2015 年監修／東海大学責任編集／東海大学医学部付属病院皮膚科編集／高木皮膚科診療所三重大学大学院医学系研究科皮膚科学福岡大学医学部皮膚科学教室名誉教授　小澤科　長　馬渕院　長　高橋准教授　山中教　授　今福明智生英俊恵一信一 vol. 34 先生先生先生先生先生 Promising Leader's Research in Psoriasis PD-1 はγδ low T 細胞の IL-17 産生を抑制しイミキモド誘発性乾癬を制御する兵庫医科大学皮膚科学講師　今井康友先生特別企画開業医の乾癬診療～最近思うこと浅井皮膚科クリニック院長　浅井俊弥先生 Academic Meetings on Psoriasis 馬渕智生先生東海大学医学部付属病院皮膚科科長　Report Information 第23回世界皮膚科学会議 The European Society for Dermatological Research (ESDR) 45th Annual ESDR Meeting European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 24th EADV Congress 第67回日本皮膚科学会西部支部学術大会第66回日本皮膚科学会中部支部学術大会日本研究皮膚科学会　第40回年次学術大会・総会 Promising Leader's Research in Psoriasis PD-1 はγδlow T 細胞の IL-17 産生を抑制しイミキモド誘発性乾癬を制御する今井康友先生兵庫医科大学皮膚科学講師　研究の意義と位置づけ PD-L1-Fc 融合タンパクをコーティングしたプレートを用い悪性腫瘍はProgrammed cell death 1 (PD-1) 受容体のリガン γδ lowT細胞を培養した実験系で、PD-L1と結合させたPD-1 ドであるPD-L1を発現し、T細胞に発現するPD-1と結合して陽性γδlow T 細胞では IL-1 7 産生能が低下した（図 4）。以上 T細胞を抑制し免疫から逃避している。PD-1とPD-L1の結合の結果より、炎症部位のケラチノサイトは PD-L1 を発現を阻害する抗PD-1抗体が悪性黒色腫の治療に用いられるが、し γδlow T細胞上のPD-1を介してIL-17の産生を抑制している乾癬を含む薬疹の発生や乾癬の増悪が報告されている。そこで、が、PD-1が機能しない場合はγδlow T細胞が抑制されずIL-17 本研究 1) では、PD-1シグナルが乾癬様皮膚炎に与える影響に産生が増加し、乾癬様皮膚炎が発症すると推測した。ついて動物モデルで検討した。臨床との結びつきと今後の課題研究により得られた成果このメカニズムは抗PD-1抗体が乾癬などの皮疹を誘発する低濃度イミキモドを耳に5日間連日塗布して誘発した乾癬モ機序を説明できるのかもしれないが、あくまで動物実験である。デルにおいて、PD-1欠損マウスでは野生型マウスよりも強いヒトにおける機序の解明には、抗PD-1抗体療法に乾癬や膠原（図１）。Mabuchiらによって表皮内に浸潤し耳介腫脹を認めた 1）病など免疫関連疾患の診断や治療に十分な知識と経験を有するたγδ弱陽性である「γδlow T細胞」がIL-17を産生して乾癬を誘医師が関与していくことが期待される。発することが既に明らかにされている 2, 3 ）が、このγδlow T細胞はPD-1が陽性であった（図２）。PD-1の結合相手として、イミキモド外用はケラチノサイトのPD-L1発現を誘導した（図３）。図 1 イミキモド外用による乾癬モデル＊コントロール抗体イミキモド外用なしイミキモド外用あり野生型マウス＊＊ 50 0 外用前１日後２日後３日後４日後 % of Max 耳介腫脹（相対値）図 3 ケラチノサイトにおけるPD-L1発現 PD-1欠損マウス 100 1）Imai Y, et al. : J Immunol. 2015 ; 195(2) : 421-425. 2）Mabuchi T, et al. : J Immunol. 2011 ; 187(10) : 5026–5031. 3）Mabuchi T, et al. : J Invest Dermatol. 2013 ; 133(1) : 164–171. ５日後 Mean ± SEM（n＝６）＊p＜0.05（Bonferroni's multiple comparisons test）図 2 皮膚γδlow T細胞におけるPD-1発現文献1）より引用改変図4 PD-1 IL-17 γδlow T細胞 T細胞受容体γδ PD-L1 γδlow T細胞のPD-L1との結合による IL-17産生能の低下（in vitro）コントロール PD-L1と結合 8.9% 1.8% T細胞受容体γδ 文献1）より引用改変特別企画開業医の乾癬診療～最近思うこと浅井皮膚科クリニック院長浅井俊弥先生乾癬患者の高齢化乾癬型薬疹に困惑日本乾癬学会で実施した疫学調査によれば、乾癬の発症年齢は、男性では30代、40代をピークとする1峰性、女性では10代と50代をピークとする２峰性であるとされる。