprophylaxe
(klass. Tierkontakte)
Grad der Exposition
Postexpositionelle Rabiesprophylaxe
Postexpositionelle Rabiesprophylaxe
Art der Exposition
Immunprophylaxe
(FI beachten!)
durch ein tollwutverdächtiges
oder tollwütiges Haus- oder
Wildtier
durch einen Tollwutimpfstoffköder
I
Berühren/Füttern von Tieren,
Belecken der intakten
Haut
Berühren von Impfködern bei
intakter Haut
keine Immunprophylaxe
nötig
II
„Knabbern“ an der unbedeckten
Haut, oberflächliche,
nichtblutende Kratzer durch
ein Tier, Belecken der
nichtintakten Haut
Kontakt mit der
Impfflüssigkeit eines
beschädigten
Impfköders mit
nichtintakter Haut
aktive Immunisierung nach
einem der WHOSchemata
III
jegliche Bissverletzung oder
Kratzwunde, Kontamination
von Schleimhäuten mit
Speichel (z.B. Lecken)
Kontamination von
Schleimhäuten
(Ingestion!!) und
frischen
Hautverletzungen mit
der Impfflüssigkeit eines
beschädigten
Impfköders
aktiv-passive Immunisierung:
20IE/kg spez.Immunglobulin
und Beginn der aktiven
Immunisierung
WHO empfohlene postexpositionelle Rabiesprophylaxe
• Wundversorgung
– Sorgfältige Wundreinigung, Wundrand-Ausschneidung wenn nötig
– dT Impfstatus!!
– Prophylaktisch antibiotische Abschirmung
• Augmentin® (Amoxicillin + Clavulansäure)
• Clindamycin for Penicillinallergiker
Reduziertes i.m. Schema (2-1-1)
1 Dosis i.m. (1.0 oder 0.5 ml) in den Deltoideus
1 Dosis i.m. (1.0 oder 0.5 ml) in den Deltoideus
TG 0 3
TG 0
Injst x2
7
14
28
5 Amp
5 Visiten
2-seitiges i.d. Schema (2-2-2-0-1-1)
–
–
–
–
Gewebekulturvakzine
1.0 mL IM 0-3
Ist kein Impfstoff rasch verfügbar, dann sollte die GI genügen.
Nicht mit Semple Vakzine eingreifen
Tag 0 3 7
Injst. x2 x2 x2
21
x1
Tollwut Immunglobulin
Thai Red Cross
3
7
x1
4 Amp
3 Visiten
Tollwut Immunglobulin
0.1 ml i.d. pro Injektionsstelle
• Komplette Grundimmunisierung (min.3 TI) vorhanden
Zagreb
2
Standard WHO intramuskuläre Gabe
• Keine präexpositionelle Impfung vorhanden
– Gewebekulturvakzine, keine Semple Vakzine, eher längere “Anreise” in Kauf
nehmen
– 1.0 mL IM 0-3-7-14-28 oder 0-0-7-14-28
– Rabies Immune Globulin (RIG) IU/kg, rund um die Wunde spritzen, Rest i.m.
