日本における抗菌薬耐性とHelicobacter pylori 除菌治療の特徴：多世代

日本における抗菌薬耐性と Helicobacter pylori
除菌治療の特徴：多世代間比較
抄　訳
下山　克（弘前大学消化器内科）
Antimicrobial Resistance and Characteristics of Eradication Therapy of
Helicobacter pylori in Japan: A Multi-Generational Comparison
Takuma Okamura,* Tomoaki Suga,* Tadanobu Nagaya,* Norikazu Arakura,† Takehisa Matsumoto,‡ Yoshiko Nakayama § and
Eiji Tanaka*
*Department
of Gastroenterology, Shinshu University School of Medicine, Matsumoto, Japan,
Examination Center, Shinshu University Hospital, Matsumoto, Japan,
of Laboratory Medicine, Shinshu University Hospital, Matsumoto, Japan,
§ Department of Pediatrics, Shinshu University School of Medicine, Matsumoto, Japan
†Endoscopic
‡Department
要　約
背景：若年での Helicobacter pylori（H. pylori ）除菌は胃癌予防に有効である。若い感染者の除菌の特
徴について検討した。
対象と方法：2000 ～ 2013 年に H. pylori 除菌治療を受けた患者を、若年者（ 30 歳以下）、高齢者（ 51
歳以上）とその中間層の 3 群に分け、472 例の除菌治療の特徴について検討した。
結果：クラリスロマイシン（CAM）耐性は若年者群で 57.9%、中間層群で 34.5%、高齢者群で 35.2% で
あり、若年群で有意に高かった（ p ＝ 0.01）。メトロニダゾール（MNZ）耐性は群間で差はなかった。全体で
の除菌率は 91.9% で、年代による除菌率に差はなかった。皮疹などの副作用発現率は若年者で有意に高
かった（ p ＜ 0.05）。
結論：CAM 耐性が多いこと、副作用が多いことから、若年者の除菌では薬剤感受性をしたうえで除菌療
法を選択することが重要である。
キーワード：Helicobacter pylori 、除菌療法、若年感染者、薬剤耐性
対象と方法
初回除菌治療前に希釈法によりクラリスロマイシ
2000 ～ 2013 年に種々の理由により内視鏡検査
ン（CAM）とメトロニダゾール（MNZ）の感受性を
を施行され、鏡検法と培養により Helicobacter
調べ、CAM は 1 μg/mL 以上、MNZ は 16 μg/mL
pylori（H. pylori ）感染の診断を受けた 1,073 例を
以上を耐性とした。
対象とした。除菌治療については、除菌判定がなさ
CAM 感受性菌感染者にはプロトンポンプ阻害薬
れていないなどの詳細不明な症例を除外し、若年
（PPI）とアモキシシリン（AMPC）
（成人は1,500 mg/
者群（ 30 歳以下）88 例、中間層群（ 31 ～ 50 歳）
日、小児は 50 mg/kg/ 日）と CAM（成人は 800 mg/
102 例と高齢者群（ 51 歳以上）282 例の計 472 例に
日、小児は 20 mg/kg/ 日）を用いた。CAM 耐性菌
ついて検討した。
感染者には PPI、AMPC と MNZ（成人は 500 mg/
胃粘膜生検組織を使用し、鏡検によりシドニーシ
日、小児は 10 ～ 20 mg/kg/ 日）を用いた。副作用
ステムに従ってH. pylori 感染を評価し、培養を行っ
は軽度（他の治療を行わず除菌治療終了）、中等度
た。全例が鏡検、培養ともに陽性であった。
（他の薬剤の併用により除菌治療を完遂）および重
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 214–220
9
increased over time in the three groups, and was
markedly higher in the young (p = .03) and middleaged (p < .01) groups than in the elder group in
2008–2009. CAM resistance was 57.9% (22 of 38) in
the young group, 34.5% (10 of 29) in the middle-aged
Okamura et al.
group, and 35.1% (40 of 114) in the elder group in
group, etand
Okamura
al. 48.5% (33 of 68) in the elder group at this
time point. However, the rate subsequently decreased
to 31.6% (12 of 38) in the young group, 37.9% (11 of
group,
(33 of group,
68) in and
the elder
at 114)
this
29) inand
the 48.5%
middle-aged
42.1%group
(11 of
time
point.
the rate subsequently decreased
in the
elderHowever,
group in 2012–2013.
to 31.6% (12 of 38) in the young group, 37.9% (11 of
29) in the middle-aged group, and 42.1% (11 of 114)
Therapy
inEradication
the elder group
in 2012–2013.
