07P163_奥田佳那

平成 24 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究Ⅱ
論文題目
「2011 年版重篤な副作用予測プログラム」に関する研究 Studies on “2011 editions program for forecast of symptom
side effects”
情報薬学研究室 6 年
０７P１６３
奥田佳那
（指導教員：土橋洋史）
要旨
有害事象による服薬の事故を未然に防ぎ、医薬品を安全に使用するためにも服薬に
おいて「重篤な副作用」の発見は、薬剤師の重要な職能の一つであると考えられる。
随伴症状について情報収集を行うことで「重篤な副作用」の早期発見を行うことが可
能となると考えられる。随伴症状上位 5 項目での検索を検討した佐藤 1 が作成した「重
篤な副作用予測プログラム」では、「重篤な副作用」が生じる随伴症状上位 5 項目中
における「予測発生率の高低」ではなく「予測発生率の順位」が予測を高めるために
重要であることを明らかにした。そこで「重篤な副作用予測プログラム」の作成にあ
たり、
「重篤な副作用」を予測するのに適した随伴症状の項目数を検討し、
「重篤な副
作用予測プログラム」の作成を行った。その結果、項目数は 8 が適当で、項目数が増
えるほど分散が減り、3 項目以上の随伴症状の項目を入力すると精度の高い予測結果
が得られることを見出した。
キーワード
1．医薬品副作用症例デー
2．随伴症状
タベース
3．5 項目
4．有害事象発現率
6．HyperTalk
5．危険指標値
7．重篤な副作用予測プロ
8．重篤な副作用
グラム
9．AppleScript
目次
１．はじめに
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１
２．対象と方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１
３．結果
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
８
４．考察
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
10
謝辞
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
12
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
13
引用文献
論文
１．はじめに
情報薬学土橋研究室では「医薬品副作用症例データベース」を作成しており、土
橋 2 は実際の症例データを入手したデータベースを作成し、転帰に基づいて分類し、
これらを医療費換算で数値化することにより、最も軽い有害事象と最も重い死亡と
の間で 58 万倍の差を生じた有害事象の危険指標値を求めた。
高田ら 3、高山ら 4、小菊ら 5、尾坂ら 6、小林ら 7、地田ら 8、長門ら 9、佐藤ら
10、阿部ら 11、岩崎ら 12、奥田ら 13、五十嵐ら 14 および高橋ら 15 は、
「医薬品副作
用症例データベース」を用いて、投与患者数、有害事象発現率、危険指標値、医薬
品危険値、医薬品評価値および総合評価値を求め、同効薬を比較し、有効性・安全
性および経済性について比較検討することが可能であることを示した。
「医薬品副作用症例データベース」を用いた医薬品情報の入手の一例として、阿
部 16 は、重篤な副作用における随伴症状の重傷化率、後遺症化率、死亡率、危険
指標値、男女比、発現症例数、医薬品とその医薬品の発現症例数を集計した。
佐藤 1 は、阿部 16 により得られた「重篤な副作用」の随伴症状から随伴症状の発
生が高い上位 5 項目を選択し、各項目又は 2 5 項目の複数項目において「重篤な
副作用を予測するプログラム」を作成し、5 項目の随伴症状により「重篤な副作用」
の予測を行った。随伴症状上位 5 項目での検索を検討した佐藤 1)が作成した「重篤
な副作用予測プログラム」では、
「重篤な副作用」の項目が生じる随伴症状の 5 項
目中における「予測発現率の高低」ではなく「予測発現率の順位」が予測を高める
ために重要であることを明らかにした。著者は、「重篤な副作用予測プログラム」
の作成にあたり、「重篤な副作用」を予測するのに適した随伴症状の項目数を検討
し、「重篤な副作用予測プログラム」の作成を行った。
２．対象と方法
Ⅰ.使用システム構成
