Malignome und CED Graz, 26.September 2015 P.K. Kump Klinische Abteilung für Gastroenterologie Medizinische Universität Graz Maligne Neoplasien bei CED Patienten Karzinom Colon Colitis Ulcerosa Morbus Crohn RR RR 2,75 2,64 Rectum 1,90 - Dünndarm - 17,4 Leber/Galle 3,96 5,22 Lymphom - 3,63 Bernstein CN et al. Cancer 2001 Maligne Neoplasien bei CED • Colitis assoziiertes Carcinom (CAC) – Epidemiologie – Risikofaktoren • Mechanismen Inflammation-Carcinogenese • Screening • Therapie assoziierte Malignome – Azathioprin – Anti-TNF-AK Maligne Neoplasien bei CED • Colitis assoziiertes Carcinom (CAC) – Epidemiologie – Risikofaktoren • Mechanismen Inflammation-Carcinogenese • Screening • Therapie assoziierte Malignome – Azathioprin – Anti-TNF-AK Epidemiologie American Journal of Medical Science, August 1925: BB Crohn, H Rosenberg. „....chronic invalidism or death is a greater probability than recovery in ulcerative colitis“ Burrill Bernhard Crohn (* 13. Juni 1884 in New York; † 29. Juli 1983 in Connecticut) Epidemiologie CAC und UC • Bei einer 30 jährigen Erkrankungsdauer entwickeln >20% der Patienten mit IBD entwickeln CAC. • Von diesen 20% versterben 50% am CAC. • 8-10 Jahren nach EM steigt das Risiko um 0,51% pro Jahr ein CAC zu entwickeln. • Prävalenz 3,7% Lakatos PL et al. World Journal of Gastroenterology 2008 Inzidenz von CRC bei Morbus Crohn Jess T, et al. Am J Gastroenterol 2005 Inzidenz von Dünndarmcarzinom bei Morbus Crohn Jess T, et al. Am J Gastroenterol 2005 Risikofaktoren CAC- UC • • • • • • • Befallsmuster Dauer der Erkrankung Alter bei der Erstmanifestation Schweregrad der Entzündung Pos. FA für Coloncarzinom PSC Stenose Risikoerhöhung abhängig vom Befallsmuster Linksseitige Colitis: 2,8x Pancolitis: 14,8x Proctitis: 1,7x Ekbom A et al. N Engl J Med 1990 COLORECTAL CANCER IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS A META-ANALYSIS Eaden J A et al. Gut 2001;48:526 - 535 Alter bei der EM Alter bei der Diagnose <15 15-29 30-39 40-49 50-59 >60 ASIR (95% CI) 4.03 1.0 0.52 0.34 0.19 0.12 Ekbom A et al. N Engl J Med 1990 Alter bei der EM Alter bei der Diagnose <15 15-29 30-39 40-49 50-59 >60 ASIR (95% CI) 4.03 1.0 0.52 0.34 0.19 0.12 Ekbom A et al. N Engl J Med 1990 Kumulative Inzidenz: Pancolitis & Alter 0-14 years 15-39 years > 40 years Ekbom A et al. N Engl J Med 1990 Risikofaktoren CAC- UC • • • • • • • Befallsmuster Dauer der Erkrankung Alter bei der Erstmanifestation Schweregrad der Entzündung Pos. FA für Coloncarzinom PSC Stenose Schweregrad der Entzündung Coloskopisch Histologisch 0 Unauff. Schleimhaut Keine entzündliches Infiltrat 1 Ödem, Chronifizierung Chronisches Infiltrat 2 Milde, aktive Entzündung Kryptitis 3 Moderate, aktive Entzündung Vereinzelte Kryptenabszesse 4 Schwere, aktive Entzündung Multiple Kryptenabszesse Odd ratio 2.5 Odd ratio 5.1 P-Value 0.001 P-Value < 0.001 Rutter M et al. Gastroenterology 2004 Risikofaktoren CAC- UC • • • • • • • Befallsmuster Dauer der Erkrankung Alter bei der Erstmanifestation Schweregrad der Entzündung Pos. FA für Coloncarzinom PSC Stenose Positive Familienanamnese für CRC • CED Patienten mit einem erstgradigen Verwandten mit CRC haben ein 2fach erhöhtes Risiko einen CAC zu entwickeln. • Eine positive Familienanamnese für CED erhöht das Risiko, an einem CRC zu erkranken nicht. Askling J et al. Gastroenterology 2001 Nuako KW et al Gastroenterology 1998 PSC Risikofaktor PSC 5% der Patienten mit CED haben zusätzlich eine PSC. 90% der Patienten mit PSC haben zusätzlich eine CED. PSC erhöht Risiko für CRC im rechten Colon PSC-IBDCRC IBD-CRC Pvalue Männl. (%) 19 (70) 75 (59) 0.4 Alter-IBD 33 (3-46) 28 (6-82) 0.5 Alter-PSC 39 (11-59) NA NA Alter-CRC 47 (27-67) 49 (20-84) 0.06 Extensive(%) 