再生医療の現状と未来 女性のからだと卵子の老化 慶應義塾大学医学部産婦人科 慶應義塾大学 名誉教授 吉村 泰典 泰典 吉村 女性のからだに関する素朴な疑問 月経が始まってから卵子ができる 月経があるうちは妊娠できる いくつになっても妊娠率は変わらない 自分の努力次第で妊娠できる 体外受精すれば妊娠できる 女性のライフステージ 女性は、生理的ライフステージによって、ホルモンの状態が大きく変化する 女性には、ホルモンの変化にともなう病気が多い 近年、女性の社会進出が進み、女性の病気が変化して来た 性成熟期 思春期 二次性徴 月経異常 望まない妊娠 性感染症 小児期 月経異常 月経前症候群 妊娠・出産 不妊症 子宮内膜症 子宮筋腫 子宮頸癌 更年期 更年期障害 抑うつ 子宮体癌 老年期 尿失禁 性交障害 アルツハイマー 骨粗鬆症 寝たきり 女性のライフサイクルの変化 〜 出産回数の減少と月経回数の増加 〜 昔 10 初 15 20 25 30 35 40 45 50 分娩 経 閉 55 経 今 10 初 経 15 20 25 30 35 40 45 50 分娩 閉 55 経 現代女性：初経が早い。初産が遅い。出産回数が少ない。 堀口雅子；臨床婦人科産(2000)より改変 生 理 と 医学的には 月 経 は と呼ぶ 約１か月の間隔で自発的に起こり 限られた日数で自然に止まる 子宮内膜からの周期的出血 月 経 周 期 月経周期の正常範囲は25〜38日 0 7 14 21 排卵 月経 3〜7日 月経周期は、視床下部ー下垂体ー卵巣のホルモン系列の支配下にある Output は、卵巣および子宮内膜による多彩な生命反応である 28 視床下部 - 下垂体 - 卵巣系 視床下部 下垂体 FSH (卵胞刺激ホルモン) LH (黄体化ホルモン) 卵巣 E2 (エストラジオール：卵胞ホルモン) P4 (プロゲステロン：黄体ホルモン) negative feedback GnRH (性腺刺激ホルモン放出ホルモン) 過激なダイエットで卵巣機能停止 ダイエットは皮下脂肪の減少とともに、女性ホルモン産生を調節し ている脳からの上位ホルモン産生を抑制する。 女性ホルモンの産生機序 視床下部 上位ホルモン 脳 下垂体 中間ホルモン 卵巣 女性ホルモン 絶食 体脂肪率と卵巣機能停止 体脂肪率15%を下回ると卵巣機能障害が増加し、10%以下では卵巣 機能停止が必発する。 100 体脂肪率と月経異常 90 月 経 異 常 の 頻 度 （ ％ ） 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 12 14 16 18 20 22 24 体脂肪率（％） 福岡ら(2004)母性衛生 BMIと無月経 正常であってもBMIが21以下で第１度無月経が発症しやすく、 BMIが16では治療しても排卵が戻らなくなる。 ＊ BMIと無月経 80 BMI≧25：肥満 75 体 重 （ キ ロ ） BMI=23 肥満 70 BMI=21：第１度無月経 65 60 BMI<18.5：やせ 55 BMI=18：第２度無月経 50 45 BMI=16：不可逆無月経 やせ 40 35 30 145 150 155 160 身長(cm) 165 170 175 ＊ BMI＝体重(kg)÷身長(m)2 女性の骨量は思春期で決まる 女性の骨量の増加は13-14歳をピークとして、20歳でとまる。 20歳以後骨量は減る一方である。 10 8 6 4 2 0 18 -2 8 17 -1 7 16 -1 6 15 年齢 -1 5 14 -1 4 13 -1 3 12 -1 2 11 -1 1 -1 10 10 0 9- 相 対 的 骨 量 増 加 量 腰椎骨密度の年間増加量 福岡ら(2004)母性衛生 無 月 経 と 骨 塩 量 思春期での過激なダイエットは遺伝的に決まった、大切な 最大骨量を失うことになる。 