MNZ-resistant strains was 10.0% (1 of 10) in the young
group, 11.8% (2 of 17) in the middle-aged group, and
11.6% (10 of 86) in the elder group in 2000–2001
(Fig. 2). Similarly to CAM, it increased in all groups
until 2008–2009; Multi-Generational
resistance was Comparison
56.7% (17
of 30) in
of Eradication
the young group, 67.7% (21 of 31) in the middle-aged
Table 3 Comparison of side effects frequency among treatment
Multi-Generational Comparison of Eradication
groups
表
3．世代間の副作用発現率の比較
Table 3 Comparison of sidePresent
effects frequencyAbsent
among treatment
groups
(n, %)
(n, %)
Young group
Middle-aged group
Elder group
All patients
Young
group
13 (14.8)
Present
(3.9)
(n,4 %)
10 (3.5)
27 (14.8)
(5.7)
13
75 (85.2)
Absent
(n,98%)(96.1)
272 (96.2)
445
(94.3)
75 (85.2)
*
***
NS
We examined 472 eradication cases in our cohort
*
Middle-aged group
4 (3.9)
98 (96.1)
(Table 2). ATherapy
CAM-based regimen had been selected
Eradication
***
NS, not
significant.
Elder
group
10
(3.5)
272
(96.2)
for 349 patients and an MNZ-based regimen was
NS
*p
=
.02
for
Young
versus
Middle-aged.
All patients
27 (5.7)
445 (94.3)
We
examined
472 patients
eradication
casesinitial
in our
cohort
adopted
for 123
as the
eradication
***p < .001 for Young versus Elder.
(Table
2).
A
CAM-based
regimen
had
been
selected
therapy, as follows: 88 patients (58 CAM-based, 30
NS, not significant.
for
349 patients
andyoung
an MNZ-based
MNZ-based)
in the
group, 102regimen
patients was
(71
*p = .02 for Young versus Middle-aged.
adopted
for 123
as the
eradication
CAM-based,
31 patients
MNZ-based)
in initial
the middle-aged
***p
.001 forinYoung
Elder.
skin< rash
the versus
young
group,
which。accounted for
若年者で有意に高かった
（
p ＝ 0.01）
therapy,
as follows:
88 patients
(58 CAM-based,
30
group, and
282 patients
(220 CAM-based,
62 MNZ61.5% (8 of 13) of cases (Table 4). Two patients (one
MNZ-based)
in elder
thetoyoung
102 patients
(71
Figure
Resistance
rate
clarythromycin.
Figure
2 Resistance
rate1,073
to metronidazole.
MNZ
耐性菌は
例中 431 例に認められた
図
1．1クラリスロマイシン耐性率の推移
based)
in the
group. group,
The CAM-based
regimen
in the middle-aged group and one in the elder group)
CAM-based,
MNZ-based)
in the middle-aged
was adopted 31
more
than the MNZ-based
regimen in （skin
rash。CAM
in eradication
the 耐性と同様にどの年代でも
young therapy
group, which
discontinued
due toaccounted
skin 2008
rash.for
A
40.2%）
～
group,
and 282
patients
(220 CAM-based,
MNZall groups.
For the
MNZ-based
regimen, the62number
61.5%
of 13)
of that
cases required
(Table 4).hospitalization
Two patients (one
severe (8
side
effect
was
2009
度
（入院加療を要した）
に分類した。除菌治療終了
based)
in the
elder
group.
CAM-based
regimen
of
young
group
patients
wasThe
significantly
higher
than
in
the年まで増加傾向であった。ただし、年代によ
middle-aged
group
and
one
ingroup.
the elder19:
group)
observed
in one patient
inWiley
the &young
216
© 2014
John
Sons Ltd,
Helicobacter
214–220
was
adopted
more
than
the
MNZ-based
regimen
in
that
of
elder
group
patients
(p
=
.02).
The
overall
inidiscontinued
eradication
therapy
due
to
skin
rash.
A
る違いは認められず、2012 ～ 2013 年の耐性率は
から 8 週以降に鏡検法または尿素呼気試験で除菌
all
For the
MNZ-based
regimen,
the (95%
number
tialgroups.
eradication
success
rate was
91.9%
CI
severe side effect that required hospitalization was
若年者群で
31.6%、中間層群で
37.9%、高齢者群で
判定した。
of89.1–94.1)
young group
patients
significantly
higher
than
in this
study.was
Eradication
success
rates
in
Table 4 Side
in each treatment
group group.
observed
in effects
one patient
in the young
that
of
elder
group
patients
(p
=
.02).
The
overall
inithe young group, middle-aged group, and elder group
42.1% となっていた。
tial
success
rate was
91.9%
(95% CI
wereeradication
comparable
at 結　果
94.3%
(95%
CI 87.4–97.5),
Mild
Moderate
Severe
472 例の除菌治療について表 2 に示す。349 例が
89.1–94.1)
in this
Eradication
success (95%
rates in
Table 4 Side effects in each treatment group
90.2% (95%
CI study.
