Chronisch-entzündliche Darm erkrankungen (CED)

Fortbildung
Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED) bei
Kindern und Jugendlichen
Klaus-Michael Keller | DKD Helios Klinik, Deutsche Klinik für Diagnostik, FB Kinder- und Jugendmedizin, Wiesbaden
Definitionen
Zu den chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten (CED) gehören der Morbus
Crohn (MC), die Colitis ulcerosa (CU) und
die unklassifizierte Colitis (CI). Der MC
kann den gesamten Magen-Darm-Trakt
betreffen, d. h. vom Mund bis zum After
reichen, tritt typischerweise segmental im
Wechsel mit gesunden Darmabschnitten
auf, betrifft nicht nur die Mukosa, sondern die gesamte Darmwand, kann zu
Fisteln führen und ist durch zahlreiche
extraintestinale Manifestationen gekennzeichnet. Bei der CU ist mit Ausnahme einer „Backwash-Ileitis“ nur das Colon erkrankt, und zwar primär nur die Mukosa.
Das Rektum ist fast immer betroffen, das
Colon kontinuierlich unterschiedlich weit
nach proximal beteiligt, extraintestinale
Komplikationen sind ebenfalls bekannt
(Tab. 1). Der klinische Verlauf ist durch
Remissionen und Exazerbationen gekennzeichnet. Wenn in etwa 10 % der Fälle nicht
zwischen einem MC des Colons und einer
C. ulcerosa unterschieden werden kann,
wird das Krankheitsbild als unklassifizierte Colitis bezeichnet. Letztere geht im Verlauf entweder in eine CU oder einem MC
über, gelegentlich kann auch später keine
definitive Zuordnung erfolgen.
Epidemiologie
Der MC ist auch bei jungen Kindern nicht
mehr so selten wie früher: Er kann in jedem Alter vorkommen. In einem US-amerikanischen Register waren 6 % < 3 Jahre,
15 % < 6 Jahre und 47 % 6 – 12 Jahre. Nach
274
Tab. 1 Synoptischer Vergleich zwischen M. Crohn und C. ulcerosa hinsichtlich
Anamnese, Symptomen und Befunden
M. Crohn
C. ulcerosa
Säuglinge/Vorschulkinder
Ungewöhnlich
Gelegentlich
Langjähriger Verlauf vor Diagnose
Häufig
Ungewöhnlich
Minderwuchs/verzögerte Pubertät
Häufig
Selten
Unklare Fieberschübe
Gelegentlich
Selten
Blutige Durchfälle
Gelegentlich
Häufig
Tastbare Resistenzen
Häufig
Nein
Perianale Auffälligkeiten
Häufig
Ungewöhnlich
BSG, CRP
Häufig
Selten
ANCA positiv
Selten
Häufig
Sonographisch Darmwandverdickung
Häufig
Nein
Beteiligung des oberen GI-Traktes
Häufig
Nein
Beteiligung des Ileums
Häufig
Nein (außer Backwash-Ileitis)
Beteiligung des Rektums
Gelegentlich
Regelmäßig
Segmentaler Befall
Häufig
Ungewöhnlich
Strikturen, Fisteln
Häufig
Ungewöhnlich
Ganzwandbefall
Häufig
Ungewöhnlich
Kryptenabszesse
Selten
Häufig
Granulome
Häufig
Nein
Pouchanlage möglich
Nein
Meistens
Kolonkarzinomrisiko
Leicht erhöht
Stärker erhöht
wie vor ist aber meist das Schulalter betroffen. Wir müssen heutzutage mit einer Häufigkeit von bis zu 11/100.000 Menschen <
18 Jahre rechnen. Etwa 25 % aller Fälle mit
MC betreffen Menschen < 20 Jahre. Bei der
CU sind dies 15 – 40 %. Die Inzidenz der
CU scheint mit 8 – 13/ 100.000 < 18 Jahre eher stabil zu sein. Ein früher auffälliges Nord-Süd-Gefälle scheint weniger
augenfällig, da der Süden mit CED-Fällen aufholt. Fälle im Säuglingsalter kommen schon immer, aber doch selten vor.
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Abb. 1: Erythema nodosum.
