特集 …機能性油脂 の現在と未来 ケ トン食療法 ∼過去 か ら未来へ ∼ くま だ とも ひ ろ 滋賀県立」呪 保健医療 センター 熊 田 知 浩 は じめに 一 般 的 に「 ケ トン体 」 とい う と医療 現 場 で は悪 い イ メージが つ きまとう。重 度 の脱水状態 の ときに尿 中 のケ トン体 が強陽性 になった り、糖 尿病 の コン トロールが悪 ケ トン食 とは脂 質 を多 く含み炭水化物 を制限 した献立 ぃとケ トン体 が体 内で増 えて血液が酸性 に傾 く「糖 尿病 に よって体 内でケ トン体 を産生 させ る食 事療法 で ある。 性ケ トアシ ドーシス」になって危険な状態 に陥った り、と いった具合 である。 しか し近年、ケ トン体 を体 内 で 産生 認知機能 の改善 させ る食事療法である「 ケ トン食」が “ ケ トン体 とはR‐ C(=0)― R'の 構造 を持 つ 有機化合物 の総 称 で、生 体 内では βヒ ドロキシ酪酸、 アセ ト酢酸、 アセ トンがケ トン体 に属す る(図 1(a))o化 学構造的 には βヒ に効果があ る"“ ダイエ ッ ト(減 量)効 果 が ある"な どの話 題が巷 間 で取 り上 げ られ、ケ トン体 やケ トン食 が良 い イ ドロキシ酪酸 はC=0基 を持 たないが、 βヒ ドロキシ酪酸 脱水素酵素 の作用 でアセ ト酢酸 と双 方向性 に変換 される のでケ トン体 に含 める。 アセ トンは気体 のため 、体 内 で メージで注 目を浴 びて い る。そ もそ も、ケ トン食 は難治 エ ネル ギ ー とな りうるケ トン体 はアセ ト酢酸 と βヒ ドロ 1)。 キ シ酪酸 で あ る ケ トン体 は飢餓状態等で糖 質が エ ネ てんかんや 一 部 の先天代謝異常症 に対す る食 事療法 とし て古 くか ら行 われていたが、その存在 を知 るの はこれ ら ルギ ー に変換 されない場合 にのみ脂肪酸が肝臓 で代謝 さ の疾患 の 治療 を担 う一 部 の小児科 医 1/1ヽ 児神経科 医)に 限 られて い た。本稿 では小児神経科 医 としてケ トン食 に関 れ産生 される。脳 の神経細胞 は普段 はブ ドウ糖 を取 り込 んでエ ネ ルギー を産生 して い る。す なわち、取 り込 まれ わって きた筆者 の経験 か ら、ケ トン食 とその適応 疾患 に ついて概説 し、ケ トン食 の今後 の方向性 を展望 したい。 たブ ドウ糖 は ビル ビン酸 を経 てアセチ ルCOAと な リクエ (a)ケ トン体 ケ トン体 エネルギー源 アセ ト酢酸 βヒ ドロキシ酪酸 CH3 日_ ?一 H一 C=0 ￨ H― ￨ HCH C00H HCH COOH ￨ ￨ (b)脳 アセ トン ３ Ｏ ３ 〓 Ｈ Ｈ Ｃ ＩＣ Ｉ Ｃ CH3 ￨ 内でのエネルギー代謝 ①ブドウ糖 リン」酸 フマル酸 TcA回 路 αケトグルタル酸 (ク エン酸回路) Ⅳし11 CoA ル コ ｀ 夕 1不 77テ 幣・ イ 呼吸鎖電子伝達系 ψ エネルギー ※ケ トン体(β ― ヒ ドロキシ酪酸、アセ ト酢酸)は 飢餓状態等で糖質がエネルギーに変換されない 場合にのみ脂質から産生される(糖 質が十分あれば産生されない)。 図 1 団跡 Tv‖ 創 vd p Noラ /20, ン酸 回路か らミ トコン ドリア電 子伝達系 でエ ネル ギ ー を 産生す る。飢餓状態 等 で ブ ドウ糖 が枯 渇 して い る ときは 剰 に興奮 し、繰 り返 し発作 (て んかん発作)を 起 こす慢 性 的 な脳 の疾患 で あ る。 脳 内 の興奮性神経伝達物 質 (グ ル タミ ン酸 な ど)と 抑制性神経伝達物 質 (GABの のバ ラ ンス 肝臓 で産生 されたケ トン体 が神経細胞 に取 り込 まれアセ トアセチ ルCOAか らア セチ ルCOAと な り、以下 同様 の経 が崩 れ る (興 奮性 >抑 制性 )こ とで起 こる と考 え られてい 路でエ ネ ル ギ ー を産生す る(図 る。 てんかん患者 は約 100人 に 1人 の 割合 で存在 し、 そ 1(b))。 ケ トン食 は古来 よ り難治 てんかんの治療 に用 い られて の 3割 は抗 てんかん薬 による薬物療法 で発作 を抑制で き きた。