Essen
1
8-site ID
4
8-seitiges i.d. Schema (8-0-4-0-1-1)
0.1 ml i.d. pro Injektonsstelle
28
x1
90
x1
1-2 Amp
5 Visiten
Tollwut Immunglobulin
Tag 0
Injst x8
7
x4
28
x1
90
x1
<2 Amp
4 Visiten
Tollwut Immunglobulin
Adaptiert nach: WHO Expert Committee on Rabies, 8th report, Geneva 1992
15
Gelbfieber
Wirksamkeit postexpositionell
Survival
rate
100%
• Flavivirus (wie Dengue, FSME, WNV, JEV u.v.a)
100%
100%
• urbaner Zyklus: MENSCHEN (selten)
100%
• Inkubationszeit: 3–6 Tage
100%
vectorbase.org
• Übertragung: Stechmücken der Gattung AEDES
• sylvatischer Zyklus:
Viruszirkulation in Affenpopulationen, Nagern
und Beuteltieren
100%
Aedes aegypti
Modifiziert nach Whitehead, Nature Reviews Microbiology, 2007
100%
100%
100% Überleben
In allen Studien war PCECV effektiv in der Tollwutprävention
• Klinik: akuter Beginn Fieber (39–40 °C), Schüttelfrost, Myalgien, Kopfschmerzen,
Übelkeit, Erbrechen, Nasenbluten, relative Bradykardie 3-4 Tage
• bei 15% setzt danach die „toxische Phase“ ein: relative Bradykardie, Blutungen
(Rachenraum, GI-Trakt, Haut und anderen Organen), Ikterus meist nicht im
Vordergrund, Nieren und ZNS-Beteiligung mögl. - Letalität bei 50%
Afrikanische Gelbfiebergebiete
Südamerikanische Gelbfiebergebiete
südlich der Sahara zwischen 15° nördlicher und ca. 10° südlicher Breite
alle Länder zwischen 15° nördlicher und 40° südlicher Breite (=Amazonien)
CDC Yellow book 2014
1Yellow fever (YF) vaccination is generally not recommended in areas where there is low potential for YF virus exposure. However, vaccination might be considered for a small subset of travelers
to these areas who are at increased risk for exposure to YF virus because of prolonged travel, heavy exposure to mosquitoes, or inability to avoid mosquito bites. Consideration for vaccination of
any traveler must take into account the traveler’s risk of being infected with YF virus, country entry requirements, and individual risk factors for serious vaccine-associated adverse events (e.g.,
age, immune status).
CDC Yellow book 2014
16
Gelbfieberimpfung
Gelbfieber Risiko für Reisende
Risiko abhängig von Reisedestination, -dauer, Jahreszeit,
aktueller Epidemiolog. Situation, Aktivitäten...
- Zw. 1970 – 2010: 9 Fälle in ungeimpften Reisenden aus den USA
und Europa (davon 1 Überlebender)
-Ein Erkrankungsfall in Geimpftem (1988, Spanier in West Afrika)
Geschätztes Risiko für einen ungeimpften Reisenden bei 2wöchigem Aufenthalt in Endemiegebiet:
-West Afrika: 50 Erkrankungen/ 100 000 (10 Todesfälle/ 100 000)
- Südamerika: 5 Erkrankungen/ 100 000 (1 Todesfälle/ 100 000)
• Impfvorschrift im internationalen Reiseverkehr abhängig
von der Destination bzw. Reiseroute
• Die Gelbfieberimpfung darf (obwohl der Impfstoff nun in Ö
registriert ist) nur an offiziellen, von der WHO genehmigten
Impfstellen, durchgeführt werden.
• 17 D Lebendvirusvakzine seit über 70 Jahren in
Verwendung
–
–
–
–
einmalige Impfung s.c.
Wirkungseintritt nach 10 Tagen
Internationale Gültigkeitsdauer 10 Jahre
Schutzdauer wesentlich länger
• > 600 Millionen Impfdosen wurden verabreicht
Daten: CDC
Gelbfieberimpfung - Kontraindikationen
• Akute fieberhafte Erkrankungen
• Erkrankungen des Immunsystems (angeb. od. erworben);
Thymektomien
• Kinder unter vollendetem 1. Lj. (seltene neurolog.
Komplikationen beschrieben)
• Hühnereiweissallergie: Vortestung (0,1ml i.d. erforderlich)
• Relative Kontraindikation: Alter (> 60 Lj.)
Gelbfieberimpfung: Nebenwirkungen
“klassische” Nebenwirkungen:
• 2-5%: Fieber, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, 5-14
Tage p.v.
• <1/1 Mio Impfungen: akute allergische Reaktion wg.