Ätiologie und Pathogenese
Die Ursache der CED ist nach wie vor
nicht bekannt. Genetische Faktoren spielen eine Rolle. Einige Loci sind beschrieben, die für die Erkennung von Bakterien
und die Lymphozytenaktivierung wichtig sind. Mehrere genetische Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für CED sind
bekannt: z. B. Ullrich-Turner-Syndrom,
Glykogenose Typ Ib, Zöliakie, Mukoviszidose, IgA-Mangel etc.
Wie für Allergien auch wird
die Hygienehypothese diskutiert.
Umweltfaktoren und bakterielle Antigene
zusammen mit einer Barrierestörung des
Darms (frühe immunologische Prägung)
sollen zu einer Störung der Immuntoleranz, z. B. gegenüber der eigenen Darmflora führen. Zahlreiche proinflammatorische Zytokine, wie Interleukin 1 oder
Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, oder
Adhäsionsmoleküle, wie ICAM-1 und Integrine, sind für die Entstehung der chronischen Entzündung entscheidend. Moderne
monoklonale Antikörper gegen diese Moleküle haben das therapeutische Arsenal
enorm erweitert.
Klinische Symptomatik
Bei der CU und der unklassifizierten Colitis stehen nach wie vor chronische Durchfälle tags und/oder nachts, die meistens
blutig-schleimig sind, mit oder ohne Tenesmen ganz im Vordergrund. Die Verläufe können ganz blande oder auch sehr
schwer mit toxischem Krankheitsbild, hohem Fieber, akutem Abdomen und Blutungsanämie sein. Gelenk-, Leber (PSC)und Augenbeteiligungen (Iridozyklitis)
kommen vor und können der CED auch
um Jahre vorausgehen.
Die für den MC früher klassische
Trias mit Bauchschmerzen, Gewichtsabfall und chronischen Durchfällen hat sich in eine eher maskierte Symptomatik gewandelt!
Anorexie, Leistungsknick, Wachstumsstörung, verzögerte Pubertät, Gewichtsstillstand, Blässe können im Vordergrund
stehen, nicht unbedingt Bauchschmerzen
und Durchfall. Aphthen im Mund, Entzündungen der Lippen, Hautveränderungen wie Pyoderma gangränosum oder Erythema nodosum und Gelenkbeteiligungen
kommen vor (Abb. 1). Entscheidend ist die
Inspektion des Anogenitalbereichs: Nahezu jeder 2. MC-Patient hat dort Läsionen
wie Marisken (außerhalb der Mittellinie)
oder gar Fisteln, Abszesse.
Immer wieder erlebt man als Kindergastroenterologe, dass dieser Bereich als
Tabuzone gilt und nicht inspiziert wird.
Eine verpasste Wahrnehmung großer Marisken oder solcher außerhalb der Mittel-
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linie kann das Intervall bis zur Diagnose
MC und damit die Schwere der Krankheit
unnötig verlängern. Kleine Marisken bei
12 und 6 Uhr sind dagegen bei Obstipation geläufig und primär nicht auf MC verdächtig.
Diagnostik
Zum Basislabor bei V. a. CED gehören die
Bestimmung von BSG, CRP, Blutbild mit
Differenzialblutbild und ggf. die Eiweißelektrophorese. Als sehr hilfreich erweisen sich die fäkalen Inflammationsmarker
Calprotectin oder Laktoferrin. Negative
fäkale Marker machen die Diagnose einer
CED sehr unwahrscheinlich.
Wichtig zu wissen: Calprotectin oder
Laktoferrin sind nicht spezifisch für
CED!
Je jünger ein Kind ist, desto eher kommen virale oder seltener auch einmal bakterielle Gastroenteritiden vor, die ebenfalls zu einer Erhöhung des Calprotectins
führen können. Deshalb sind mikrobiologische Stuhluntersuchungen zum Ausschluss bakterieller, parasitärer und viraler Infektionen des Gastrointestinaltrakts
obligat. Auch die Tuberkulose sollte je
nach Herkunft bzw Ernährungsgewohnheiten nicht vergessen werden. Hierzu ist
ein Hauttest (RT-23) oder der Quantiferontest im Blut obligat, wenn bei gesicher-
275
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ter CED immunsuppressiv behandelt werden muss. Erhärtet sich der Verdacht auf
CED, kommt die Bestimmung von Malabsorptionsparametern (Eisen, Vit. B12, Folsäure, Elektrolyte, Zink etc.) und von Leber-, Pankreas- und Nierenmarkern hinzu. Eine Zöliakie sollte in jedem Fall ausgeschlossen werden (TransglutaminaseIgA-Antikörper).