経験 的 に飢餓状態でてんかん発作が抑制 される こ ない、 いわ ゆる「難治てんかん」である。薬剤抵抗 性の とが ヒポクラテスの時代 か ら知 られてお り、飢餓 に似 た 難治 てんかん患者 に対す る治療 は、 まず外科 的なてんか 状態 (ケ トン体 が産生 され る状態)を 作 り出す食事 として ケ トン食が考 え出 された ので あ る。一 方、 てんかん以外 ん焦点 切 除 の適否 を検討す る。 外科治療 の適応 のない、 に もケ トン食が有効 な疾患がある。それはケ トン体 を脳 内でブ ドウ糖 の代替 エ ネ ルギ ー として利用す ることが治 法 として有用 なのがケ トン食である。 ケ トン食 の抗痙 攣 作用 につい ては、 興奮性伝達物質 で あるグ ル タミン酸の 療 となる疾患 で、 グ ル コー ス輸送体 1型 欠損症、 ビル ビ ン酸脱水素酵素複合体欠損症 な ど、脳 内 でブ ドウ糖 をエ 放 出を抑制す る、 抑制性伝達物 質 で あ るGABAの 産生 を または外科治療 を患者が希望 しない場合 、非外科的治療 促進す る、脂 肪酸 自体が抗痙攣作用 を有す る、糖 質摂取 ネルギ ー に変換 で きない先天性代謝異常症 で あ る。近 年 はアルツハ イマー病や脳腫瘍 な どに対 して もこの代替 エ が少 な く血糖 が安定す ることが神経細胞膜 の安定化 につ ネル ギ ー の視点か ら治療応用が試み られて い る。 ケ トン食 とは具体 的 には、摂 取す る脂 質 と非脂 質 (炭 水化物 とタンパ ク質の和 )の 重量比 (ケ トン比 とよぶ)を なが る、 な ど多様 な作用機序が報告 されて い る。 3:1∼ 4:1に 設定す る食事 である。 1日 の総摂取 カロ か 2日 リーや水分量 も制限す る。 ケ トン食 は難治 てんかん患者 てんかん とは、 種 々の 原因に よ り大脳 ニ ューロンが過 通常 の病院食 分 畳 (」 材彗 古典的ケ トン食 分erD 材‖ こはん 分●ω 材料 ′ヽ ン タウ たけのこ 白米 牛ば らミンラ `ブ30 =口 3 薔油 料理洒 土生 菫 5 6や ιのプラダ もやし(生 ピーマン 1 材料 修正ア トキンズ食 分量0 にん じん たまねど ちくわ いんげん ロ ナ ンメグ 少々 ゴマ油 生 少 々 砂■ コショウ 薄 ロロ 油 なたね 油 177● ) 5 ―ツ バナナ 50 白角ハ ム 5 少々 たまねぎ なたね油 8 酢 5 少々 壇 材料 3 生 クリー ム 5 5 1 材料 50 印 発芽玄米 鍋豆自 水 50 みつ￨= むきえび 20 30 だし 80 5 ■口薔油 1 塩 少々 菫 15 ノt皇菫 豚 もも赤 身 まいたけ 1 20 自菓 オクラ(生 )1 15 1 15 たけのこ きくらず にメЛこく 糸引納豆 農 口薔 油 暉吹―ノ 土生 菫 ロ 5 水 だし ■50 コンソメ 壇 少々 油糧 げ 青 ねぎ 1 籠 少 々 み そ汁 144 024 塩 コショウ 1 096 1 少々 「 クラ(生 )1 コンソメ 分量0 材劇 豚 ば ら肉 2 キヤベツ サラダ油 5 分畳 0 ■,=未こはん 少 々 信 州味噌 わかめ まいたけ D 塩 ワカメスープ ケチヤップ マヨネーズ 分憲 むつ /りとキャペ″ 力■ 「 低グ リセミ ック指数食 m● rL 塩難 5 ラカント 分量ω 材料 アポガド アポガド "ダ トマト 貴負 砂■ の 3∼ 5割 に有 効 で ある。効果 は多 くが ケ トン食開始 1 5 30 少々 少々 サラダ油 少々 壇 薄 口薔 油 中薔 あ じ 少 々 ゴマ油 rツ 合わせサラダ 水 塩 コショウ なたね油 ピーマン 少々 マヨネーズ タンバ ク貿 炭水化 物 77.6E タンバ ク質 タンパク■ 炭水化駒 炭水化物 脂貿 11■ 脂貿 m2● 脂貿 カロリー 520Kd カロリー 520Kod カロリー ケトン比 ケトン比 ケトン比 図2 26.5E タ ンパ ク貿 18■ E 炭水化 物 350B 4121 脂贅 カロリー ケトン此 371E ¨ 121 さまざまなケ トン食 ＩＪ ヵ月以 内 に認 め られ、有効 な場合 は 2∼ 3年 間継 続 す 2)。 しか し、炭水化物、 タ ンパ ることが勧 め られて い る ン食が試 み られて い る 5)。 