思春期の無月経と骨塩量 120 相 対 的 骨 塩 量 （ ％ ） 100 80 60 40 20 0 正常 短期 長期 無月経 原発性 戸田ら(1998)思春期学 体 重 認 識 障 害 女性の痩身への憧れ本能、マスコミによるあおりの結果、 ダイエットは深みにはまり、自己の体重認識に障害を来た し、やせても更にやせたがるデフレスパイラルへ突入する 60 50 体重認識障害 太っていると思う 40 30 普通と思う 20 10 0 やせていると思う 正常 やせ (福岡ら, 母性衛生, 2004) やせ過ぎ女性比率の国際比較 (WHO Global Database on Body Mass Index (BMI) 2011-1-24) やせと妊娠 無月経をきたすこともある「やせ」では、そもそも妊娠が難しいが、 仮に妊娠しても、妊娠前や妊娠中の低栄養状態が胎児を成人病予備 軍にしてしまう。 低栄養状態の妊娠 胎児の栄養不足 過酷な状況に応じた特殊な代謝経路の確立 その特殊な代謝経路は出生後も不変 高血圧、高脂血症、動脈硬化、糖尿病、骨粗鬆症、認知能低下 Barker仮説：「出生児の体重が少ないほど、成人病の発現率が高くなる」 DOHaD 概念 Developmental Origins of Health and Disease 胎生期から乳幼児にいたる栄養環境が、 成人期あるいは老年期における生活習慣病 発症リスクに影響を与える 単胎正期産児の出生体重の年次推移 (ｇ) 男 児 3400 女 児 3300 3230g 3200 3100 3160g 3150g 3060g 3000 2900 3050g 2960g 1980 1990 2000 (年) (母子保健の主なる統計) 単胎正期産児の出生体重影響因子 低出生体重割合（％） 母年齢 ＜20 20～24 25～29 30～34 ＞35 5.5 3.3 4.5 4.2 3.9 妊娠前体格 やせ 標準 肥満 7.1 3.6 3.1 母喫煙 なし あり 3.9 6.4 母飲酒 なし あり 4.1 7.0 (滝本ら, 2006) 痩身への憧れをあおるマスコミ 売り上げ重視の傾向は、女性の本能をくすぐるに とどまらず、病気へといざなっている マスコミ 家庭環境の変化 孤独感をあおる表現 トレンドに乗り遅れる!? 痩身の美化 過剰刺激 女性心理 食行動の異常 拒食／過食 グルメへの誘い （毎日新聞：2006,9,19） イ ギ リ ス の 対 応 イギリスでは政府、医学会、ファッション業界が協同して、 誤った『痩身への憧れ』を訂正し、若年層を守っている 医学会 警告： 15−20 20 2000年5月 ボディイメージ・サミット 政府 医学会 業界 2000年6月21日 保険省 業界 No!! 月経周期に伴いあらわれる症状 イライラ 眠気 怒りっぽい はき気 憂うつ 乳房痛 おなかのはり 腰痛 下腹部痛 少し腹痛の あることも・・・ 頭痛 はき気 腰痛 腹痛 気分が 安定する時期 『My Body & Cycle』（監修：種部 恭子）より OC服用希望者以外のOC処方開始の主な理由 本人希望 1.0% 副作用 1.3% 避妊効果 19.5% その他 0.4% 月経困難症の改善 避妊効果以外の 利点 月経不順の改善 過多月経・貧血の改善 月経周期調節 副効用 77.8% 月経前症候群(PMS)の改善 子宮内膜症の症状改善 子宮筋腫の症状改善 など （（社）日本家族計画協会 北村 邦夫ら） ピル服用で生活に変化が現れた点 月経周期が安定し、スケジュールを組みやすくなった 57.8 43 月経痛がなくなり、仕事など生活が楽になった 42.8 月経量が減り、仕事など生活が楽になった 35.8 自分の意思で避妊を実行できるようになった 30.6 避妊について正しい理解が深まった 17 産婦人科に対する不安や怖さがなくなった 16.1 産婦人科医に気軽に相談できるようになった 15.2 パートナーと避妊について話し合うようになった 13.3 月経に関する知識がより深まった 12.1 自分の体の健康チェックをするようになった 8.7 出産を計画的に行うことができるようになった 8.6 肌荒れの悩みが減った 化粧のノリがよくなった 3 月経周期が安定しダイエットがしやすくなった 0.8 3.1 その他 2.2 無回答 0 OC情報センター 20 40 60 % 服用者を対象としたOCに関する意識調査 2003年度 ピルのリスク ピルの服用で女性が死亡するリスクはごくわずかです。 １０万人の女性が１年間に死亡するリスク 健康な非喫煙者が受けるピルのリスク １ 家庭内での事故 ３ サッカー ４ 妊娠・出産（英国） ６ 交通事故 ８ スキューバダイビング ２２ 喫煙 １６７ アフリカなど途上国での妊娠・出産 １，０００以上 (Guillebaud, 1998) CQ408 思春期女子の診断上の留意点は？ Answer 1. 問診は重要であり、家族同席だけではなく、本人単独でも行う（B） 2. 初交前でも、重要な疾患が予測される場合には、視診、直腸診、超音 波検査（経直腸または経腹超音波）などを行う（B） 3. 月経困難症の原因として腹膜病変中心の子宮内膜症も考慮する（C） （産婦人科診療ガイドライン―婦人科外来編 2014) CQ409 思春期女子の治療上の留意点は？ Answer 1. 無月経では２～３カ月に１回のHolmstrom治療、またはKaufmann治療 を行う（C） 2. 長期にわたる無月経では骨量減少に留意する（C） 3. 標準体重の70％を下回る極度の体重減少性無月経では月経の誘導 は行わず、体重を回復するような生活指導や専門医によるカウンセリ ングを勧める（B） 4. 性器奇形を原因としない月経困難症、特に子宮内膜症による疼痛に 対しては、NSAIDsまたは経口避妊や薬（OC)配合薬が勧められる（B） （産婦人科診療ガイドライン―婦人科外来編 2014) 思春期医学には 思春期女性のヘルスケアを予防医学の一環として考える 個々のリスク行動ごとの健康管理のみならず社会全体の 健康文化を醸成するソーシャルアプローチが必要である 自然妊娠の原理 受精卵の発育 受精 PICK UP 着床 排卵 精子の頸管通過 射精 性成熟期になりやすい病気 子宮内膜症 性成熟期になりやすい病気 子宮筋腫 筋層内筋腫 粘膜下筋腫 漿膜下筋腫 性成熟期になりやすい病気 子宮筋腫 男 女 の 違 い 精巣 卵巣 精子を作るところ 卵子を保存するところ 精子は年をとらない 卵子は年をとる インターネット 書籍 精 子 形 成 過 程 26日 精祖細胞 16日 第1 精母細胞 16日 第2 精母細胞 16日 精子細胞 精子 卵子の数の変化 誕生から閉経に至るまでの卵胞数の変化 （PLoS ONE：2010） 卵子の生産・流通行程 出生前の卵巣 卵子を作る 胎生5週から 胎生6ヶ月 卵巣 保存する 年齢と同じ期間保存 排卵 出荷する 約6ヶ月間 卵子の年齢と同じ期間経過した細胞 Asada Ladies Clinic 精子と卵子の違い 精子 70～80日でできた新しい細胞 卵子 生まれる前にできた細胞 卵 子 の 加 齢（女性） ・ 20歳のヒトの卵子 → 20年たった細胞 ・ 30歳のヒトの卵子 → 30年たった細胞 女性の年齢と妊孕力 Fecund （妊孕力のある状態） Sterile (不妊） 妊孕力の低下 妊孕力 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 15 20 22 25 30 年 35 40 45 50 齢 22歳時の妊孕力を1.0とする （OʹConnor et al,1998） 女性の結婚年齢と生涯不妊率の関係 70 60 結婚年齢が高くなると児を持てる 確率が減少する 50 40 30 20 10 0 20-24 25-29 30-34 35-39 結婚年齢 40-44 Menken J et al, Science ,1986 最 終 妊 娠 年 齢 と 閉 経 年 齢 28 Percentage of cases 約10年 24 20 最終妊娠年齢 16 閉経年齢 12 8 （ ％ ） 4 0 17 23 29 35 41 47 