人体生理学講義 血液の生理学 止血機構 担当：鈴木 2015.11.12 Ⅱ．血液の生理学 血液は各種物質の輸送担体である。生体組織の細胞にとって必要な酸素は赤血球によって運ばれる。赤血球の量が多けれ ば好都合のように思えるが、血液全体の４０％強に維持されている。 赤血球の量が増えると、血液はねばくなって流れ難くなるためである。血液はあらゆる生体細胞の内部環境になってい る。内部環境の乱れは細胞の生死に関わる。したがって、様々な生理機能は血液の性状を一定に維持するために働いてい る。血液は血管外にでると（出血すると）凝固するが、血管内では固まらないで流れている。この様な血液の様々な機能 について学ぶ。 ７．止血hemostasis 資料集p65（２７） 血管の損傷-出血に始まり、 局所血管の収縮と一次止血（白色血栓の形成）、 二次止血（赤色血栓の形成）凝固、 血管の修復と線維素溶解現象、 血流再開までの過程 １）血小板による一次止血 血小板blood platelet の生成と寿命、形態、数 巨核球 ３−７日、２−４μm楕円形粒子、 20-30万／μℓ トロンボポエチン（ＴＰＯ） 血小板の構造と機能： 資料集p66（２８） 血小板膜、微小管microtubule、微小糸microfilament、 開放小管系open canalicular system、暗調小管系dense tubular system 顆粒（濃染顆粒dense granule、α-顆粒、リソソームlysosome） 血小板による一次止血（白色血栓の形成） 血小板の粘着反応： 血管内皮下組織（collagen、microfibril） 血小板膜糖タンパク質（GpⅠb, GpⅡb／Ⅲa） von Willebrand factor (vWF) とvon Willebrand 病 血管内皮、巨核球で産生、250kDa。 コラーゲンと結合 血小板GpIbと結合（血小板粘着） Bernard-Soulier syndrome とGlanzmann's thrombasthenia 血小板無力症 血小板の可逆的凝集（一次凝集）： 血小板凝集の測定（aggregometer）と凝集惹起物質 血小板内の構造変化と血小板の形態変化 アラキドン酸カスケードとトロンボキサンＡ2 の生成 シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）←アスピリンによる抑制 （血管内皮COXも大量投与で抑制PGI2低下：アスピリンジレンマ） 濃染顆粒からの放出反応： ADP（ADP 受容体），Ca フィブリノーゲンによる血小板膜糖タンパク質（GpⅡb／Ⅲa）間の架橋 血小板の不可逆的凝集（二次凝集）： α-顆粒からの放出反応：fibrinogen、vWF、thrombospondin ２）血液の凝固blood coagulation （二次止血） 凝固因子： ローマ数字 資料集p67-8図（２９）（３０） serine protease、補助因子、ゲル形成因子、フィブリン安定化因子 前駆酵素（Zymogen） 凝固因子の活性化activation (a) 凝固因子の構造上の特徴：kringle 構造、ビタミンＫ依存性など 内因性凝固系：試験管内での凝固系 (1) 固相活性化反応：異種表面での凝固因子の活性化（コラーゲンなど） 高分子量キニノーゲンhigh molecular weight kininogen (HMWK) プレカリクレインとカリクレインprekallikrein & kallikrein ⅩⅡ因子、ⅩⅠ因子 (2) リン脂質相反応：血小板膜上での凝固因子の活性化 Prothrombin 一族（prothrombin、Ⅹ因子、Ⅸ因子、Ⅶ因子）の特徴： ビタミンＫ依存性因子 γ-carboxyglutamic acid（Gla）、Ca2+、リン脂質間の相互作用 クマリン系薬物（ワーファリン）による凝固因子生成阻害 Ⅷ因子と血友病Ａ、Ⅸ因子と血友病Ｂ Prothrombin activator 形成 リン脂質上 Ｖa因子＋Ｘa因子複合体 Prothrombin→Thrombin (3) 液相反応：フィブリン形成 フィブリノーゲンfibrinogen の構造 トロンビンによるfibrin polymer の形成とfibrinopeptide A & B の生成 可溶→不溶 dimer ⅩⅢ因子によるフィブリンの安定化 血餅退縮 架橋 