24 (89) 80 (71) 0.1 UC (%) CD (%) 24 (89) 3 (11) 71 (56) 55 (43) 0.003 Rechtseitiges CRC (%) 18 (67) 52 (36) 0.006 IBD-CRC Intervall 13 (0-35) 17 (0-43) 0.2 Modifiziert nach Claessen MMH et al. Inflamm Bowel Dis 2009 24% der Stenosen in UC sind maligne CAVE: 1. Die Späte Stenose (20 Jahre nach EM) 2. Lokalisation proximal der linken Flexur 3. Die symptomatische Stenose Gumaste V et al. Gut 1992 Risikofaktoren CAC- CD • Crohn Colitis (isolierte Form) • Rauchen • PSC Unklar: • Dauer der Erkrankung • Schweregrad der Erkrankung Jess T, et al. Am J Gastroenterol 2005 Munkhol P. Aliment Pharmacol Ther 2003 Maligne Neoplasien bei CED • Colitis assoziiertes Carcinom (CAC) – Epidemiologie – Risikofaktoren • Mechanismen Inflammation-Carcinogenese • Screening • Therapie assoziierte Malignome – Azathioprin – Anti-TNF-AK Mechanismen InflammationCarcinogenese Malignancy Inflammatory Stimulus/Condition References Hepatic Hepatitis Perz JF. 2003 Cervical Papillomavirus Bosch FX. 1995 Ovarian Pelvic inflammatory disease Ness RB. 1999 Parazzini F. 1996 Gastric Helicobacter pylori gastritis Eslick GD. 1999 Huang JQ. 1998 Esophageal Barrett's esophagus Hamilton SR. 1988 Winters C. 1987 Colorectal Inflammatory bowel disease Bernstein CN. 2001 Jess T. 2006 Bronchial Silica, asbestos, cigarette smoke Mossman BT. 1996 Vainio H. 1994 O‘Connor et al Inflamm Bowel Dis 2010 Terzic J. et al. Gastroenterology 2010 DALM Dysplasia-associated lesion or mass Flat Dysplasia 1. Multiple Synchrone Malignome in CAC 2. „Field effect“: diffuse molekulare und genetische Veränderungen der Colitis-Mukosa ALM Adenoma-like mass Sporadisches Adenom Konsequenz: Polypectomie DALM Dysplasia-associated lesion or mass -)Multiple Synchrone Malignome in CAC -)“Field effect“: diffuse molekulare und genetische Veränderungen der Colitis-Mukosa Konsequenz: totale Kolektomie Maligne Neoplasien bei CED • Colitis assoziiertes Carcinom (CAC) – Epidemiologie – Risikofaktoren • Mechanismen Inflammation-Carcinogenese • Screening • Therapie assoziierte Malignome – Azathioprin – Anti-TNF-AK Screening Coloskopie • Vorraussetzung: – Gute Vorbereitung – Ausreichende Rückzugszeit (mind 7 min) – Ungezielte Biopsien: mindestens 4 alle 10 cm (mind. 32 Biopsien) – Gezielte Biopsien aus allen endoskopisch suspekten Läsionen Dignass A et al. Z Gastroenterol 2011 Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005 Screening Coloskopie • Limitation: – 50-80% der CAC sind mit der regulären Endoskopie nicht sichtbar. – Multiple Pseudopolypen Bernstein CN et al. Lancet 1994 Screening Coloskopie • Chromoendoskopie: Gruppe A Gruppe B P n 84 81 Pat. mit INs 13 6 NS Gesamt INs 32 10 0.00315 Low-grade 24 8 - High-grade 8 2 - Invasives CA 3 1 NS Polypoide IN 8 6 NS INs in flat mucosa 24 4 0.0007 Kiesslich R et al. Gastroenterology 2003 Chromoendoskopie DBC: Dye based chromoednosopy DLC: Dye less chromoendoscopy DLC kein Vorteil Tontini GE et al, AP&T 2013: 1198–1208. Colitis Ulcerosa - Screening • Dauer der Erkrankung: 8-10 Jahre • Bei Pancolitis und linksseitiger Colitis: alle 1-2 Jahre • Bei PSC jährlich • Bei pos. FA für CRC jährlich, ev. kürzer. Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005 Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol 2010 Dignass A et al. Z Gastroenterol 2011 Proctitis Ulcerosa - Screening • Deutsche Leitlinien 2011: Dauer der Erkrankung: 15 Jahre Alle 1-2 Jahre • American College of Gastroenterology 2010: CRC Vorsorge Ausnahme: periorific red patch (cecal red patch) » positive Histologie oberhalb 35cm Dignass A et al. Z Gastroenterol 2011 Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol 2010 Was wenn.....? No Dysplasia Continued Surveillance Indefinite Dysplasia Repeat