開発機器は、Power Book(366 MHz)を用いた。OS は MacOS-9.2.0、開発言語と
しては HyperTalk を用いた。
Ⅱ.収集方法
有害事象の症例は、
1973 年から 1990 年までの 17 年間の国内発表論文および 1993
年下半期の国内発表論文から収集した。収集した有害事象の項目名には、MedDRA
J-3.1 用語の第 4 階層の基本語を用いた。医薬品名は一般名で収集し、厚生労働省
1
薬価基準収載医薬品コードで分類した。
Ⅲ．転帰による重み付け
有害事象は表１のごとく転帰により分類した。
転帰に対する重み付けに医療費を用いて換算した。厚生労働省統計表データベー
スにおける平成 18 年度医療費の動向において、1 日あたりの医療費は、入院外診
療費 0.68 万円、その調剤費 0.69 万円、入院費 2.66 万円であるので、
「投与中止に
より回復」は調剤費のみ、
「投与量減量により回復」では調剤費の 1/2、
「薬物療法
により回復」では診療費+調剤費、
「投与中止・薬物療法により回復」では診療費+
調剤費 2、
「入院・投与中止・薬物療法により回復」では入院費+調剤費を重み付
けに用いた。また、「継続可能」および「継続中に回復」は、それぞれ「投与中止
により回復」の 1/10 と 1/100 とした。
後遺症および死亡に関しては、薬害肝炎の救済法案の値を用いて 1200 万円、
2000 万円および 4000 万円とした。
表 1.有害事象の転帰分類と医療費換算比医療費換算（万円） 1．継続中に回復 0.01
0.0069
2．継続可能 3．投与量減量により回復 4．投与中止により回復 5．薬物療法により回復 6．投与中止・薬物療法により回復 7．入院・投与中止・薬物療法により回復 8．後遺症有り,日常生活に影響なし 9．後遺症有り,日常生活に影響有り 10．死亡 0.1
0.5
1
0.069
0.345
0.69
1.37
2.06
3.35
1,200
2,000
4,000
Ⅳ．データの集計
「kannsei リンク 2010-1」スタック
土橋は副作用項目を MedDRA J-3.1 の基本語に置き換えるため、3907 枚のカー
ドから成る、「リンク［副作用］2009.11-レセ New（1.6MB）」を作成し（図 1）、
商品コード、厚生労働省薬価基準収載医薬品コード、副作用項目および副作用頻度
を集計した 3742 枚のカードから成る「薬品リスト 0910（17.4MB）」を作成した。
（図２）
2
a
b
c
図 1:リンク［副作用］2009.11-レセ New 画面
a は有害事象を示している。b は重大な有害事象を示している。c は症状コードを示している。
a
b
図 2:薬品リスト 0910 画面一部
a は一般名と厚生労働省薬価基準収載医薬品コードを示している。b は左から、有害事象の項目
と症状コード、項目数および有害事象の項目コードなどを示している。
さらに、土橋が作成した「リンク［副作用］2009.11-レセ New」を用いて、
MedDRAJ-3.1 の「基本語」の症状コードで集計し、
「薬品リスト 0910」で医薬品
3
を特定し、「kannsei リンク 2010-1 スタック」（63KB）を作成した。ここでは、
症状コードの異なる重篤な有害事象の項目においては、それぞれに該当する厚生労
働省薬価基準収載医薬品コードを一般名（7 桁コード）又はグループの場合は日本
標準商品分類の「類似化合物のグループ」に相当する上 4 桁で整理した。
a
b
図 3:kannsei リンク 2010-1 スタック画面
a は左から有害事象の項目コード、
「重篤な副作用」の項目、症状コードおよび発現の可能性を有
する厚生労働省薬価基準収載医薬品コードを示している。b は共通の症状コードで割り当てた有害
事象の項目が示されている。
Ⅴ.医薬品副作用症例データベース
「医薬品副作用症例データベース」は、「副作用症例集総合 2010.12-1」、「副作
用症例集総合 2010.12-2」、「副作用症例集総合 2010.12-3」、「副作用症例集総合
2010.12-4」および「副作用症例集総合 2010.12-5」の 5 種類のスタックから成り、
国内発表論文において掲載された副作用症例について医薬品、随伴症状、男女、年
齢、転帰、標題および出典などについて収載したものである。
「副作用症例集総合 2010.12-1」は 1973 年から 1982 年までの 79671 枚のカー
ド（52.5MB）から成り、「副作用症例集総合 2010.12-2」は 1983 年から 1985 年