腫瘍細胞 は分裂増殖 の速度が 正常細胞 よ り速 い ため、正常細胞 よ りかな りの量 の糖 質 ク質 制限 が厳格 で 栄養 が脂 質 に偏 りす ぎる (1日 摂取 カ ロリーの 2∼ 4%が 炭水化 物 、 6∼ 8%が タ ンパ ク質、 を取 り込 んで エ ネ ルギ ー に変換 してお り、ケ トン体 は利 用 で きな い。 したが ってケ トン食 によ り正常細胞 は生 き 9o%が 脂質)た め、長期 継続 が困難である ことが欠点であ る。 この 欠点 を補 うため に上述 の ケ トン食 (「 古典 的 ケ トン食」 とよばれて い る)に 代 わ って1970年 代 にMttPを 残 るが、腫瘍細胞 はエ ネ ルギーが枯渇 し十分増殖 で きな 摂取 カ ロ リー の40∼ 55%含 む こ とで脂 質全体 の摂取量 を 60∼ 70%ま で 減 らした「 中鎖脂肪酸 (Mの ケ トン食」、 用が障害 されて い ることが認知機能 の低下 を悪化 させて い る とされてお り、 ケ トン食 に よ リケ トン体 を代 替 エ 2000年 代 に炭 水化物 を 1日 10∼ 30gに 制 限す る以外 、水 ネ ル ギ ー と して利用 す る こ とで症状 の 改 善 が期待 で き 分、総摂取 カ ロ リー、 タ ンパ ク質の制限 を必要 としない 「modifled Atkins diet(修 正 ア トキ ンズ 食)」 、炭水化物 米 国 ではケ トン体 を産生 しうる中鎖脂肪酸 中性脂 肪 のカプ リル酸 トリグ リセ リ ドが アル ツハ イマー病 の治 制限 を50∼ 60gに 緩和す る代 わ りにglycemic indexの 低 い ものに限定 して用 い る「low glycemic index treatment(低 療 に有効 な医療食 (mediCal fOod)と してFDAに 認可 され て い る。 グリセ ミック指数食)」 などのいわゆる「緩和 ケ トン食」が 3)。 図 2に ほぼ 考案 され、各 々一 定 の効果 をあげて い る そ の他、ケ トン食 に よる ミ トコン ドリア機能の改善、 抗酸化作用、神経保護作用 な どを期待 して ミ トコン ドリ 同 じカ ロ リーの 普通食 (病 院食)、 古典 的ケ トン食、修正 ア トキ ンズ 食 、低 グ リセ ミック指 数食 の昼 食 を比 較 し ア病、パ ー キ ンソン病、頭 部外傷、慢性頭痛 、 自閉症 な 7)。 どの疾患 に対す る臨床研 究 も行 われて い る た。古 典 的 ケ トン食 よ り修 正 ア トキ ンズ 食 、低 グ リセ なお、昨今 はケ トン食が ダイエ ッ ト(減 量)法 の 1つ と して取 り上げ られる こと もある よ うだ。 た しか にケ トン ミック指数食 の 方が食材 の種類が多 く、 よ り通常 の食事 に近 く食 べ やす くな っている。 くなる。 また、 ア ル ツハ イマー病 では、神経細胞 のブ ドウ糖利 る 6)。 食 は究極 の糖質制 限食 であ り、「糖質制限 ダイエ ッ ト」 として減量効果 を認める こ とは事実 で ある。 しか しケ ト ン食 をダイエ ッ ト法 として安易 に行 うのは非常 に危 険で 先天代 謝異常 症 の 中 に は、 プ ドウ糖 を神 経細 胞 の エ ネ ル ギ ー と して利 用 で きな い 疾 患 が あ る。 代 表 的 な のはグル コー ス 輸送体 1型 欠損症 elucOse transporter type l deflciency:GLUT l欠 損 症)と ビル ビ ン酸脱水 素酵素複合体 欠損症 (pyruVate dehydrogenase complex deiciency:PDHC欠 損症 )で あ る。 これ らの疾 患 に対 し、ケ トン食療 法 は脳 にお け るプ ドウ糖 の 代 替 エ ネ ル あ る と考 える。筆者 らはケ トン食治療 を始め る場合、患 者 さんに 1カ 月程入 院 して もらい、副作用 に留意 して慎 重 に導入 して い る。ケ トン食 開始時 は低 血糖 や代謝性 ア シ ドー シス な どの重篤 な合併症が起 こ りやす く、厳密 な 管理が必要 だか らである。 