98 感染症学雑誌 溶 血 連 鎖 球 菌A,B,C,G群 こ とにA群 第51巻 第3号 の薬 剤感 受 性 の段 階 的 多 剤 耐 性 化 と菌 型 に よ る耐 性 化 パ ター ンの 相 違 に つ い て 狸紅 熱 研 究 会(会 長 ・ ・中 溝 保 三) 神 奈 川 県 衛 生 研 究 所 ・WHO連 宮 本 泰 浅井 良夫 Key words: 1966-71年 滝沢金次郎 実 方 剛 つ いて は 既 に報 告 を 行 つ た.そ の一 部 患 者 株A群 634株 の6抗 生 剤 に対 す るMIC値 られ た がMacrolide系 の 流行 の最 盛 期 に一 致 してTC耐 性の 分 布 度 数 は本 耐 性化 が認 め 致 した.そ か し71年 を 境 に して 同年 よ り72年 にか け て,Fig.1に 示 す 如 く, Macrolide系 抗 生 剤 に対 す る耐 性 化 が 急 速 に 進 展 した.既 1964年4型 急 速 な 出現 が 始 まつ た の と同 じ く,今 回 のMacrolide耐 性 の 出現 は12型 の 急 速 な進 出 の時 点 に 一 抗生 剤 のJMとEMは な お感 受 性 を 維 持 して いた.し 松島 章喜 中 塚 繁 HemolyticStreptococcus,Acquisitionof Multiple Antibiotic Resistance まで の 溶 血 連鎖 球 菌 の薬 剤 感 受 性 に 誌1)に も報 じた 如 く,TCとCPは 鎖 球 菌 国 内 リ フ ァ レ ン ス ・セ ン タ ー して これ と平 行 してTCお 性 化 率 の急 速 な上 昇 も再 び 開始 され た.こ の新 ら しい転 換 の時 期 を と らえ て,国 内 の連 鎖 球 菌 の薬 剤 耐性 の傾 向を 集 計 し,注 目す べ き2,3の 重要 な新 知 見 を得 た ので 報 告 す る. 材料 と方 法 報1)の 流 行菌 型 の ヒス トグ ラ ムが 示 す 使 用 菌 株 と培 地:Table1の26施 Fig. 1 Increase of percentage resistance to antibiotics of hemolytic streptococci in Japan from 1966 to 1974. よびCP耐 海 道 よ り南 は兵 庫,島 学,衛 研,小 設 す なわ ち北 根 に い た る 間 の 病 院,大 学 校,保 育 園 な どで 収 集 され,ま た は 当所 の調 査 対 象 とな つ た患者 株843株(狸 熱 とそ の 他 の 溶 連菌 感 染症)と,健 紅 康 保 菌 者(小 学 校 と 保 育 園)の 株510株 総 計1,353株(Al群 1,176株)で,こ の うち 最 下 欄 の45株 の み は例 外 的 に隣 国 台 湾 の株 で あ る.Table2の 如 く年 度 別 に一 定 数 の株 を採 用 した が,各 年 度 の 菌 型 の 検 出 頻 度 を考 慮 して各 菌 型 の株 数 を 選 択 採 用 した 。 培 地 の選 択 は前 回 実 施 した 予 備 試 験 の結 果 と化 学 療 法 学 会MIC測 準 拠 し,Heart 定 法 改 訂 委 員 会 の 標 準 法2)に Infusion Agar Eiken(HIと 略 記)を 採 用.ま た 前 回 は ウ マ脱 線 維 血 液 を4%に 加 えた 血 液 寒 天 培 地 を用 いた が,血 液 を 除 い て も MIC値 は 変 らな い こ とが 判 明 した ので 上 記 の 標 準 培 地 を使 用 した. 昭 和52年3月20日 Table 1. 99 Number institution and of by strains adopted mycin(MDM),Lyncomycin(LCM),Cephalexin by year (CEX),Penicillin-G(PC-G),Aminobenzyl-penicillin(AB-Pc)以 上.各 を 耐 性MIC値 抗 生 剤 共25μ9/ml以 上 と した 。 実験成績 A群1,176株 す.Tableの のMIC値 抗 生 剤 別 のMICの (ピ ー ク)の 度 耐 性 傾 向 を示 し どで は左 端 Fig. 2. CEX H.C.•cHealth Schl.•cPrimary Public Health 度 感 受 性 を 維 持 し て い る.CEXも 高 度 感 受 性 域 に あ る.こ (104コ)を よ りMIC値 れに of MIC of PC-G, AB-PC, and to 1,353 strains of hemolytic streptococci. Institute. 接 種 お18時間 培 養 の 菌 希 釈 液(106コ)の1白 金耳 多 目的 タ イ ピ ン グ ・ ア パ ラ ー ツD型 使 用 抗 生 剤 とMIC測 示 す.こ P.H.I.•c 器 具 を 用 い て 接 種 した. 採 用 し,改 Distribution 布 をFig.2に そ れ らPC Center. school. 接 種 用 菌 液 と 菌 量:HIに 液(108コ)の100倍 示 す.TCとCPで て い る の に 反 し て,PC-G,AB-PCな 系 抗 生 剤 のMIC分 Prim. 