までの 80693 枚のカード（55MB）から成り、「副作用症例集総合 2010.12-3」は
1986 年から 1988 年までの 84086 枚のカード（59.9MB）から成り、「副作用症例
集総合 2010.12-4」は 1989 年から 1990 年までの 44099 枚のカード（32.6MB）か
ら成り、「副作用症例集総合 2010.12-5」は 1993 年下半期の 13130 枚のカード
4
（10.8MB）から成る。
Ⅵ.随伴症状の項目数の設定
「医薬品副作用症例データベース」に 1 例報告で収載されている「重篤な副作用」
（有害事象の転帰分類の 7 以上）の項目とそのそれぞれの随伴症状の項目を集計し、
「1104 頻度データ 2.2」項目数 906 の「重篤な副作用」の項目を得た。さらに随
伴症状の項目数の最大値、最小値、および平均値を求めた。906 項目の「重篤な副
作用」の随伴症状の平均項目数が 7.6 であった。「重篤な副作用予測プログラム」
に用いる随伴症状の項目数の平均値を四捨五入して 8 項目とし、予測発生率の高い
上位 8 項目とした。
a
図 4:1104 頻度データ 2.2
a は 903 項目における集計結果を示している。
Ⅶ.上位 8 項目の随伴症状の厳選と予測発生率の算出
著者はそれぞれの「重篤な副作用」を生じる随伴症状の項目の中から、発生率が
100%を示す項目と死亡や医療行為にあたる項目を除外し、随伴症状の上位 8 項目
を集計した（図５）。その結果、514 項目の「重篤な副作用」が厳選され、上位 8
項目の随伴症状の項目の発生率の合計を 100%とし、「随伴症状 8 項目」それぞれ
の予測発生率を算出した。
5
a
ｂ
c
図 5: 「随伴症状項目８」スタック
a は「重篤な副作用」、b は随伴症状の項目、厳選した 8 項目の随伴症状を合計数で発生率を除
した予測発生率、
「重篤な副作用」を示している。c は「重篤な副作用」の発現した医薬品の一般名
コードと発現数を示している。
Ⅷ. 「重篤な副作用」を予測する随伴症状項目数の検討
厳選した上位 8 項目の随伴症状を上から順に項目 1、項目２とした(図 7a)。514
項目ある「重篤な副作用」の項目の中で随伴症状の項目 1 から項目 8 を含む「重篤
な副作用」の項目を予測発生率が高い順に並べるプログラムを作成し、集計を行っ
た(図 8)。項目 2 から項目 8 まで同様に集計を行い、随伴症状の項目 1 が含まれる
「重篤な副作用」の項目が予測発生率の高い順に並べた（図 7b）。項目 1 から項目
8 の随伴症状に同じ「重篤な副作用」の項目に対し、予測発生率を項目 1＋項目 2、
項目 1＋項目 2＋項目 3 と順に項目 8 まで一つずつ増やして足し合わせるプログラ
ムを作成した (図 9)。また、一つずつ随伴症状の項目数を増やして求めた予測発生
率から得た「重篤な副作用」の項目の予測順位を用いて平均値、標準偏差、標準誤
差、分散、変動係数、最小値および最大値を求め、「重篤な副作用」を予測するの
に適した随伴症状の項目数の検討を行った。そのために、分母にはそれぞれの随伴
症状を含む「重篤な副作用」の総項目数を示し、分子には項目 1 から項目 8 を上位
8 項目の随伴症状とする「重篤な副作用」の項目の予測順位を集計した（図 7d）。
6
d
a
b
c
図 7:随伴症状 8 項目スタック一部
a は随伴症状 8 項目、b は a 内の随伴症状の項目を上から順に項目 1 とし、各随伴症状が含まれ
る「重篤な副作用」の発生率の高い順に並べたものである。c は入力された随伴症状より予測され
た「重篤な副作用」の予測発生率の高い順に並べたものである。d は b 中の総項目数とそのうち何
位に「重篤な副作用」の項目が予測されているかを示したものである。図 8:多項目検索ボタンのスクリプトの一部
7
図 9 :合計結果ボタンのスクリプトの一部
３．結果
「重篤な副作用」の項目の一つである「腹部膨満」を例に随伴症状 8 項目での集計
結果を示した(図 10) 。項目 1 には「発熱」を随伴症状として含む「重篤な副作用」
の項目は、168 項目あり、そのうち「腹部膨満」の予測発生率が 7 位となった。同
様に、項目 2 の「嘔吐」では 90 項目中の 3 位、項目 3 の「肝機能異常」では 149
項目中 47 位、項目 4 の「下痢」では 17 項目中 13 位、項目 5 の「GOT 増加」で