開業医は、最前線で乾癬患者と接するわけだが、その内訳は発症したての患者から、長い経過の患者まで様々である。当院は開業してから16 年を経過したが、最近は乾癬患者の高齢化が目立つようになったと感じる。外用療法・光線療法を主体とするピラミッド療法の一番基礎となるファーストラインの治療を担っているわけだが、完治して卒業という疾患ではないため、長らく通院しているうちに、患者自身が年を重ねているのが実情だろう。当院の乾癬受診患者の集計では、2005年では、65歳未満の患者が56％、 65歳以上が44％であったが、2015年では、65歳未満が48％、 65歳以上が52％と逆転しており、確かに高齢者の割合が増加している。近年、乾癬は生活習慣病と関わりが深く、心・血管イベントを生じやすいということを講演などで聴くが、幸いにも当院の患者で、生命に関わるような合併症を発症したという情報は、聞こえてこない。多くの患者は、乾癬とともに、健康に過ごしているようだ。高齢の乾癬患者が多くなった理由に、薬剤との関連があるのではないかと考えている。乾癬型薬疹の原因薬剤は、いくつか知られているが、カルシウム拮抗薬、βブロッカーなど、一般的に多くの高齢者が内服している可能性のある薬剤で生じることがあるとされる 2）。乾癬型薬疹のやっかいな点は、『内服を開始して長期間経過した後に発症する例が多いこと』、『一旦発症すると、内服を中止しても改善しない例があること』である。内科主治医に変更を依頼するのも、根拠に乏しく断言できず、逡巡する。皮膚生検を行うと、典型的な表皮肥厚に加えて、わずかにspongiosis の変化を伴うこと、浸潤細胞に好酸球が加わることで、むずかしいながら鑑別ができるとのこと。初心に返り、高齢発症の患者では皮膚生検を行うべきと思っているが、なかなか実行できていない。図１は乾癬型薬疹と診断した78歳の男性である。体幹に、境界明瞭な複数の紅斑を列序性に認めた。やや鱗屑は少なめで、紅斑の形もやや不整形であるが、一見、乾癬の個疹としても悪くはない。皮膚生検（図２）では、表皮肥厚は比較的均一だが、錯角化は目立たず、また、表皮細胞間に浮腫を伴っていた。ニフェジピンをARBに変更し、改善を認めた。「一生治らないのか」に答えるいつも悩まされる質問である。長期的にみれば、確かに、完治して無罪放免になる患者がいるかどうか、疑問である。ただし、聖路加国際病院元皮膚科部長の衛藤光先生が、講演で完治した症例を呈示してくださったことがあり、今でも印象に残っている。すべては思い出せないが、解離性大動脈瘤だったか、心・血管の大手術をした後に完治した症例、悪性リンパ腫で骨髄移植を行った後に完治した症例、だったと思う 1）。「完治もあり得る」との答えは、まちがっていないわけである。ただ、一般的には、なかなか巡り会うことができない。そこで、私はいつも、「高血圧症と一緒。一旦発症すれば経過は長いが、治療を継続すればよい状態を維持できる。やめたら、合併症が出て不利益が生じる。」と、説明している。図 1 Case １（78歳男性、乾癬型薬疹）意外に多い、白癬の併発図３は67歳の女性で、50代で発症。その後ステロイド軟膏、活性型ビタミンD3 軟膏、ナローバンドUVBで治療を継続してきた。経過中、上記治療にもかかわらず、足背の紅斑を中心に、よく観察すれば環状で辺縁にうすい鱗屑をつける紅斑が生じ、趾間にも鱗屑を伴う紅斑が目立ってきた。鏡検で糸状菌が陽性。この症例を契機に、足に紅斑のある患者では、漫然と治療を繰り返さないことと、鏡検を重ねて行うよう、対応を改めることになった。以上、乾癬患者の日常診療の中で、ひとりの開業医が考えること、悩んでいることを記した。明日からの診療の一助になれば、幸いである。 1）衛藤光 : 皮膚の科学 2004 ; 3 (5) : 512-517. 2）相原道子 : 日皮会誌 2008 ; 118 (13) : 2806-2808. 図 2 Case １の皮膚生検像図 3 Case ２（67歳女性、白癬併発例） Academic Meetings on Psoriasis 東海大学医学部付属病院皮膚科科長　馬渕智生先生 Report 第23回世界皮膚科学会議 23rd World Congress of Dermatology（WCD）（Vancouver Convention Centre、バンクーバー、カナダ／ 2015年6月8日～ 13日）今回の WCD はカナダ・バンクーバーで開催された。世界中から参集した皮膚科医・研究者で会場には人があふれ、表現形こそ違うものの、その熱気は、同時期に開催されていたサッカーの FIFA 女子ワールドカップ・カナダ大会のサポーターの盛り上がりにも負けないほどであった。