Hühnereiweissallergie
Alter unter 6 Monaten ist bekannter Risikofaktor für
“YF vaccine associated neurotropic disease” (YEL-AND)
• Kann 7-21 Tage p.v. auftreten
• Zeichen einer Meningitis, Liquorpleozytose, Liquorprotein
erhöht
• Inzidenz etwa 1/8 Mio. Impfungen
• YF Impfung daher frühestens ab 9. Monat (zwingende
Indikation!) sonst ab 12 Monaten
17
Gelbfieberimpfung: Nebenwirkungen
“YF vaccine-associated acute viscerotropic disease – YEL-AVD”
YF-AEFI (Adverse events following immunisation)
während Massenimpfung in Argentinien, Brasilien & Paraguay, 2008-2009
• 1,943.000 Dosen 17 DD YF Vakzine von 1.1.2008-31.1.2009
• 165 AEFI reports (84,9/1,000.000);
– 49 „vaccine related“
Rund drei Dutzend Fälle dokumentiert, davon 2/3 sehr
wahrscheinlich vakzinebedingt
Fieberhaftes Multiorganversagen
• 2-5 Tage p.v.
• Hauptsymptome: Fieber, Myalgien, Arthralgien,
Leberenzyme und Bilirubin erhöht, Thrombopenie, DIC,
Lymphopenie, Rhabdomyolyse, Hypotension, Oligurie
• Alle Fälle bei YF-Erstimpfung
• Surveillance sicher inkomplett
• Alter als einziger gesicherter Risikoparameter (und
Thymuserkrankungen)
• 35 SAE reports (18/1,000.000);
• 24 „related“ (12,3/1,000.000)
• 9 „inconclusive“
• 2 „coincidental“
– 80% männl.
– 50% aller SAE‘s und alle Todesfälle > 50a;
• AVD:
– 1 Todesfall definitiv als YEL-AVD (CDC criteria) diagnostiziert (67a):
0,5/1,000.000
– 11 weitere als CDC classification level 1,2 und suspected, alle „recovered“:
6/1,000.000
Biscayart et al Vaccine 2014
SAGE Empfehlung
• Auf Grund der derzeit zur Verfügung stehenden Daten ist bei der
Impfung von Personen über 60 Jahren Vorsicht angebracht, sofern es
sich um Erstimpfungen handelt.
• In jedem Fall soll für diese Personengruppe eine Nutzen-Risiko
Abwägung durchgeführt werden, die folgende Kriterien beurteilt:
– Zu erwartendes persönliches YF-Risiko (bereiste Region, Jahreszeit, Expositionsdauer,
Reiseaktivitäten, lokale YF-Transmissinsdaten)
Soll abgewogen werden gegen
– Das Risiko eines AEFI, insbesonders unter Bedachtnahme auf persönliche zusätzliche
– Risikosituationen wie Grundkrankheiten oder Medikationen
Intensivierte mündliche und schriftliche Aufklärung
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf
18
Langzeitimmunität nach Gelbfieberimpfung
• 10 Studien 1954 -2011 publiziert
–
–
–
–
Insgesamt 622 Geimpfte inkludiert
Davon 293 Reisende
Nachbeobachtungszeitraum: 1 – 60 Jahre, meist 9-15 Jahre
Immunitätstest: alte Studien Mäuseschutzversuch, dann
PRNT als Surrogat
• Resultate bei Reisenden:
– 75-100% „geschützt“; Zeitabhängigkeit des AK-Verlustes
nicht augenfällig, doch als Trend erkennbar:
– Nur sehr wenige Reisende in Langzeitbeobachtung über 15
Jahren, hier in keiner Studie >90% Seroprotektion
nachgewiesen, zumeist um 75%
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf
Impfversager nach Gelbfieberimpfung
• 12 Fälle insgesamt publiziert
• davon bei 4 Impfung unklar, stammen aus 1942 (!!),
wurden nicht serologisch verifiziert
• 8 Versager mit guter Impfevidenz seit 1988, letzter
Versager 2001
– In allen 8 Fällen Gelbfieber als Todesursache verifiziert
– 50% gestorben
– Gelbfieberimpfung lag 2 Tage (nicht wertbar!) bis 5 Jahre
zurück
• Kein einziger Impfversager nach 10 und mehr Jahren
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf
SAGE recommendation –
kein Booster
„Auf Grund der derzeitigen Datenlage scheint eine
Gelbfieberimpfung einen LEBENSLANGEN Schutz gegen
Gelbfieber zu induzieren. Demnach ist eine Auffrischung der
Gelbfieberimpfung zur Aufrechterhaltung der Immunität nicht
nötig. Weitere Daten zur Bestimmung der Schutzdauer bei
bestimmten Personengruppen, die eine suboptimale
Immunantwort nach nur einer Dosis haben könnten sind
nötig, insbesondere, ob diese durch eine Booster-Dosis
profitieren könnten.“
Internationale Impfvorschrift beachten!