Colonoscopy within 6 month Sleisenger & Fordtran‘s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition Was wenn?...... ALM Polypectomy and biopsies of the surrounding mucosa YES Colectomy Dysplasia in the surrounding mucosa? NO Repeat Colonoscopy in frequent intervals Sleisenger & Fordtran‘s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition Was wenn?...... DALM Colectomy Sleisenger & Fordtran‘s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition Was wenn?...... Flat Dysplasia High grade Low grade multifocal Colectomy unifocal Colectomy Repeat Colonoscopy within 6 month Sleisenger & Fordtran‘s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition Screening bei Morbus Crohn • Isolierter Dünndarmbefall: Standard Vorsorgeprogramm für CRC. • Crohn Colitis: Surveillance wie bei Colitis ulcerosa. Was wenn?.... Segmentresektion, Kolektomie? Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005 Screening bei nicht passierbaren Stenosen • Kinderendoskop • CT-Colonographie Großzügige Kolektomie Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005 44 jährige Patientin mit Colitis ulzerosa am Tag der stationären Aufnahme entwickelt Pat. akutes Abdomen „....chronic invalidism or death is a greater probability than recovery in ulcerative colitis“ Zusammenfassung I Risikopatienten: •Befallsmuster •Dauer •Alter bei EM •Schweregrad •Pos. FA für CRC •PSC •Stenose Screening: •Surveillance Coloskopie •Mapping Biopsien •Chromoendoskopie Maligne Neoplasien bei CED • Colitis assoziiertes Carcinom (CAC) – Epidemiologie – Risikofaktoren • Mechanismen Inflammation-Carcinogenese • Screening • Therapie assoziierte Malignome – Azathioprin – Anti-TNF-AK Neoplasien bei CED Patienten Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19: 4877-4886 Therapie assoziierte Malignome • Lymphome: – Thiopurine: Risiko 5x höher. – Risikofaktoren: Alter Dauer der Erkrankung männliches Geschlecht. Diffus großzelliges B-Zell Lymphom. 36-jähriger Patient nach 10 Jahren AZA. Fallbericht: Azathioprin und Lymphom FDG-PET Risikofaktor Azathioprin Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19: 4877-4886 Risikofaktor Azathioprin Azathioprin: erhöhtes Risiko für Lymphom, NMSC, Prostatacarzinom Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19: 4877-4886 Azathioprin und Lymphom bei CED Beaugerie L et al. Lancet 2009 Risikofaktor Azathioprin Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19: 4877-4886 Azathioprin und CRC: Protektion Gong J, et al. PLOS one 2013 8(11):e81487 Anti-TNF-AK und Lymphome REFURBISH Study Deepak P et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:99-105. Anti-TNF-AK und Neoplasien in CED Age at first anti-TNF exposure Accumulated dose of anti- Time since first anti-TNFTNF exposure Andersen NN et al, JAMA 2014;311(23):2406-2413 Anti-TNF-AK und Malignome in CED Williams CJM, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 447-458. Anti-TNF-AK und Malignome in CED Subgruppenanalyse Drug used Number of studies Number of IBD subjects RR of malignancy Adalimumab 6 2341 0.46 Certolizumab 4 1818 1.33 Golimumab 1 464 1.52 Infliximab 11 2431 0.70 Modifiziert nach Williams CJM, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 447-458. Zusammenfassung II •Azathioprin ist mit einem erhöhten Risiko für NMSC und Lymphome assoziiert •Azathioprin ist präventiv für CRC •Anti-TNF-AK - Monotherapie scheint nicht mit einem erhöhten Malignomrisiko assoziiert zu sein •Kombination anti-TNF-AK und Azathioprin erhöhtes Risiko für T-Zell Lymphom •Unter Kombination jährliche dermatologische und gynäkologische Kontrolle. Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! [email protected]
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