Dem Erfahrenen hilft die moderne
digitale Computersonographie des Abdomens weiter, den Verdacht auf CED zu erhärten, bevor nach entsprechender Vorbereitung in Analgosedierung oder in
Allgemeinanästhesie eine komplette endoskopische und histologische Exploration des oberen Gastrointestinaltrakts und
des Colons mit Inspektion des Ileums erfolgen muss. Nach den Portokriterien der
internationalen pädiatrisch gastroenterologischen Gesellschaften erfolgt zusätzlich eine Darstellung des Dünndarms
mittels MR-Enteroklysma, um die unnötigen Röntgenstrahlen der früher üblichen Röntgen-Doppelkontrastdarstellung
nach Sellink zu vermeiden. Ein RöntgenHandradiogramm ermöglicht bei verzögerter Pubertät die Bestimmung des Knochenalters und der Wachstumsprognose.
CT-Untersuchungen des Abdomens sollten
Notfällen vorbehalten bleiben, eine generelle Kapselendoskopie des Dünndarms ist
nicht angemessen.
Differenzialdiagnose
Ausgeschlossen werden müssen vor allem
bei jungen Kindern gastrointestinale Infektionen, Allergien (allergische Proktocolitis z. B. durch Kuhmilchformula), Immundefekte, Zöliakie und andere Erkrankungen wie Lupus erythematodes, BehcetSyndrom etc.
Behandlung
Für die Behandlung der CED im Kindesalter ist zu berücksichtigen, dass im Vergleich zu Erwachsenen mit CED die chronisch entzündliche Aktivität im Allgemeinen viel stärker ausgeprägt ist und auch
eine größere Ausdehnung aufweist.
D. h. bei MC ist im Kindesalter bei über
50 % sowohl der obere als auch der untere
276
Schwere, therapierefraktäre Verläufe:
Op, IFX, ADA
Mittelschwere bis
schwere Verläufe:
Je nach Lokalisation:
ED; Pred., AZA, MTX
Leichte Verläufe je nach Lokalisation:
5-ASA, SASP, BUD
Abb. 2: Step-up-Therapie-Pyramide (5-ASA = Mesalazin; SASP = Sulfasalazin; BUD = Budesonid; ED = Elementardiät; Pred = Prednisolon; AZA = Azathioprin; MTX = Methotrexat; Op = Operation; IFX = Infliximab; ADA = Adalimumab).
Gastrointestinaltrakt betroffen, und bei der
CU des Kindes findet sich eine beim Erwachsenen häufige reine Proktitis ulcerosa
eher selten. Bei 70 – 80 % liegt eine Pancolitis vor. Aus französischen kooperativen
Studien bei Kindern mit CED wissen wir,
dass sich im Verlauf der Erkrankung diese durchaus auch weiter ausdehnen kann.
Es gelten folgende Grundsätze:
1. Die Behandlung muss individualisiert,
leitliniengerecht, an die Lokalisation,
Ausdehnung und Entzündungsaktivität angepasst und intensiv genug sein.
2. Schwierigere Verläufe sind bei schwerem (z. B. tiefe Ulzera bei MC), ausgedehntem sowie perianalem Befall und
initialem Steroidbedarf zu erwarten
(Abb. 2).
3. Basismedikamente wie Sulfasalazin
(Colonbefall; Arthralgien) und Mesalazin (Dünn- und Dickdarmbefall) können für leichtere Verläufe ausreichend
sein (Tab. 2 und 3).
4. Vor dem Einsatz von Immunsuppressiva sollte überprüft werden, ob alle von
der STIKO empfohlenen Impfungen er-
folgt sind (Impfpass!), ggf. müssen Impfungen wie gegen MMR und gegen Varizellen vorher nachgeholt werden.
5. Steroide sollten kalkuliert und so kurz
und so wenig wie möglich zum Einsatz
kommen. Budesonid hat bei IleocoecalCrohn bei Kindern eher enttäuscht.
6. Früh genug muss immunsuppressiv behandelt werden (Azathioprin, MTX,
u. U. auch frühe TNF-alpha-Antikörperstrategien)
7. Bei MC hat die initiale und intermittierende ausschließliche Ernährungstherapie mit Elementardiät (Modulen,
Alicalm) einen ganz hohen Stellenwert.