http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf
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Jap. Enzephalitis Virus
Verbreitung von JEV
Flavivirus
Virusreservoir und Amplifikationswirte:
– Schweine und (Wasser)vögel
– Mensch und Pferd: Fehlwirt
keine signifikante Virämie
Übertragung:
Stechmücken der Gattung Culex spp.
Reisfeldmücke: Culex tritaeniorhynchus
(nachtaktiv)
Keine direkte Mensch zu Mensch Übertragung
CDC Yellow book 2014
Inzidenz: 40/100.000 pro Jahr in Endemiegebieten (überwiegend Kinder)
http://fr.academic.ru/dic.nsf/frwiki/475066
35.000-50.000 Fälle/Jahr mit ca. 15.000 Todesfällen/Jahr
JE-Übertragung
• überwiegende Übertragung in ländlichen Gebieten mit
Reisanbau, Sumpfgebiete, jedoch auch (peri)urban möglich
• Übertragungen
– in gemäßigten Klimazonen saisonal
– in subtropisch-tropischen Regionen
regional ganzjährig
Häufigkeitsgipfel während Monsunzeit
• Epidemien (besonders in Indien: Bihar, Uttar Pradesh,
Maharashtra, vereinzelte Fälle auch in Delhi)
JE-Krankheitsbild
Inkubationszeit: 5-15 Tage (~10 Tage)
Meist asymptomatisch
< 1% der Infizierten symptomatisch:
- milder, grippeähnlicher Verlauf möglich
- aseptische Meningitis
- Meningoenzephalitis mit Fieber, Kopfschmerzen,
Erbrechen, Meningismus, Photophobie, Verwirrtheit,
verändertes Verhalten, fokal neurologische Defizite,
Parkinsonsyndrom, Paresen, Krampfanfälle, Koma
- Ca. 30% vollständige Genesung
- in ca. 30% bleibende neurologische, kognitive bzw. psychiatrische Schäden
- Letalität: 30-50% (bes. bei älteren Personen)
Adaptiert nach Referenzen 1-8
1. Grossman RA et al. Am J Epidemiol 1973; 98: 133-149. 2. Southam CM. J Infect Dis 1956; 99: 163-169. 3. Umenai T et al. Bull World Health Organ 1985; 63: 625-631. 4. Burke DS et al. Am J Trop Med Hyg 1985; 34: 1203-1210. 5. Hoke
CH et al. J Infect Dis 1992; 165: 631-637. 6. Schneider RJ et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1974; 5: 560-568. 7. Simpson T & Meiklejohn G. Am J Trop Med Hyg 1947; 27: 727-731.
20
JE-Risiko für den Reisenden
JE-Empfehlung (Burchard et al, 2009)
• Anzuraten:
55 publizierte JE-Erkrankungsfälle bei Reisenden, Expatriates und
Soldaten zwischen 1973 – 2008
– leichte Zunahme der Fälle in den letzten Jahren
– 53% Männer
– 60% Touristen inkl. VFR (16% Expatriates, 11% Soldaten)
–
–
–
–
–
Expatriates
Wiederholt in Endemiegebiete Reisende (kumulatives Risiko)
Langzeitaufenthalt
Individualreisende mit Aufenthalt in ländlichen Gebieten
Reisende, die Maximalschutz wünschen
• Zu diskutieren:
Reisebedingungen: 65% ≥ 1 Monat
– Alle anderen Reisenden in endemische Gebiete mit potentieller Exposition
und zusätzlich:
– Öfterem Aufenthalt „outdoors“
– Personen < 50 und unter 10 Jahren
– Chronisch Kranke, bes. auch solche mit Immunmodulation oder –suppression
– Schwangere (Nutzen-Risiko Abwägung)
– 23 % (N = 3) ländliche Gebiete
– 46% (N = 6) nur in Küsten- oder nicht ländl.