日本からも多くの先生が参加され、なでしこジャパンがグループリーグ突破を決めた試合（ナイトゲーム）を観戦された先生もいらっしゃったようである。乾癬のセッションは、シンポジウム、一般演題と連日、何かしらのセッションが開催されていた。臨床治験に関係した内容が多かったが、関節症状、合併症、免疫学を中心とした病態解析にも注目が集まっていた。 Information The European Society for Dermatological Research (ESDR)　45th Annual ESDR Meeting ［会期］2015 年 9 月 9 日～ 12 日［会場］Postillion Convention Centre-WTC、ロッテルダム、オランダ［URL］http://www.esdr2015.org/ European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)　24th EADV Congress ［会期］2015 年 10 月 7 日～ 11 日［会場］Bella Center Copenhagen、コペンハーゲン、デンマーク［URL］http://eadvcopenhagen2015.org/ 第67回日本皮膚科学会西部支部学術大会［会期］2015 年 10 月 17 日 ( 土 ) ～ 18 日 ( 日 ) ［会場］長崎ブリックホール／長崎新聞文化ホール、長崎県長崎市［URL］https://www.congre.co.jp/wjda67/ 第66回日本皮膚科学会中部支部学術大会［会期］2015 年 10 月 31 日 ( 土 ) ～ 11 月 1 日 ( 日 ) ［会場］神戸国際会議場、兵庫県神戸市［URL］http://cjda66.jp/ 会　長：神戸大学大学院医学研究科内科系講座皮膚科学分野教授錦織千佳子先生事務局長：神戸大学大学院医学研究科内科系講座皮膚科学分野講師永井宏先生日本研究皮膚科学会第40回年次学術大会・総会［会期］2015 年 12 月 11 日 ( 金 ) ～ 13 日 ( 日 ) ［会場］岡山コンベンションセンター、岡山県岡山市［URL］http://jsid40-okayama.jp/ 会　長：岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚科学分野教授岩月啓氏先生事務局長：岡山大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚科学分野病院講師森実真先生会　長：長崎大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚病態学分野教授宇谷厚志先生事務局長：長崎大学大学院医歯薬学総合研究科皮膚病態学分野准教授竹中基先生 10月29日は世界乾癬デーです〈 World Psoriasis Day 29 October〉乾癬情報提供冊子『Psoriasis』バックナンバー Vol. 責任編集 30 馬渕智生先生（東海大学） 31 今福信一先生（福岡大学） 32 高橋英俊先生（高木皮膚科診療所） 33 山中恵一先生（三重大学） 34 馬渕智生先生（東海大学） Promising Leader's Research in Psoriasis と Special Information for Calcipotriol※ のテーマ『カルシポトリオールのIL-17A/IL-22刺激時に正常ヒト表皮角化細胞より産生されるcathelicidin antimicrobial peptide に対する影響』浜松医科大学医学部皮膚科学講座特任助教坂部純一先生『難治性の尋常性乾癬に対する外用療法の工夫ーステロイドローションとビタミンD 3軟膏との１日１回併用療法の有用性ー』『PET/CTによる無症候性関節症性乾癬患者の検出とその臨床的特徴について−日本人乾癬患者におけるPsA移行の予測因子は何か？−』高知大学医学部皮膚科学講座助教髙田智也先生特別企画『乾癬の治療、今考えること』福岡大学医学部皮膚科学教室教授今福信一先生尋常性乾癬におけるCD146/MCAM陽性Th17細胞の免疫病理学的解析昭和大学医学部皮膚科学講座小林香映先生尋常性乾癬治療における外用療法：系統的レビューおよびネットワーク・メタ解析乾癬患者の末梢血におけるセントラルメモリーT細胞の役割名古屋市立大学大学院医学研究科加齢環境皮膚科学西田絵美先生尋常性乾癬におけるメトトレキサートとカルシポトリオール外用の併用療法とメトトレキサート単独療法との臨床効果の比較 PD-1 はγδlowT 細胞のIL-17 産生を抑制しイミキモド誘発性乾癬を制御する兵庫医科大学皮膚科学講師今井康友先生特別企画『開業医の乾癬診療∼最近思うこと』浅井皮膚科クリニック院長浅井俊弥先生 ※ 各号の責任編集の先生による文献抄訳／要約 2015 年 9 月作成 GT9.5-1509P DOV TC 042A