8. Substitutionen von Vit. D, Vit. B12, Folsäure und Eisen erfolgen individuell.
9. Die Therapie sollte durch eine/n
erfahrene/n Kindergastroenterologen/
in gesteuert werden, der Patient muss
regelmäßig in Überwachung sein. Nur
so können Phasen der Therapie-Nonadhärenz in der Adoleszenz überstanden
werden.
10.Bei der Wahl und Dauer der Behandlung sollte eine optimale körperliche
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und seelische Entwicklung der Kinder angestrebt werden, andererseits
muss die u. U. lebenslange Dauer der
Erkrankung im Blickfeld bleiben.
11.Eine optimale Arzt-Patienten-Beziehung ist für den Behandlungserfolg
entscheidend.
12.Zum Behandlungsteam gehören neben den Kinderkrankenschwestern
der erfahrene Viszeral-Kinder-Chirurg bzw. Proktochirurg, der Kinderund Jugendlichenpsychologe sowie der
Sozialarbeiter.
13.Ein Nichtrauchersein, optimierte
Mischkost und regelmäßiger Ausdauersport sind anzustreben.
14.Eine entscheidende Aufgabe des Kindergastroenterologen ist es, frühzeitig
damit zu beginnen (etwa ab 14 – 16 Jahren je nach Reifegrad), einen strukturierten , lückenlosen Übergang in die
Erwachsenengastroenterologie zu organisieren (sog. Transition). Dabei
können Selbsthilfegruppen wie z. B.
die DCCV enorm hilfreich sein.
Folgende Fallberichte sollen das individualisierte Vorgehen praktisch verdeutlichen:
Fall 1:
12 Jahre altes Mädchen, gesunde Familie,
seit 1 Jahr zunehmend Bauchschmerzen,
Blässe und Anorexie. Beim Pädiater eine
BSG von 55 mm n. W., CRP von 5,7 mg/dl,
Hb 11,2, MCH 22 pg, Calprotectin im Stuhl
2080 mg/l. Im Ultraschall wandverdicktes
Ileum, vergrößerte mesenteriale Lymphknoten, dichtes Mesenterium. Knochenalter 1,5 Jahre zurück. Endoskopisch oberer
Magendarmtrakt unauffällig, histologisch
vereinzelte histiozytäre Riesenzellen im
Ösophagus und Hp-negative Antrumgastritis. In der Ileocoloskopie: geschwollene
IC-Klappe, fissurale Ulzera im Ileum, an
mehreren Stellen im Colon Aphthen. Behandlung dieses M. Crohn mit ausschließlicher Elementardiät (2000 ml/d Modulen),
nach 2 Wochen Start mit Azathioprin, was
leider wegen akuter Pankreatitis wieder
abgesetzt werden musste. Unter Elementardiät Gewichtszunahme, negatives CRP,
Calprotectin rückläufig auf 172 mg/l, Start
mit MTX 20 mg/Woche oral. Seither über
4 Jahre in Remission.
Fall 2:
5 Jahre altes, normal entwickeltes Mädchen
mit durchfälligen Stühlen bis zu 5 x täglich, kein Blut, kein Schleim, häufig Nahrungsbestandteile wie z. B. Paprikastückchen drin. Kein Nachweis pathogener Keime, Viren oder Parasiten, Calprotectin nie
normal, sondern schwankend zwischen
1030 und 440 mg/l. Zudem Eisenmangel
anämie. Im Ultraschall verbreiterte und
mehr durchblutete Submukosa. Endoskopisch und histologisch Diagnose einer floriden Pancolitis ulcerosa mit freiem Rektum (p-ANCA-positiv). Unter Basistherapie mit Sulfasalazin jetzt über 5 Jahre Remission mit 1-2 geformten Stühlen und altersentsprechender Entwicklung
Fall 3:
6 Jahre alter Junge mit blutigen Stühlen
seit 2 – 3 Monaten, kein Keimnachweis,
Tab. 2: Therapie der Colitis ulcerosa im akuten Schub und in Remission
Akuttherapie
Remissions
behandlung
Sulfasalazin p. os
50 – 75 mg/kg/d (max 4 g)
Mesalazin p. os
50 – 100 mg/kg/d (max. 4 g)
Prednisolon p. os
1 – 2 mg/kg/d (max. 40 – 60mg/d)
Mesalazin Supp./Klysma
250 – 500mg/2 – 4 g/Nacht
Cyclosporin
5 mg/kg/d
Infliximab
5 mg/kg KI O, 2 Wo, 6 Wo, dann alle 8 Wo
Sulfasalazin p. os
50 mg/kg/d (bis 3 g)
Mesalazin p. os
50 mg/kg/d (bis 3 g)
Mesalazin Supp./Klysma
250 – 500mg/2 – 4g/Nacht
Azathioprin
1 – 2 mg/kg/d (6-Thioguanin- Spiegel messen)
Infliximab
5 mg/kg alle 8 Wo (ggf. IFX-Antikörper messen)
Tab. 3: Behandlung des M. Crohn im Akutstadium und in der Remission
Akuttherapie
Remissionsbehandlung
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Ausschließlich
Elementardiät
z. B. Modulen 2000 – 2500 kcal bis Sättigungs
gefühl, oder Alicalm, Fresubin etc.