Gebieten, jedoch Tagesausflüge in Nationalparks etc.
• Letalität 18%
• Folgeschäden bei 44%
Geschätzte Inzidenz < 1/ 1Mio in Reisenden
Buhl et al., Journal of Travel Medicine 2009; Vol. 16 (Issue 3): 217–219
JEV - Impfstoffe
Japan Encephalitis: Dilemma
• Krankheit weit in Asien verbreitet (potentielles Risiko hoch!)
• Bei Reisenden aber sehr selten (aktuelles Risiko klein)
– Inzidenz 1/1,000.000 Reisende nach Asien
– Risikovarianz zwischen 1/5000 – 1/20.000 in Reisfeldanbaugebieten (wo
Reisende selten nächtigen..)
– Rechnerisches Risiko (Shlim&Solomon, 2002) ~ 1/10.000 pro Aufenthalt in
hochendemischem Gebiet (vgl.FSME!!!)
– Saisonale und regionale epidem.Schwankungen
• Schwerer klinischer Verlauf
• Jetzige Impfstoffe aber ausgezeichnet verträglich und wirksam
JE-VAX®
IC51 (Ixiaro®)
Virus Seed
Virulent (Beijing, Nakajama)
Attenuated (SA14-14-2)
Virus Growth
Mouse Brains
Vero Cells
Stabilizers
Porcine Gelatin
None
Adjuvant
None
Alum
Preservative
Thimerosal
None
Formulation
Lyophilized
Liquid
Format
Vials
Ready-to-Use Syringe
Vaccination Schedule
3-Dose: 0-7-28
2-Dose: 0-28
Shlim, CID, 2002
21
Der kurzentschlossene Reisende
JE – Impfung mit IXIARO®
Zulassung für Erwachsene in Ö seit 2009
Seroprotektion nach verschiedenen Impfschemata
•
•
•
•
d0, 28
d0, 0
JE-Virusstammes SA14-14-2
in Verozellen gezüchtet
gereinigter inaktivierter Impfstoff attenuiert
mit Aluminiumhydroxid adjuviert
Seit 2013 zugelassen ab 2. Lebensmonat
– 2 Lm- 3 Lj: 0,25 ml
– > 3 Lj: 0,5 ml
Impfschema: 0 - 28 Tage
Booster nach 12 - 24 Monaten bei Erwachsenen – danach? Bei Kindern?