もしダイエ ッ ト法 として行 う ので あれば、ケ トン体 が産生 されない程 度 の糖 質制限食 (バ ー ンス タイ ン式 な の を行 うことをお勧 めす る。 ギー としてケ トン体 を利用す る 目的で用 い られて い る。 GLUT l欠 損症 は中枢神経系 に分布 す るGurlの ブ ド ウ糖取 り込 みが障 害 されて い るため、 またPDHC欠 損症 はブ ドウ糖 か ら産生 され る ビル ビン酸が アセチ ルCoAに 異化 され な い ため、最終的 に ミトコン ドリアで の エ ネル ギー産生が障害 され、発達遅滞、難治てんかん、小脳失調 など多彩 な神経症状 を呈す る。脳 の ケ トン体 の利用効率 は 乳幼児期 は成人の 4倍 以上 と高 い ため、特 に脳 の発達途 ケ トン食 の歴 史 を振 り返 ってみ る と、 ヒポ クラテス やキ リス トの時代 にてんかんの 治療法 として経験 的に 知 られて いた「絶食療法」が 1920年 代 にケ トン比 を 3: 1∼ 4:1に す る古典的ケ トン食 とい う食事療法 に姿 を 変 え、1970年 代 以降、M∝ ケ トン食、修正 ア トキ ンズ 上でェ ネル ギ ー消費量が多 い 10歳 代 までは これ らの疾患 食、低 グリセ ミック指数食 といった、 より制限を緩和 し 食べ やす くなった変法 を生み出 しなが ら、現在 に至 って ではケ トン食療法 を継続す ることが勧 め られてい る4)。 い る8)。 今後ケ トン食 はどこに向かって発展 してい くの であろ うか ? 欧米では脳腫瘍 に対す る集学的治療 の一 環 としてケ ト 2008年 か ら開催 されて い るケ トン食 に関す る国際 シ ンポ ジウムで 常 に話題 に上 るのが 「 ケ トン食 の 錠剤 αetOgenic pill)が 作れないか ?」 とい うテーマである。 ケ トン食 の効果 は科学的に実証 されてい るものの、難点 は食事 を作 る側 も食べ る側 も労力や我慢 といったス トレ スに耐え続 けなければな らない とい う点 であ る。通常 の 食事 を続けなが ら、ある薬を服用すればケ トン体が産生 1の ′α′ .:Seizure control by derivatives of medium Chang R ι chain faw acidS associated with the ketogenic diet shOw novel branchin,point structure for enhanced potency,ノ 彫 α,り ,α ωJ されケ トン食 と同 じ効果がある、 とすれば息者家族に多 大な恩恵が もた らされる。すでに、動物実験 ではマ ウス に通常 の食事 を摂取 させ なが らケ トンエステル を服用 さ Dゅ ηLι た,352,43‐ 522015) くまだ 。ともひろ /TomohirO Kumada せることで体内のケ トン体 を維持 し痙攣 を抑制で きた と い う研究成果 が報告 されてい る9)。 また、一部 の中鎖脂 滋賀県立小児保健 医療 セ ン ター 肪酸がケ トン体産生によらずに直接脳内の興奮系回路 を 抑制す ることがわか り、 よ り強力 な抗痙攣作用を有する 1° 中鎖脂肪酸 について研究が進 んでいる 。今後、 これ ら 1998年 京都 大学 医学部卒業、 同年 京都大 の研究開発が進 み、ケ トン食 を必要 とす る多 くの人たち がその恩恵 を受け られる日が来る ことを期待 したい。 小児 科医 長 学 医学部附属病 院小児科研修 医、 1999年 ∼ 2001年 市 立 島田市民病院小児科研修医、医員、2∞ 2年 滋 賀県 立小 児保健 医療 セ ンター小児科 医員、2003年 ∼2006 京都大学大学院医学研 究科発達小児科学講座 、2007 年 年 ∼滋賀県立小児保健医療 セ ンター小児科医長 著書 ・論文 :(ケ トン食 に関連 した もの) 《《《《《参考文献 》》》》》 1)藤 井 達哉 編 :ケ トン食 の基 礎 か ら実践 まで、診 断 と治療 ①Modifled Atkins diet for the treament Of nonconvulsive ″Ne“ ″ θ ′ status epllepticus in children。 