は 66 項目中の 56 位、項目 6 の「GPT 増加」では 39 項目中の 37 位、項目 7 の「血
中ビリルビン増加」では 17 項目中 14 位および項目 8 の「便秘」では 6 項目中 5
位に「腹部膨満」が「重篤な副作用」となって予測されていた。さらに、項目 1
から項目 7 まで順に合計した結果が「合計 1 2」を始めとして、「合計 1 7」ま
である。この場合、項目 1+項目 2 の項目数は 223 項目であり、「腹部膨満」は 2
位であった。同様にして、項目 1+項目 2+項目 3 では 279 項目中 1 位、項目 1+項
目 2+項目 3+項目 4 では 283 項目中 1 位、項目 1+項目 2+項目 3+項目 4+項目 5 で
は 268 項目中 1 位、項目 1+項目 2+項目 3+項目 4+項目 5+項目 6 では 268 項目中
1 位および項目 1+項目 2+項目 3+項目 4+項目 5+項目 6+項目 7 では 268 項目中 1
位であった。
8
a
d
e
b
c
f
図 10:重篤な副作用 8 項目スタック（例）腹部膨満
a は「重篤な副作用」項目名、ｂは上から項目 1 とした随伴症状 8 項目、c は 8 項目を随伴症状
に含む「重篤な副作用」の項目を予測発生率の高い順に並べたもの、d は項目ごとに予測される「重
篤な副作用」である「腹部膨満」の総数と順位、e は項目 3 の「重篤な副作用」の項目と予測発生
率、ｆは項目を一つずつ順番に増やし、合計した項目 1
3 の結果を示している。
この結果を用いて、項目 1 から 8 までのそれぞれ 1 項目検索での予測順位、項
目 1+項目 2 を合計した 2 項目での予測順位、項目 1 から項目 3 までを合計した 3
項目での予測順位、項目 1 から項目 4 までを合計した 4 項目での予測順位、項目 1
から項目 5 までを合計した 5 項目での予測順位、項目 1 から項目 6 までを合計し
た 6 項目での予測順位および項目 1 から項目 7 までを合計した 7 項目での予測順
位においてそれぞれの平均値、標準偏差、標準誤差、分散、変動係数、最小値およ
び最大値を求めた。その結果、項目数が複数になればなるほど分散が減り、少なく
とも 3 項目の入力で予測が可能であり、5 項目の随伴症状の入力で精度の高い予測
結果が得られることがわかった(図 11)。
9
1 項目
2 項目
3 項目
4 項目
5 項目
6 項目
7 項目
8 項目
図 11:予測発生率の分散
※予測発生率（％）−100（％）
SE で示した。
4．考察
精度の高い予測結果を得るため、検索に必要な随伴症状の項目数を 8 項目として
「重篤な副作用予測プログラム」を作成し集計を行ったところ、検索に必要な随伴
症状が少なくとも 3 項目の入力で予測が可能であり、5 項目で検索を行えば精度の
高い検索結果が得られることが明らかになった。「重篤な副作用予測プログラム」
を使用する場合に重要であると考えられることは、患者からより多くの随伴症状を
聞き出し、検索の鍵となる適切な症状を随伴症状として用いることである。予測し
た有害事象の項目が判れば、「医薬品副作用症例データベース」に収載されている
対処方法を集計して用いることにより対応が可能となると考えられる。
医薬分業により、医療機関にかかる前に、薬局やドラッグストアの薬で患者がセ
ルフメディケーションを行えるように薬剤師が患者とコミュニケーションを取り、
患者から聞き出した情報から症状に合った医薬品を選び、症状の改善や治療の手助
けを行うことが薬剤師に求められている。「重篤な副作用予測プログラム」が医薬
品の使用により引き起こされる「重篤な副作用」による重篤な症状への悪化を未然
に防ぐ役割を担うことを期待したい。
10
著者は、
「重篤な副作用予測プログラム」の作成にあたり、集計したデータは 1973
年から 1990 年および 1993 年下半期の国内発表論文を収集したものであり、それ
以降に開発された医薬品のデータは集計されていない。「医薬品副作用症例データ
ベース」の更新とともに「重篤な副作用」の予測に関する随伴症状の項目も増える
と考えられるので「重篤な副作用予測プログラム」の改良は毎年行わなければなら
ないと考えられる。
11
謝辞
本研究にあたり終始御懇切なるご指導を賜りました、恩師、新潟薬科大学、土橋洋
史准教授に心からの感謝の意を表します。
12
引用文献
1.佐藤仁史：卒業研究 2011,重篤な副作用予測プログラムの作成に関する研
究.http://hdl.handle.net/10801/307.