Prednisolon
1 – 2mg/kg/d (max. 40 – 60mg/d)
Budesonid
9 mg/d (Ileocoecal-Crohn)
Mesalazin
50 – 100mg/kg/d (max 4 g)
Sulfasalazin
50 – 75mg/kg/d (max. 4 g) nur bei Colon-Crohn,
Arthralgien/Arthritis
Metronidazol
10 – 20 mg/kg/d (max 1 g/d)
Infliximab
5 mg/kg KI 0, 2 Wo, 6 Wo, dann alle 8 Wo
Adalimumab
< 45 kg KG: 20 – 40 mg s.c. initial, alle 14 d 20 mg
s.c;
> 45 kg KG: 80 mg initial, dann 40 mg alle 14 d s.c.
Sulfasalazin
50 mg/kg/d
Mesalazin
50 mg/kg/d
Azathioprin
1 – 2mg/kd/d (6-Thioguanin-Spiegel messen)
Methotrexat
15 mg/qm KOF s.c. /p. os jede Woche
Infliximab
5 mg/kg KI alle 8 Wo (ggf. IFX-Antikörper messen)
Adalimumab
40 mg alle 14 d s.c.
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Fortbildung
Wesentliches für die Praxis . . .
◾◾ Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen können in jedem Alter vorkommen.
◾◾ Die Colitis ulcerosa geht meist mit blutigen Durchfällen einher, die Präsentation des M. Crohn ist oft maskierter. Leistungsknick, Anorexie, Wachstumsstörung und verzögerte Pubertät können ganz im Vordergrund stehen.
◾◾ Zur pädiatrischen körperlichen Untersuchung gehört immer eine Inspektion
der anogenitalen Region.
◾◾ Der fäkale Inflammationsmarker Calprotectin ist hilfreich, aber nicht spezifisch
für eine CED.
◾◾ Diagnostik und Behandlung gehören in die Hand eines/r pädiatrischen Gastroenterologen/in, die über die Webseite der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (www.gpge.de) über Deutschland verteilt gefunden
werden können.
◾◾ Ausdehnung und entzündliche Aktivität sind im Vergleich zum Erwachsenen
oft stark ausgeprägt, sodass frühzeitig immunsuppressiv behandelt werden
BSG von 50 mm n. W., CRP o,7 mg/dl,
Hb 9,9 g/dl, Ferritin 8,5 ug/l, Calprotectin
3500 mg/l. In der Sonographie im gesamten Kolon Wandverdickung und vermehrte Durchblutung, endoskopisch florider
Colon-Crohn mit massiv verschwollener,
nicht intubierbarer IC-Klappe, im MR-
Enteroklysma keine wesentliche Dünndarmbeteiligung. Sehr erfreulicher Verlauf
unter Prednisolon, Sulfasalazin und Metronidazol. Ein ¾ Jahr später nach Absetzen
des Restprednisolons schweres Rezidiv mit
20 blutigen Stühlen, hohem CRP, Anämie
mit Thrombopenie ohne Keimnachweis.
Nach Ausschluss einer CMV-Colitis und
fehlendem Ansprechen auf erneut Prednisolon und Metronidazol wurde der Einsatz von Infliximab und MTX erforderlich.
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Interessenkonflikt:
Der Autor hat keinen Interessenkonflikt im
Zusammenhang mit diesem Beitrag.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med Klaus-Michael Keller
DKD Helios Klinik, Deutsche Klinik für
Diagnostik
FB Kinder- und Jugendmedizin
Aukammallee 33
65191 Wiesbaden
Tel.: 06 11/57 72 38
Fax: 06 11/57 75 57
E-Mail: [email protected]
Literatur
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278
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