各 分 布 に お け る最 大 の検 出頻 度 百 分 率(%)を の 値0.78μ9は Hosp.•cHospital. 示 弧 の 中)は は こ れ が 右 端 に 近 く偏 在 し,高 に 近 く,高 Note: の 分 布 をTable2に 数 字 で 各 行 の 下 段(括 対 してMacrolide(Mac)系4抗 JM,MDMお 定 法:下 記 の10抗 生 剤 を 訂 標 準 法 に 則 り倍 数 希 釈 寒 天 平 板 法 に を 測 定 した.抗 生 剤 はTetracycline (TC),Chloramphenicol(CP),Erythromycin(EM), 01eandomycin(OL),Josamycin(JM),Mydeca- よ びLCMで 性 域(>100μ9)の 生 剤EM,OL, は 感 受性 域 と高 度 耐 両 域 に 明 確 に 分 れ て 分 布 し, そ の 中 間 耐 性 の 株 は 数 株 に す ぎ な い.ま た これ ら 5抗 生 剤 の 高 度 耐 性 株 検 出 率 は 極 め て 近 接 し33.7 (EM)∼38.1%(OL)の ら の 分 布 をFig.3に 問 に 分 布 す る.こ 示 す. れ 100 感 染 症学 雑 誌 第51巻 第3号 昭 和52年3月20日 101 Table 3. Distribution of the number of hemolytic streptococcus strains of Groups B , C, and G according to drug-susceptibilty as expressed by MIC(in 1972-74) Note: The number of strains adopted were as follows: The figure in parenthesis indicates distribution curve of each drug. A群 以 外 のB,C,G群 Table3に のMIC分 the maximum 83 in Group B, 30 in Group C , and 64 in Group G. number of strains corresponding to the peaks of MIC 布度数 を の薬 剤 耐 性 は一 般 的 に類 似 の傾 向 を示 す こ とが 判 示 す .百 分 率 の ピ ー クの代 りに度 数 の つ て い る の で今 回 は 特 に 別 個 に 集 計 を 行 わ な か つ 最 大値 を 太 い 括 弧 で示 した.A群 の場 合 と異 り, TC以 外 で はす べ て 感 受 性 域 に分 布 す る点 が特 徴 た が,患 者 株 の方 にMacの>100μ9の 的 でMacも 性 化 が 顕 著 で あつ た.そ 感 受 性 で あ る.ま たB群 は 他 に比 べ て感 受 性 が や や 低 い傾 向が み られ た. 次 に 患 者 株(843株)と 健 康 保 菌 者 株(510株) 検 出頻 度 が健 康 保 菌 者 株 群 に比 べ て 明 らか に高 率 を 占 め耐 の た め 感 受 性 域 のMIC め分 布 度数 が少 な く耐 性 域 の み に み られ る一 峰 性 の分 布 曲線 が類 推 され た.こ れ に反 して健 康 保 菌 感 染 症学 雑 誌 102 Fig. 3. 第51巻 Distribution of MIC of EM, MDM, JM, and OL to 1,353 strains of hemolytic streptococci. Table 4. Number of strains showing drug-resistance patterns by type and group(in 1972-74) 第3号 103 昭 和52年3月20日 Table 5. Annual change of the number of drug-resistant strains presenting each of the four major resistance patterns by type in 1972-74 者 株 群 で はMacの み な らず,TCとCPに おいて も二 峰 性 の 分 布 曲 線 が 類 推 さ れ た 点 が 特 徴 的 で あ 次 に 全 被 検 株1,353の (73%)が 菌 型 別,群 別 にTable4に 類 はTableの 示 した.パ れ らを タ ー ンの種 如 く11種 類 に 分 類 され,頻 度 の順 に な らべ る と,Tc・cP・EM・oL・JM・MDM・LCM 7剤 耐 性427株,TC単 剤 耐 性243株,そ Mac.単 の 他 と な り,以 上 の3種 株(80%)が に 含 ま れ る.こ 耐 性 パ タ ー ン に 編 入 さ れ る.次 の122株,4型 の 順 位 で,そ Table5に の90株.6型 の26株,1型 の 他 の 型 は1桁 主 要 な4つ た 存 在 した. の3年 型 別 に み る と4型 独 耐 性 で あ り,し は大 か も50, 如 く漸 減 して い る の に 対 し て,12型 は こ 間 に 全 菌 型 中 の 検 出 率 の 上 昇 に 呼 応 して 耐 性 率 も91%(175/192),97%(202/257),99% 如 く漸 増 し,こ と急 上 昇 し て い る.