d0
Dubischar-Kastner et al, CISTM11 Budapest 2009
JE – Impfung mit IXIARO®
Gute Verträglichkeit
Bei Kindern unter 3 Jahren in ca. 30% Fieber
lokale Nebenwirkungen mit anderen adjuvierten Totimpfstoffen vergleichbar
Meningokokken
Neisseria meningitidis Serogruppen Verteilung weltweit Referenzen 2006 - 2008
Auffrischung von zuvor mit JE-Vax grundimmunisierten Personen
CANADA1
EUROPE6
• 1 Dosis IXIARO® bewirkt Boosterantwort
• Schutzdauer nach Booster? Für mind. 2 Jahre: Erra et at., Vaccine 2013
• Zeitabstand zu Boosterimpfung von 6-8 Jahren unkritisch, danach tritt
Streuung auf
53%
JAPAN10
USA2
15%
21%
77%
25%
TAIWAN9
37%
17%
COLOMBIA3
78%
BRAZIL4
AFRICAN
MENINGITIS
BELT7
50% 40%
23%
NEW
ZEALAND12
41%
ARGENTINA5
11%
SOUTH AFRICA8
20% 67%
A
35% 50%
AUSTRALIA11
21% 23%
71%
Woolpert et al., Vaccine (2012)
21% 57%
29%
B
C
W135
X
Y
80%
82%
Serogruppe nicht
gruppierbar
1. Public Health Agency of Canada. Canada Communicable Disease Report (CCDR). June 2007;33:1-15; 2. CDC. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging
Infections Program Network, Neisseria meningitidis, 2007; 3. Ines Agudelo CI, et al. Emerg Infect Dis. 2008;14:990-991; 4. Ciccone FH, et al. BEPA. 2006;3:7-12;
5. Chiavetta L, et al. Revista Argentina de Microbiologia. 2007;39:21-27; 6. EU-IBIS Network. Serogroup analysis: 2006. www.euibis.org; 7. Nicolas P, et al. J Clin
Microbiol. 2005;43:5129-5135; 8. Coulson GB, et al; Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa. Emerg Infect Dis. 2007;13:
273-281; 9. Chiou CS, et al. BMC Infect Dis. 2006;6:25; 10. Takahashi H, et al. J Med Microbiol. 2004;53:657-662; 11. Australian Meningococcal Surveillance
Programme. CDI. 2007;31:185-193; 12. Martin D, et al. Wellington, New Zealand: Ministry of Health; 2007.
22
Infektionsrisiko (Inzidenz) je nach Umgebungssituation
Meningitis-Gürtel in Afrika
Epidemien in regelmäßigen
Abständen (alle 10-15 Jahre);
Serogruppe A:
Inzidenz: >800/100.000
April 2009: Nigeria mit 56.000
Fällen und 1.900 Todesfällen;
Betroffene Regionen außerhalb
des Gürtels: Burundi, Rwanda,
Tanzania, Niger
Serogruppe W-135:
2007/08 vereinzelte Fälle in
Zentralafrika
Frühjahr 2009: Epidemiewelle
im Tschad
Serogruppe X:
new emerging problem in Niger!
Wilder-Smith A, 2008 Travel Med Inf Dis, 6:182
Indikation Meningokokkenimpfung
• Reisende in aktuelle Epidemiegebiete
• Reisende in den Menigitisgürtel Afrikas, v.a.
während der Trockenzeit bei
längerdauerndem Aufethalt und engem
Kontakt zur Bevölkerung
• Reisende nach Mekka während der Hajj
(Pflichtimpfung!)
23
Quadrivalente Impfstoffe ACW135Y
Konjugatimpfstoffe – am Beispiel
Menveo®
• Isolierung der Polysaccharide aus der Kapsel von Neisseria meningitidis 1
• Konjugation der Polysaccharide an ein Trägerprotein, zB CRM 1971
Menactra ACYW135 conjugiert an
Di-Toxoid; seit 2005 in US lizensiert,
in Europa nicht erhältlich;
15 Mio Impfdosen – 25 GBS Fälle bei 11-19 J.
carrier
Mencevax ACWY unkonjugiert
N. meningitidis2
Konjugatimpfstoffe; Zulassung Menveo ab 2.LJ, Nimenrix ab 1.LJ
Unterschied Polysaccharidimpstoff vs Konjugatimpfstoff
Konjugation Impfstoff
an den Träger 4
1.Harrison. Clin Microbiol Rev 2006;19:142-64; 2. Post et al. Infect Immun 2003; 647-55; 3. Modified from Rosenstein et al.
N Engl J Med 2001;344:1378-88; 4. Ravenscroft et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook of Meningococcal
Disease. 2006:chapter 17.