ノCL′ ′ ,25,485‐ 98010 社 2011) ②閲 2)Kossoff EH,θ ′α′ .:Optimal clnical management of children cacy and tolerability ofmodifled Atkins dietinJapanese receiving the ketogenic diet,Recomlnendation of the children with medication‐ resistant epilepsy.B“ α′ ps,α ′50, lnternational Ketogenic Diet Study Group.Ep″ ′ 32‐ diets to the classical ketogenic dietcan we be more lberal?助 ″D,り υ.34, ③Flumazenil― PETFM見 の変化 か らみたケ トン食 の抗けい れん作用についての考察,脳 と発達,44,50542012) 304‐ 3179009) .:Alternative 3)Miranda MJ,′ ′α′ 82010 "Dι Rι S,100, ④Glycemic index treatment using Japanese foods in a gin 宙th 278‐ 858012) 4)熊 田知浩 :グ ルコース トラ ンスポーター1欠 損症,ビ ルビ Lennox‐ Gastaut syndrome n夕 2013) α′ α″Nθ 夕 り′ ,48,390‐ 2 “ ン酸脱水素酵素複合体欠損症.特 殊 ミルクの適応症 と食事 療法 のガイ ドライ ン(平 成24年 度厚生労働科学特別研究事 ⑤Modined Atkins det and low glycemic hdex tteamentお 業)6674 」 唸 /aJ Na“ rapЙ りs"′ ′ s2● nline ardde)2013) “ :ケ トン食の基礎から実践まで、診断 と治療 ⑥藤井達哉編 社 (2011)「 修正 ア トキ ンズ食」p.5061「 低グリセミック recurrent glioblastoma.ル rJO""′ ,44,184318522014) o Newport ME Alzheimer's Disease 知ぬat r there was a ぁ筏 ルθ2011) cure?"B“ たHθ αJrL abJ″ α′ .:ne ketOgenic diet as a treatment 7)StafStrOm CE,ι ′α′ paradigrn for diverse neurological disorders,F/ο %′ θ ′ ヨリ α″ヮ αε ,3,592012) teattnent for medication‐ resistant epilepsy9 current trends 屁 %9夕 M夕 “"J」 “ か あ′,S2● nlne ardde) .:Therapeutic ketosis with ketone 9)D`Agostino DI:夕 ′α′ ester delays central nervous system oxygen toxicity ・ seizures in rats.,ス タノ助 304,829‐ 8362013) 指数食」p.62‐ 66、 「処方された薬の糖分について」p.175 196 ⑦特殊 ミルクの適応症 と食事療法のガイ ドライ ン(平 成24 年度厚生労働科学特別研究事業)「 H.小 児神経疾患」p.59 74 OKumada T:Modined Atkins diet and low glycemic index 2013) medication‐ resistant epilepsy:current trends in ketogeniC diet,ノ ′ 5)Rieger J,ι ′α .:ERGO a pilot study of ketogenic diet in in ketogenic diet,ノ r SJο ο ′ ′R`μ ′L′ γO″ 2が σ , “
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