同 TC/CP耐 と に7剤 中942 まで の う ち422 耐 性株 は の 件 数 に す ぎ な い. の耐 性 パ タ ー ンの年 次 別 のTCお よび なわ ち この 耐 性 化 に よ る と こ ろ が 大 き い.こ の 3年 間 にTC,CP,Mac.お よ びLCMの の 抗 生 剤 に 対 し てFig.1に 示 す 如 く耐 性 化 が 急 すべて 速 に 進 行 した. 考 位 が3型 の23株 一 期 間 に12型 性 は 共 に 減 少 して い る.す 上 昇 率 は7剤 耐 性 で あ る が そ の 過 半 数632株 が 現 在 の 流 行 菌 型12型 株 が7剤 類 の中 の み に つ い て 菌 型 別 に み る と1,176株 間 に68.9 26%(49/192),74%(154/208),85%(219/257) 独 耐 性 は19株,ま 独 耐 性 は 例 外 的 に1株 21,13の (255/257)の 独 耐 性278株,TC・CP2 に 大 部 分 が 含 ま れ る.CP単 上 昇 し て い る.菌 部 分 が 各 年 共TC単 う ち の 全 耐 性 株988株 示 す 耐 性 パ タ ー ンに つ い て,そ の 耐 性 率 は こ の3年 %(264/383),79.1%(280/354),90.6%(398/ 439)と る. A群 推 移 を 示 し た.A群 Fig.1か 察 ら 判 る よ う に10抗 生 剤 の う ち 最 初 に 耐 性 が 発 現 し た の はTCで あ り,筆 者 らが 報 告 した 1964年 頃 を ピ ー ク と す る4型 の大流行の最盛期に 104 感 染 症学 雑 誌 一 致 して4型 を 中心 とす るTC耐 性 化 が 急 速 に進 第3号 て12型 の み は 同 じ,3年 間 に急 速 に そ の過 半 数66.7 行 し,そ れ よ りや や 遅 れ て,丁 度4型 か ら12型 へ %(422/632)が7剤 流 行 波 の 交 代 が お こつ た1966-67年 ほ とん ど独 占 した.す にか け て,今 第51巻 耐性 を獲 得 し,Mac.耐 性を なわ ち3年 間 のMac.耐 度 は12型 のTC耐 性 化 が急 速 に進 行 した.そ の後 一 時4型 の激 域 に よ るTC耐 性 率 の下 降 が み られ 性 全 菌 株 数448株 た が12型 の漸 増 に 支 持 され て そ の 後 も上 昇 を続 け い が過 去 の主 要 流 行 菌 型 の一 つ に数 え られ て きた 74年 に90%に 22型 に は 耐性 株 が1株 け てCPの 達 した.次 い で1969年 よ り70年 に か 耐 性 化 が 始 まつ た.こ れ は1株 を 除 き す べ てTC耐 性 菌 がCP耐 中437株,97.5%が12型 のみ で 独 占 され て い る.順 位 は 低 くまた 被お 検 株 数 も少 な しか得 られ なか つ た こ と も 特 異 的 で あ る.こ の よ うに 各種 耐 性 パ タ ー ンの生 性 化 され た 形 の2重 耐 成 発 現 に は 菌 型 に よ り難 易 の 序 列 が あ る こ とが 判 性 の発 現 で あつ た.菌 型 は再 び12型 が 大 多 数 を 占 明 し,し た が つ て 菌 型 と薬 剤 の 種 類 の 如 何 に よつ め6型 が少 数 存 在 した.こ て も耐 性 化 の機 構 も異 な るで あ ろ うこ とが 推 測 さ 経 緯 でMac.は こま で が前 回 の報 告 の 幸 い 感 受性 な い し6.25μ9以 下 の 中 等 度 耐性 を 保 つ て い た.Fig.1の 示 す ごとく Mac.耐 性 化 はTC,CP共 に そ の耐 性 率 が や や 低 れ る. 溶 連 菌 の薬 剤 耐 性 発 現機 構 に 関す る研 究 は新 鮮 分 離 患 者 株 に つ い て,わ れ わ れ の協 力 の下 に,生 下 した71年 か ら翌72年 に か け て 急 速 に 高 ま り,74 方,紺 野,藤 井4)らに よつ て 初 め て 実 施 され,A 年 まで上 昇 の 一 途 を続 け,74年 耐性 群 溶 連 菌 の こ とに抗 生 剤 耐性 株 の 多 くが 溶 原 菌 で 菌 に対 して は期 あつ て テ ンペ レー トフ ァー ジ を宿 す こ と,そ して Mac.耐 性 を担 うPlasmidが 耐性菌 か ら感受性 現 在52.2%の 率 に達 し,本 剤 の効 果 はA群12型 待 し難 くな つ た.菌 型 の側 か らみ る と70-73年 は 12型 の検 出率 の 上 昇 と4型 の 下 降 の 時 期 に一 致 し,こ のMac.耐 菌 へ これ らの フ ァー ジ に よつ て導 入 され る こ とが 性 化 は12型 の 耐 性 化 に よ り達 成 管 内 の実 験 か ら立 証 され た.も つ と も感 受 性 株 の され た こ とが既 報1)の ヒス トグ ラ ム との照 合 か ら 明 らか で あ る.