2.土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの応用 1 医療費換算を用いた重み付け
による危険指標値の試み.医学と薬学 60(2);195-220,2008.
3.高田昌宏,土橋洋史：医薬品副作用症例データベースの応用 3 マレイン酸チモロ
ール点眼液と塩酸カルテオロール点眼液の比較検討．医療と薬学 60（2）
：211−215，
2008．
4.高山理宏,土橋洋史：医薬品副作用症例データベースの応用 4 アセメタシンとイ
ンドメタシンの比較検討．医療と薬学 60（2）：217−220，2008．
5.小菊量佑,土橋洋史: 医薬品副作用症例データベースの応用 5 塩酸プロカテロー
ルの経口剤と吸入剤の比較検討. 医学と薬学 62 (2) :235−237, 2009.
6.尾坂早苗,土橋洋史: 医薬品副作用症例データベースの応用 6 ACE 阻害薬のカ
プトプリル，エナラプリル，アラセプリルの比較検討. 医学と薬学 62 (2) : 239−242,
2009.
7.小林愛,土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの応用 7 精神科領域に用いられ
るスルピリドと内科領域に用いられるスルピリドの比較検討. 医学と薬学 62 (2) :
243−246. 2009.
8. 地田淳輝 , 土橋洋史 : 医薬品副作用症例データベースの応用 8 Tegafur と
tegafur-uracil の比較検討. 医学と薬学 62(2) : 247-251. 2009
9.長門裕子,土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの応用 9 フルニトラゼパムと
ニトラゼパムの比較検討. 医学と薬学 62(4) : 649-652, 2009
10.佐藤仁史，土橋洋史：医療用副作用症例データベースの応用 10 狭心症治療薬の
硝酸イソソルビド、アセブトロール、ニコランジルの比較検討．医学と薬学 62（4）
：
635−655，2009．
11.阿部充,土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの応用 11 使用目的の異なるプ
ロピオン酸ベクロメタゾン吸入薬の比較検討. 医薬と薬学 62(4) : 657-660. 2009
12.岩崎広大,大貫敏男,土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの応用 12 本態勢高
血圧症に用いられるピンドロールの徐放性製剤と普通製剤の有効性・安全性および
経済性の比較検討. 医学と薬学 64(4) : 519-524. 2010
13.奥田佳那,大貫敏男,土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの応用 13 セフォチ
アム塩酸塩とセフォチアムヘキセチル塩酸塩の有効性・安全性および経済性の比較
検討. 医学と薬学 64(4) : 525-529. 2010
14.五十嵐里佳,大貫敏男,土橋洋史:医薬品副作用症例データベースの比較検討 14 フ
ァモチジンとシメチジンの有効性・安全性および経済性の比較検討. 医学と薬学
13
64(4) : 531-536. 2010
15.高橋淳,大貫敏男,土橋洋史:三環系抗うつ薬アモキサピンと四環系抗うつ薬マプ
ロチリンの有効性・安全性および経済性の比較検討. 医学と薬学 64(4) : 537-542.
2010
16. 阿部充：卒業研究 2011, 重篤な副作用の随伴症状に関する研究 .
http://hdl.handle.net/10801/307
17. 尾坂早苗：卒業研究 2011, 医薬品の危険度に関する研究 .
http://hdl.handle.net/10801/330
18. 地田淳輝：卒業研究 2011, 医薬品の危険度と有害事象に関する研究 .
http://hdl.handle.net/10801/292
14

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