82.9–94.6),
and 91.8%
CI
All patients
19
the
young group,
middle-aged group, and elder group
88.1–94.5)
respectively.
CAM、123
例が MNZ による7初回治療を1 受けた。
対象者の内視鏡所見は若年者では、鳥肌胃炎が
Young group Skin rash
3 Skin rash
4 Skin rash 1
wereSide
comparable
at observed
94.3% (95%
87.4–97.5),
Mild
Moderate
Severe
effects were
in 27 CI
(5.7%)
patients
Soft stool/diarrhea 3
MNZ
による治療を受けた患者には若年者が多かっ
多かったのに対し、胃癌・胃潰瘍・胃悪性リンパ腫
90.2%
82.9–94.6),
andyoung
91.8% group
(95% (12
CI
overall:(95%
13 CI
(14.8%)
in the
Dyspepsia
1 7
All patients
1
88.1–94.5)
respectively.
CAM-based,
1 MNZ-based), 4 (3.9%) in the middleた。全体の19
除菌
成功率は
91.9%［ 95% 信
頼区間
は年齢とともに増加していた。
Taste
disturbance
Young group Skin rash
31 Skin rash
4 Skin rash 1
Sidegroup
effects(2were
observed 2inMNZ-based),
27 (5.7%) patients
aged
CAM-based,
and 10
Middle-aged Soft
Skin stool/diarrhea
rash
1
Skin
rash
1
–
3
CAM 耐性菌は 1,073 例中 334 例で認められた（CI）：89.1 ～ 94.1］であった。年代ごとの除菌率は
overall:
13 the
(14.8%)
in the
young group
(12
group
Nausea
(3.5%) in
elder group
(6 CAM-based,
4 MNZDyspepsia
11 Soft stool/ 1
diarrhea
若年者群 94.3%
95%CI：87.4
～ 97.5）、中間層群
（CAM-based,
31.1%）
。図113).
に示すように、CAM
2000
～
MNZ-based),
(3.9%)
in the
middlebased)
(Table
Regimen 4type
did 耐性は
not
remarkably
Taste（
disturbance
1
Elder
group
Soft
stool/diarrhea
4
Skin
rash
1 –
aged
groupthe
(2 incidence
CAM-based,
2 MNZ-based),
10
influence
of side
effects. Sideand
effects
Middle-aged
Skin
rash
1
Skin
90.2%（ 95%CI：82.9
～ 94.6）
、rash
高齢1者–群 91.8%
2001 年には比較的低率で年代による違いはなかっ
Skin rash
2
group
Nausea
1 Soft stool/ 1
(3.5%)
the elder group
CAM-based,
4 MNZoccurredin significantly
more (6
frequently
in the
young
Taste disturbance 2
diarrhea
～ 94.5）であった。
たが、2008
2009
年には若年者群
p＝
0.03）
と（ 95%CI：88.1
based)
3).
Regimen
type did
not
remarkably
group (Table
than ～
in
the
middle-aged
(p =（
.02)
and
elder
Blepharedema
1
Elder
group
Soft
stool/diarrhea
4
Skin
rash
1 –
influence
the
incidence
of
side
effects.
Side
effects
(p < .001)
Theで高齢者群に比して有意に増
most common side effect was
副作用の発現率は若年者群、中間層群、高齢者
中間層群
（ groups.
p ＜ 0.01）
Skin rash
2
occurred significantly more frequently in the young
Taste 14.8%、3.9%
disturbance 2 および 3.5% であった
群でそれぞれ
加
した。2012
年では若(p年=者
群で
57.9%、
group
than in ～
the2013
middle-aged
.02)
and
elder
Blepharedema
1
2 Characteristics
of eradication
cases and initial
therapy
rate
(pTable
< .001)
groups.
The
most common
effect eradication
was （
中間層群で
34.5%、高齢者群で
35.1%side
となっており、
表 3）。治療法は副作用発現頻度に影響を及ぼさ
Young group
Middle-aged group
(n =and
88) initial therapy eradication(nrate
= 102)
Table
2
Characteristics
of
eradication
cases
表 2．除菌治療患者の特性と初回治療の除菌率
Elder group
(n = 282)
p-Value
Gender (male : female)
47 : 41
Young group
Age (mean, range)
17.6 (4–30)
(n = 88)
Regimen
CAM-based (n, %)
58 (65.9)
Gender (male : female)
47 : 41
MNZ-based (n, %)
30 (34.1)
Age (mean, range)
17.6 (4–30)
Initial therapy eradication rate
Regimen
Successful (n, %) (95% CI)
83 (94.3) (87.4–97.5)
CAM-based (n, %)
58 (65.9)
Unsuccessful (n, %) (95% CI)
5 (5.7) (2.5–12.6)
MNZ-based (n, %)
30 (34.1)
Initial therapy eradication rate
NS, not significant; CI, confidence interval.