そ の 耐 性 パ タ ー ン の内 容 を 分 析 す うち で,耐 性 株 由来 のmitomycin誘 発 テ ンペ レ ー トフ ァー ジ の感 染 を うけ て 溶 菌 に ま で い た る る とTC.CP耐 recipientの 株 は 極 め て 少 く,多 数 の 株 の中 か ら彼 性 上 にMac.お よびLCM耐 性 化 が 行 わ れ た 形 の7剤 耐 性 で あつ た,Mac.単 独 らが 見 出 し得 た2株 は いつ れ も12型 で あつ た.こ 耐 性 が 例 外 的 に1株28型 に存 在 した他 に は4型 に TCな い しTC,CPとMac.の3な い し4剤 耐 の2株 を用 い て得 られ た 被 導 入 体 の耐 性 パ タ ー ン 性 が 計4株 して現 れ て お り,わ れ わ れ のTable4の とUTに7剤 耐 性 が5株 存 在 す る に す ぎな か つ た.わ が 国 で初 め てMac.耐 を報 告 した 御 簾 納3)ら の菌 も70-71年 性菌分離 の菌 で あつ はTable6の 如 くMac.とCPが 近 似性 を 示 す.し か し 一 点 異 な る 成 績 はTC耐 る.す な わ ちTC含 菌 型 に よる耐 性 化 パ タ ー ンの相 異 をTable4に つ い て 観 察 して み る と,新 流 行 菌 型3型 は 明 らか cloneはTC単 にTCお の存 在 を想 定 して,そ 独 耐 性 な い しTC・CP2重 性 に と どま り,そ れ 以 上 の多 剤 耐 性 は1株 耐 も検 出 成績 と 性 の み は切 りは な され,単 独 に誘 導 され た 点 で あ た. よびCP単 必 らず リン ク 有 平 板 上 に現 れ た選 択 さ れ た 独 耐 性 の もの の み で あ つ た.こ の 現 象 の 説 明 に は そ れ ぞ れ 異 な る2種 類 のplasmid れ らが 別 個 にphageに よ り持 ち こ まれ た と仮 定 す る.こ の 仮 説 は わ れ わ れ され て い ない.こ れ は3型 が 流 行 菌 型 と して の年 の疫 学 成 績(Table4)と も矛 盾 は しな い.す な 数 が 短 いた め と も考 え られ る.し か し既 に流 行 年 わ ちTC単 数 が10年 以上 を経 た4型 が 同様 に そ の ほ とん どが TC単 独 耐 性 に と ど ま り,多 剤 耐 性 は90株 中6株 次 い で第2位 に す ぎな い事 実 か ら,菌 型 に よる耐 性 化 パ タ ー ン 昇 は そ の全 被 検株 数 の変 動(192,208,257) の 相 異 が 明 らか に な つ た.以 上 の2つ の型 に反 し に比 べ て 極 め て 顕 著 で,49,154,219の 独 耐性 株 が241株 もあ り,7剤 耐性 に を 占 め て い るか らで あ る.他 方 表5 の年 次 別 推 移 か ら12型 の7剤 耐 性 株 数 の年 次 的 上 如く 105 昭 和52年3月20日 Table 6. Transduction of TC, CP, Mac, LCM donor strains to recipient TK-4958.* and CLM resistance with phage lysates from MOI: Multiplicity of phage infection. * Data afforded by the courtesy of Drs. Ubukata, Konno, and Fujii.(4). 急 上 昇 を 示 して 同 じ12型 の 他 の 主 要 耐 性 パ タ ー ンで あ るTCお よびTC/CP耐 性 株 数 が それ ぞ れ が 導 入 され て 最 初 の7剤 耐 性 菌 が 出現 した とみ Tableの 関 係 に あ るた め そ れ 以 後 は 相 伴 つ て 行 動(持 ち 込 如 く61,26,20お よび51,18,15の よう る.一 旦 導 入 され た この2つ のplasmidは に逆 に 減 少 を 示 して い るの と 極 め て 対 蹠 的 で あ まれ る)す る と 考 え れ ば 誘 導実 験 でdonorか る.以 上 の一 連 の数 字 は12型 の7剤 耐 性 がTC単 recipientへ(TC耐 独,TC/CP二 者 が分 離 せ ず にCP/Mac.の 重 耐 性 を 経 て3段 階 式 に 獲 得 され が説 明 され る.疫 た 機 構 を 暗 示 して い る. 更 に また,こ の段 階 式 耐 性 獲 得 の 各 段 階 の 間 に 性plasmidと 近親 ら は 異 な り)両 形 で導 入 され た こ と 学 的 に もFig.1か 出現 か ら5年 以上 を経 過 してCP耐 らTC耐 性 性 の急 上 昇 を は耐 性 獲 得 に要 す る 時 間 の差 が 存 在 した こ と も Fig.1の 横 軸 の上 に お い て,そ れ ぞ れ の 曲線 が 急 み るの に 反 して,僅 か そ の2年 後 に既 にMac.耐 上 昇 を 開始 した初 年 度 の相 互 の間 隔(年 数)の 差 す なわ ち12型 に よ り独 占 され て い る7剤 耐 性 株 は と して顕 著 に示 され て い る. 