11. メタボローム解析によるABCトランスポーター MRP 2の一塩基多型（ rs12762549）と関連する血漿中化合物の探索東京大学大学院　薬学系研究科楠原　洋之、杉山　雄一大正製薬株式会社　薬物動態研究室加藤　幸司【目的】アニオン性化合物を基質とするABC トランスポーター MRP 2 の3'-非翻訳領域にある SNP（ rs 12762549 、C> G）は、ドセタキセル誘発性好中球減少の発生率と関連していることが報告されている（ Kiyotani K, et al Cancer Sci. 99 : 967 - 72 , 2008）。本研究では、健常人被験者において、メタボローム解析によりrs12762549 と関連した血漿中 MRP 2 基質を探索した。【方法】本研究は東京大学、九州大学と臨床試験センター、北里大学東病院の薬学系研究科の倫理審査委員会によって承認され、被験者には書面によるインフォームドコンセントを得た。rs 12762549 で層別化した健常人ボランティアから採取した血漿サンプルに対して、LC/MS（ LTQ Orbitrap）を用いてメタボノミクス解析を実施した。コントロールおよびヒト MRP2 発現膜ベシクルを、ラット胆汁（1%）およびATP あるいは ATPγS存在下でインキュベートし、胆汁中に含まれる抱合代謝物のベシクル内への取り込みを評価した。【結果】イソフラボノイドの第II相抱合代謝物は、G/ G 遺伝子型患者に比べて、C/ C遺伝子型の被験者でより高い血漿中濃度を示した。ヘテロ型では中間の値を示した。bilirubin glucuronide については、多型の影響は見られなかった。hMRP 2 発現膜ベシクルでは、ATP 存在下で抱合体の取り込みを検出することができた。【結論】イソフラボノイドの抱合代謝物はMRP 2基質であり、健常人被験者において rs 12762549 と関連してその血漿中濃度が変動した。 rs12762549 が MRP 2 の発現量に影響を与え、その結果 in vivo での MRP2活性の変動を生じるものと考えている。