Successful (n, %) (95% CI)
83 (94.3) (87.4–97.5)
*p = .02 for Young versus Elder.
Unsuccessful (n, %) (95% CI)
5 (5.7) (2.5–12.6)
47 : 55
Middle-aged group
42.1 (32–50)
(n = 102)
154 : 128
Elder group
65.7 (51–88)
(n = 282)
NS
–
p-Value
71 (69.6)
47 : 55
31 (30.4)
42.1 (32–50)
220 (78.0)
154 : 128
62 (22.0)
65.7 (51–88)
0.02*
NS
–
92 (90.2) (82.9–94.6)
71 (69.6)
10 (9.8) (5.4–17.1)
31 (30.4)
259 (91.8) (88.1–94.5)
220 (78.0)
23 (8.2) (5.5–11.9)
62 (22.0)
NS
0.02*
92 (90.2) (82.9–94.6)
10 (9.8) (5.4–17.1)
259 (91.8) (88.1–94.5)
23 (8.2) (5.5–11.9)
NS
NS, not significant; CI, confidence interval.
*p© =2014
.02John
for Wiley
Young& versus
Elder.
Sons Ltd, Helicobacter 19: 214–220
217
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 214–220
217
10
日本における抗菌薬耐性と Helicobacter pylori 除菌治療の特徴：多世代間比較
なかったが、若年者では中間層、高齢者よりも発現
ても、MNZ を用いた除菌治療は成功率が 80% 以上
頻度が高かった（ p ＝ 0.02、p ＜ 0.001）。最も発現
と報告されている。機序については不明な点が多
頻度が高かった副作用は発疹で、若年者では 61.5%
いが、MNZ 耐性は CAM 耐性のようには除菌治療
に認められた。中間層と高齢者の 1 例ずつは発疹の
の結果に影響しないと考えられている。
ため除菌治療を中止した。
考　察
初回治療として推奨される除菌率は 90% 以上で
ある。今回、薬剤耐性を調べると約 92% の除菌率
が得られた。CAM 耐性率が高い若年者であっても、
日本では、今後若年者に対する H. pylori 除菌治
耐性菌感染者に MNZ を用いることで 94.3% の除菌
療は増加すると考えられている。今回の検討では
率が得られたことから、若年者で感受性試験を行
CAM 耐性菌の増加が若い世代で顕著であることが
うことが特に意義があると考えられる。
示された。原因としては小児期の CAM 使用の増加
発疹を始めとする副作用も若年者で多く見られ
が挙げられる。特に、2012 ～ 2013 年では 57.9%
た。小児における副作用発現頻度が 13.8% と高かっ
と既報と比べても目立って高く、今後の耐性率の
たがすべて軽症であったという先行研究の報告もあ
推移も注意深く検討する必要がある。中高年層で
る。CAM による除菌と MNZ による除菌では、副
は CAM 耐性率の増加はそれほど顕著ではないが
作用の頻度に違いはなかった。本研究では発疹を
30% 以上であり、どの世代でも CAM 耐性率が高い
発症したうち 2 例はリンパ球刺激試験で AMPC が
ことが問題であるのは言うまでもない。
陽性であった。副作用の発現頻度からも、若年者の
日本では MNZ の使用が限定されていたことから、
欧米と比べて低い耐性率が報告されてきたが、今
方が中高年者よりも除菌を行うにあたって注意が
必要である。
回の検討では高い結果となった。世界的には MNZ
若年者では CAM 耐性が 10 年以上にわたって増
耐性は増加傾向であり、日本の近隣諸国では耐性
加している。また、若年者は副作用の発現頻度も
菌が多いことから、ヒト- ヒトの感染で耐性菌が増
高く、重症化例も多い。したがって、若年者の除菌
加してきている可能性がある。ただし、本研究では
に際しては、副作用を減らし、高い除菌率を維持
1 年ごとの対象者が少ないことが結果に影響してい
するために薬剤感受性試験を行って治療法を選択
る可能性はある。一般に薬剤耐性は除菌治療の結
することが勧められる。
果に大きな影響があるが、耐性菌による感染であっ
わが国では、胃癌予防の観点から除菌治療がより
する抗菌薬を選択することが、特に副作用が多く発現
若い世代で行われるようになりつつある。小児科領域
する若年者の除菌において有意義であろう。今後発売
でのクラリスロマイシン（CAM）使用の増加を背景に、
が予定されている酸抑制剤を用いると CAM 耐性菌で
若い世代で耐性菌の増加が顕著であることを示した
も除菌率が高いという報告もあり、若年者を中心とし
ことは重要な知見である。現行の保険適用の範囲内で
て、効率的な除菌方法について更なる検討が必要であ
使用できる抗菌薬では、著者らが指摘しているように、
る。
感受性試験（もしくは遺伝子的手法）に基づいて使用
11

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