性 率 が 上 昇 し,両 者 の近 親 関 係 を 裏 付 け て い る. phageの 以 上 のわ れ わ れ の疫 学 成 績 な らび に前 記 の耐 性 担 う3種 類 のplasmidesの3重 感染に よ り段 階 式 耐 性 化 の過 程 を 経 て最 初 に発 生 した と想 誘 導 実 験 の成 績 を 説 明 す るた め の仮 説 か ら,TC 定 さ れ る が,こ のphage感i染 を 含 む7剤 耐 性 株 の発 生 機 構 を 考 え る と次 の よ う 入 に は難 易 の差 な い し序 列 が あ り,Fig.1に に な る.フ ァー ジの1次 感 染 に よ り生 じたTC単 れ る抗生 剤 の種 類 に よる耐 性 菌 出現 年 数 の遅 速 の 独 耐 性 菌 に2次 感 染 が お こ り,CP耐 差 は この ちが い を反 映 して い る もの と思 わ れ る. が 持 ち こ まれ,更 性Plasmid に3次 感 染 に よ りMac.耐 性 な い しplasmidi尊 みら 過 去 に み られ た4型 か ら12型 へ の流 行 波 の交 代 106 感染症学雑誌 急 象 もMac.耐 性 化 に 関 す る両 菌型 の 異 な る性 質 に よつ て 初 め て そ の 原 因 が説 明 され 得 る よ うに 思 第51巻 第3号 蹠 的 で あつ た.ま た4型 は6株 を除 き84株 全 株 が TC単 独 耐 性 で,こ れ も極 め て特 異 で あ る.ま た 3型 は6株 を 除 き116株 全 株 がTC/CP2剤 わ れ る. 最 後 に型 別 法 の如 何 に よつ て以上 の成 績 が 変 り で4型 と明 らか に 異 な りCP耐 耐性 性 に な り易 い.3 得 るか との疑 問,す な わ ちM型 別 法 で は 異 な る成 型 は 流 行 の 期 間 が まだ 新 しい が 流 行 の 期 間 が 長 か 績 が 得 られ な いか との疑 問 に対 して は,わ れ わ れ つ た4型 に つ い て は これ がCPに のT型 別 血 清 は類 属 凝 集 を完 全 に吸 収 除 去 した 因 性 に な り難 い菌 型 と考 え られ る.こ の よ うに 抗 生 子 血 清5)で あ つ て,現 在 の 日本 の 出現 菌 型 に 関 す 物 質 の種 類 に よ り耐 性 化 に は難 易 の差 な い し序 列 る 限 り,極 少 数 の型 別 不 能 株 を除 け ば,完 全 にM が あ る こ と,そ れ が菌 型 の ち が い に よ る もの で あ 型 別 成 績 と一 致 を示 す こ とが狸 紅 熱 研 究 会 に おけ る こ と,す な わ ち菌 型 に よ り耐 性 化 パ ター ン も異 る 比較 実 験 で 証 明 され て い るの で,そ の恐 れ は な な る こ とが始 めて 明 らか に な つ た. い こ とが 明 らか で あ る. 総 1)1972-74年 6)生 括 方,紺 野,藤 井4)らのphageに 溶 連 菌 株1,353株(内A群1,176株)の10種 類抗 れ た.す なわ ち12型 の 示 した 多 剤 耐 性 化 はTC耐 性,TC/CP2剤 MDMな しか も この1次,2次 生 剤 お よびLCMに は感受 両範 囲 にMIC 分 布 域 が分 れ2峰 が 形 成 され た.TCに は感 受 性 域 か ら 高 度 耐 性 域 に わ た り幅 広 く 分 布(53%が 100μ9),CPに は 感 受性 域 か ら 耐 性 域 に 比 較 的 せ ま い分 布(58%が25-50μ9)を よ る耐 性 比 較 で,耐 性 化 機 構 に関 して近 似 した 所 見 が 得 ら 生 剤 に 対 す る感 受 性 を 調 査 した.そ の 結 果PC, AB-Pc,cExに は全 株 感 受 性,EM,oL,JM, 性 な い し高 度 耐 性(33∼38%)の も耐 誘 導 実 験 の成 績 と今 回 のわ れ わ れ の疫 学 的 成 績 の の 間 に 全 国26施 設 で収 集 さ れ た ど のMac.抗 もMac.に 示 した. 染)に 耐 性 を 経 て 恐 ら く3次 誘 導(感 よ り最 初 のMac.耐 性 が 出 現 した もの で, 誘 導 に は時 間 を要 した が, 3次 誘 導 は比 較 的 急 速 に進 展 した と推 測 され る. す なわ ち12型 の示 した3段 階 式 多剤 耐性 化 の 各 段 階 に は遅 速 の差 が あ つ た.こ の こ とがFig.1の 抗 生 剤 別 の耐 性 率 の経 年 変 化 曲線 の相 互 間 の 隔 り の上 に も反 映 され て い る し,生 方 らの 実 験 で, 2)被 検 株 数 が少 な い がB,C,G群 はPC, AB-PC,CEXの 他 にMac.感 受 性 も完 全 に保 た TC耐 れ て い た.3群 け られ て い る. 7)過 去 に お い て4型 か ら12型 へ 流 行 波 の交 代 の うち で はB群 の感 受 性 が最 も低 か つ た. 3)患 者 株 と健 康 保菌 者 株 の比 較 で はMac.以 外 で は大 差 な く,Mac.に 対 して は患 者株 の 方 が Mac.