Typhus abdominalis
Polysaccharid Impfstoff
KonjugatImpfstoff
Wirksam in Säuglingen und Kleinkindern
Nein
Ja
Ausbildung eines Immungedächtnisses (Memory)
Nein
Ja
Verlängerte Schutzdauer
Nein
Ja
Boostermöglichkeit
Nein
Ja
Reduktion der Trägerrate
Nein
Ja
Aufbau von Herdenimmunität
Nein
Ja
Ja
Nein
Eigenschaft
Polysaccharid
Kapsel3
Globale Endemizität
‘Hyporesponsiveness’
(verminderte Immunantwort bei wiederholter
Impfung/Boosterung)
Harrison. Clin Microbiol Rev 2006;19:142-64
Crump et al 5/2004, WHO Bulletin
24
Typhus importiert in die Schweiz
pro 100,000 Reisende (1993-2002)
Typhus abdominalis
Globale Endemizität
Cases
16
14
14.7
12
10
8
6
4
2
1.44
1.14
0
S-Asia
SE-Asia
Africa
Seit Jahresbeginn 2015: Ausbruch in Kampala/Uganda >1940 klinische Fälle
TYPHUSTYPHUS-STICHIMPFUNG
TyphimTyphim-Vi/
Vi/Typherix
• gereinigtes Vi-KAPSELPOLY-SACCHARID von S. typhi (0,025mg);
NICHT KONJUGIERT
• Konservierungsmittel: PHENOL
• Einzelimpfung
• 3 Jahre Schutz
2.38
0.02
SEurope
America
Hepatitis A/Typhus Kombinationen
• HEPATYRIX (GSK)
1440 EU Hep.A Virus-Ag
25mcg Ty-Vi Polysaccharidantigen
Fertige Injektionslösung
i.m. Applikation
• VIATIM (AVENTIS)
160 „antigen units“ Hepatitis A
Virus-Ag
25mcg Ty-Vi Polysaccharidantigen
„dual-chamber“ Fertigspritze
(Mischung beim Injektionsvorgang)
i.m. Applikation
• Schutzrate ~ 70%
• Konjugatvakzine derzeit in klinischer Entwicklung (in ersten
Studien > 95% Schutz)
• Caveat: reine Polysaccharidimpfung führt bei wiederholer
Verabreichung zur „hyporesponsiveness“, d.h. zu absinkender
Immunantwort
25
Typhus-Vi-Konjugatvakzinen
Hepatitis A/Typhus Kombinationen
• Sinnvoll, weil:
- überschneidende Endemiegebiete
- ähnliche Übertragung
- ähnliches Risikoprofil
- komfortabler (compliancefördernd)
• Problematisch, weil:
- konzeptionell unterschiedliche Vakzinen
- unterschiedlich wirksame Impfstoffe
•
•
•
Vietnam
2-5 jährige Kinder (n=301)
Impfung mit Vi-rEPA (rekombinantes
Exoprotein A von Pseudomonas
aeruginosa immunogen und sicher
•
•
•
•
?
-
Phase II Studie
Indien/Pakistan und Philippinen (n=320)
6-8 Wo; 9-12 Mo; 24-59 Mo; 18-45 J
Impfung mit Vi-CRM197 immunogen und sicher
Kein Effekt d. Boosterimpfung
Ak-Abfall nach 6 Monaten
Afrika/Amerika
Bhutta_Lancet Inf Dis_2014
TYPHUSTYPHUS-SCHLUCKIMPFUNG
Typhus-Vi-Konjugatvakzine
Vivotif/
Vivotif/Typhoral L
•
•
•
•
•
•
•
•
Lebendvakzine
GALAKTOSE-EPIMERASE defiziente S.typhi 21a
Erzeugt v.a. lokale sIgA Immunität im Darm
Magensaftresistene Kapseln oder gepufferte Trinklösung
Schutzeintritt etwa 1 Wo nach 3.Gabe (USA: 4 Gaben!)
Schutzdauer unklar (1-5 Jahre)
Schutzrate sehr unterschiedlich beurteilt
Interaktion mit div. Malariamedikamenten und Antibiotika
Crucell.com
26
Generell:
Typhusvakzinen sind bei
entsprechender
Nahrungsmittelhygiene weitgehend
entbehrlich
27

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