Female Age (yrs) 53 59 65 BALSAC demographic database (BALSAC project at the University of Quebec in Chicoutimi (n = 1040)) Prospect-EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) study (n = 3483) にん よう せい 妊 孕 性 閉経１０年前からほとんど妊娠できない 生理があっても、知らないうちに妊孕性はなくなる 自分では気付けない 治 療 総 数 2012 （日本産科婦人科学会） 治 療 成 績 2012 （日本産科婦人科学会） 生殖補助医療治療数 ＡＲT児出生に要する費用 (万円） 4000 高齢では1児が出生するために要する 費用が高額になっている 40歳で370万円 45歳で3780万円 47歳で2億3千万円 (1回の治療費を30万円とする） 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 20 25 30 ３5 40 45 年 齢 (斉藤英和先生より提供) 母の年齢と妊娠中の異常 40歳以上では妊娠中の異常（産科合併症）の発症頻度が高い 主な妊娠中の異常 35～39歳以上の頻度 （産科合併症） 妊娠高血圧症候群 前置胎盤 胎盤早期剥離 40歳以上の頻度 （20～34歳を１とした場合） 1.66 倍 ― 1.18 倍 2.55 倍 3.50 倍 1.50 倍 ❋妊娠高血圧症候群 ： 妊娠に関連して高血圧やタンパク尿を伴う。早産や子癇（けいれん）などの母児の生命を危うくする合併症を伴いやすい ❋前置胎盤 ： 胎盤の位置が正常より低く、子宮の出口を塞いでいる状態。大出血を起こすことがある。出産時には帝王切開が必要 ❋胎盤早期剥離 ： 出産前に胎盤が剥離し、その部分に出血を起こす。突然発症し急激に進行する、母児共に生命の危険を及ぼす緊急疾患 （資料 ： 平成21年度厚生労働科学研究「わが国における新しい妊婦健診体制構築のための研究） 諸外国の周産期死亡率 妊娠満28週以後死産比 （出生千対） 早期新生児死亡率 １０ ５ ０ 日 本 カ ナ ダ ア メ リ カ フ ラ ン ス ド イ ツ イ タ リ ア オ ラ ン ダ ス ウ ェ ー デ ン イ ギ リ ス オ ー ス ト ラ リ ア （母子保健の主なる統計 平成20年） 母の年齢と周産期死亡率 周産期死亡率は25～29歳で最低で、母の年齢が高くなると周産期死亡率も高くなる 出産千対 18 周産期死亡 ： 妊娠満22週以後の死産と早期新生児死亡の合計 16 14 12 10 8 6 4 2 0 年齢 （資料 ： 厚生労働省人口動態統計（平成22年）） 諸外国の妊産婦死亡率 （出生十万対） １０ ５ ０ 日 本 カ ナ ダ ア メ リ カ フ ラ ン ス ド イ ツ イ タ リ ア オ ラ ン ダ ス ウ ェ ー デ ン イ ギ リ ス オ ー ス ト ラ リ ア （母子保健の主なる統計 平成20年） 母の年齢別にみた妊産婦死亡率(出産十万対） （平成14-23年の10年間の累計） 60 54.9 50 38.0 40 27.1 30 30.8 20 14.6 10.2 10 1.0 1.4 2.0 1.6 0.9 2.0 3.2 2.2 2.1 3.1 2.9 3.3 4.4 6.1 5.1 6.2 6.6 13.7 11.6 9.7 6.0 0 (厚生労働省人口動態統計の特別集計を元に母子保健課にて作成） リプロダクティブヘルスのサポート ● 生殖に関わる知識や情報の提供および教育 ● 不妊治療の支援 女性のからだに関する素朴な疑問 月経が始まってから卵子ができる 月経があるうちは妊娠できる いくつになっても妊娠率は変わらない 自分の努力次第で妊娠できる 体外受精すれば妊娠できる
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