が 性 が 分 離 して 別 個 に誘 導 され,ま たCPと 随拌 して誘 導 され た 事 実 に よつ て も裏 付 が お こつ た 原 因 は 今 まで全 く不 明 で あつ た が,両 菌 型 のMac.耐 性 化 の顕 著 な ちが い に よつ て 説 明 高 耐 性 域 へ 偏 つ て分 布 し感 受 性 域 の 峰 が 顕 著 で な され 得 る よ うに なつ た.4型 か つ た. Mac.は 4)出 現 した 耐 性 パ タ ー ンは11種 類 を 数 え た が Tc/cP/EM/oL/JM/MDM/LcMの7剤 耐性が最 も多 く(427株 り,次 にTC単 TC/CP耐 性(243株),CP耐 独 耐 性(278株), 性(19株)そ の他 の 流行 に 対 して は 今 後 も充 分 に 効果 が保 証 され る. 8)Mac.単 独 耐 性 株 は例 外 的 に1株 の み しか 得 られ なか つ た 事 実 か ら,本 剤 が溶 連 菌 に対 して は それ のみ で はin vivoで 耐 性 を誘 導 し難 い薬 剤 とな り,始 め の3者 のみ で 全 耐 性 株 数(988)の (耐 性 非 誘 導 型)で あ る こ と,先 導 的 役 割 を 担 う TCな い しCPの 使 用 規 制 に よ りMac.耐 性 率の 96%を 減 少 を期 待 し得 る こ と,な どが 明 らか に なつ た. 5)こ 占 め た. の7剤 耐 性 パ タ ー ンの5株 を 除 き422株 全 株 が12型 に よ り独 占 され,TC,TC/CPな どの パ タ ー ンが 種 々 の菌 型 で 占 め られ る の と著 し く対 9)わ れ わ れ のT型 別 血 清 は 類 属 凝 集 を完 全 に 吸収 除 去 した 因子 血 清 で あ り,狸 紅 熱 研 究 会 に お け るM型 別 法 との比 較 実 験 で,日 本 に おけ るM型 昭 和52年3月20日 107 別法 との比較 実 験 で,日 本 に お け る 出現 菌 型 に 関 文 す る限 り両法 の 成績 の 一致 が既 に証 明 され て い る の で,以 上 の 成 績 は 型 別 法 の如 何 に 左 右 され な 宮本 2) 松 島 章 喜: 感 染 症 学 雑 誌, 49, 86-93, 1975. MIC測 定 法 改 訂 委 員 会(会 長 小 酒 井 望): い. 泰, 滝 沢 金 次 郎 , 浅 井 良 夫, Chemotherapy, 10)表 現 型 と して の 単独 な い し多剤 耐 性 の研 究 3) 型 別 に行 わ れ る必 要 が あ る. of Hemolytic Acquisition Streptococci of Multiple Resistance Resistance 高 様 武 夫, 22 , 1126-1129, 1974. 平 山 顕, 吉 田 律 子: 感 染 症 学 80-82, 1972. K., M. Konno and R. Fujii: The Journal of Antibiotics, 28: 681-688, 1975. 5) Takizawa, K., S. Akiyama and Y. Miyamoto: Japan. J. Microbiol., 14: 269-277, 1970. 伝 学 的 レベル の 研 究 が,溶 連 菌 に お い て は,各 菌 Sensitivity 46, 4) Ubukata, の た め に は 将 来抽 出 した プラ ズ ミ ドに よる細 菌 遺 Drug 御 簾 納 孝 次 郎, 雑 誌, に は 耐 性 化 機 構 の 微 細 な 解 析 が 必 要 に な る が,そ 献 1) of the Groups of Group Acquisition Pattern A,B,C, A Strains and G: and Difference Its Stepweise in by Type by Scarlet Fever Study Group(Yasuzo NAKAMIZO) Yasushi MIYAMOTO, Kinjiro TAKIZAWA, Akiyoshi MATSUSHIMA, Yoshio ASAI, Takeshi SANEKATA and Shigeru NAKATSUKA Kanagawa Prefectural Public Health Laboratory, WHO National Streptococcus Reference Center The drug sensitivity to 10 antibiotics of the 1,353 strains of hemolytic streptococci consisting of 843 patient strains and 510 healthy-carrier strains(1,176 strains of which were from Group A) which were collected in 1972-74 at 26 institutions scattersring throughout the study. the country were subjected to All the strains were found sensitive to