外因性凝固系：血管損傷時の凝固系 組織因子tissue factor (TF) と組織因子経路阻害因子（TFPI) の役割 （繊維芽細胞） （肝細胞、血管内皮、単球） Xa,VIIを阻害 Ⅶa-ＴＦ複合体によるⅩ因子とⅨ因子の活性化 ⅩⅠ因子の自己活性化 Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) による活性化凝固因子の不活性化 凝固時間と出血時間coagulation time & bleeding time ３）線維素溶解現象（線溶） フィブリノーゲンの溶解（一次線溶）fibrinogenolysis と フィブリンの溶解（二次線溶）fibrinolysis 線溶の生理的意義、凝固の亢進（血栓形成）と凝固の低下（出血傾向） プラスミノーゲンplasminogen の活性化とプラスミンplasmin の生成 資料集p70図（３１） Kringle構造 fibrinやα2anti-plasminのリジンと結合 Cf.トロンビン plasminogen activator: ＊endogeneous (intrinsic, extrinsic) t-PA(組織plasminogen activator) 内皮細胞で産生 plasminogenと共にfibrin血栓に付着し、効率よく、plasminを生成 Urokinase(UK, u-PA)： 腎臓でも産生、54kDa。plasmin及び血漿kallikreinにて活性化 fibrinとの結合能なし、血漿中でplasminogenをplasminに活性化 ＊exogeneous streptokinase(SK) staphylokinase(SAK) フィブリン分解産物fibrin degradation products (FDP) 線溶の抑制： plasmin inhibitor (α2-antiplasmin,α2-plasmin inhibitor) 肝臓で産生され、分子量は約67kDa plasminと特異的に結合 plasminogen activator inhibitor plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) 血管内皮、血小板から放出 t-PAおよびUKを特異的に阻害（生理的セリンプロテアーゼインヒビター） 血中の PAI-1量は内臓脂肪や BMIと相関（インスリンで増加） 活性化ProteinＣにより抑制 ４）抗凝固剤anticoagulants 資料集p70図（３２） 生体内における血液凝固阻止機構： negative feedback： 播種性血管内凝固 disseminated intravascular coagulation (DIC) 凝固因子の失活： anti-thrombin Ⅲ (AT-Ⅲ)（生理的セリンプロテアーゼインヒビター） Xaやトロンビンなどのセリンプロテアーゼと１対１の複合体を形成する。 ヘパリンは単独では抗凝固活性はないが、anti-thrombinと結合することで、 そのセリンプロテアーゼ活性阻害を増強する（１０００倍）。 thrombomodulin-protein C-protein S 系 protein C：肝臓で産生 62KDa。セリンプロテアーゼ前駆体。 thrombomodulinと結合したthrombinにより活性化（ＡＰＣ） protein S：肝臓で産生 84KDa。APCの補酵素 ＡＰＣと共役してVa、VIIIaを失活させる（凝固抑制）。 また、APCはPAI-1と反応し、局所PAI-1濃度を下げる（線溶亢進） 試験管内における血液凝固の阻止（抗凝固剤） Ca2+ のキレート剤：クエン酸塩、EDTA、蓚酸塩 thrombin の不活性化促進：ヘパリンheparin 血栓症thrombosis とその治療、副作用 naphthoquinone 誘導体（dicumarol, warfarin） 血管内皮と凝固抑制 ・ヘパリン様物質（ヘパラン硫酸） ・thrombomodulin thrombinと結合（thrombinを中和）：複合体形成→Protein Cを活性化（凝固抑制・線溶亢進） 血管内皮とずり応力、ＮＯ 酸化ＬＤＬ ヒルジン (Hirudin) ：抗トロンビン作用 Lepirudin
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