PC, AB-PC, and CEX in contrast to Macrolide anti- biotics such as EM, JM, OL and MDM together with LCM to which they were either sensitive or partly (33-38%) highly resistant and thus two peaks of the MIC distribution curve for each of Macrolides were depicted. The MIC of TC distributed widely ranging from sensitive area to highly resistant area (53% belonged to 100 tig) whereas in case of CP the distribution was within a relatively narrow range and 58% fell into 25-50 t/g. Though the strain number was small, the sensitivity of the Groups B,C, and G to Macrolides was still retained. Among these three Groups Group B was least sensitive. Regarding the resistance pattern, 11 patterns appeared, of which sevenfold resistance such as TC/ CP/EM/OL/JM/MDM/LCM occupied the first rank(427 strains), followed by TC single-resistance (278 strains), TC/CP double-resistance(243 strains), CP single-resistance(19 strains) and other minors in this order. The total number of strains up to the third rank from the first one occupied 96% of the whole number of resistant strains examined. The 422 strains showing sevenfold-resistant pattern, with the exception of 5 untypable strains, fell into type 12. This was a marked contrast to the other patterns such as TC, CP, or TC/CP which covered 感 染 症学 雑 誌 108 a variety of types. 第51巻 第3号 Type 4 was siso outstanding in such context that all the 84 strains, with exception of 6 strains, were TC single-resistant. Further, type 3 was apparently differed from type 4 and showed TC/CP double resistance suggesting liability to the acquisition of CP-resistance. Since type 3 is an newly appeared epidemic type, any decisive conclusion can hardly be drawn about its resistance character, but type 4 has a long history of epidemic and therefore it can be mentioned that this type bears some barriers to the resistance acquisition to CP and Macrolides. Thus it was made clear for thefirst time that there exist some differences or orders among types in the liability of resistance acquisition to each of the antibiotics, i.e., the resistance pattern may differ according to type. A similar finding relevant to resistance acquisition of type 12 was obtained epidemiological data and the experimental results on resistance transduction formed by Ubukata, Konno, and Fujii(J. between our by bacteriophage per- Antibiotics. 28, 681, 1975). Our data, as shown in *Table 5, suggested that the sevenfold resistance was initially accomplished by three-step acquisition of type-12 strains through TC-single and then TC/CP-double resistance. Furthermore a difference in rapidity of the resistance acquisition between the three steps was noted which was reflected by the time-lag between the year intervals, as can be postulated from those on the abscissa in Fig. 1, in whidh the steap upheaval of the percentage resistance started. This relative time-lag of the second-step resistance acquisition to the third one might be explained by the results of transduction experiment performed by them in which the transduction of TC-single resistance was, without exception, brought about independently and separately from other antibiotic resistance, whereas CP- and Macrolide resistance were transduced concomitantly. The causative factor of the alteration of the "epidemic wave" from type 4 to type 12 occurring in the past has not been made clear up to now, however it may also be explained by the marked difference in resistance acquisition of these two types to CP and Macrolides. From the finding that the number of Macrolide-single resistant strain detected was exceptionally only one, it became clear that Macrolide was a drug nearly non-inducible of the drug-resistance to streptococcus in vivo, and that the restriction of the use of TC and/or CP which played the preinducing role would lead to a decline of the incidence percentage of Macrolideresistance. The comparative studies between T- and M-typing conducted beforehand in the Study Group of Scarlet Fever produced complete agreement of the results as far as the types appearing in Japan were concerned, since the T-typing sera used were the set of factor sera prepared by us which completely excluded the "agglutination complexes"(Japan. J. Microbiol. 14, 269, 1970). Consequently the survey results obtained above might not be changed if M-typing method were employed. As a future aspect of the studies on single- and multiple-resistance in terms of phenotype, the studies on the level of bacterial genetics using extracted plasmids are to be launched in each type for the precise analysis of the mechanisms of resistance acquisition of the organisms.
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