悪性症候群治療マニュアル監修：広島大学大学院医歯薬保健学研究院精神神経医科学教授山脇成人悪性症候群の症状 ■ 発熱 ■精神症状 37.1∼ 38.0℃の発熱 12.4% 39.0℃以上の高熱 62.3%（厚生省研究班報告） 60%に何らかの意識障害がみられる（厚生省研究班報告）混迷・興奮などを呈することもある ■錐体外路症状筋強剛、無動・緘黙、振戦など ■ 自律神経症状発汗、唾液分泌過多、尿閉、頻脈、血圧変動など骨格筋壊死による横紋筋融解症がみられることがある ■その他の症状嚥下困難、脳波の徐波化がみられることがある病状が進展すると、呼吸不全、腎不全、心不全などを呈する場合がある（ CPK ）上昇、ミオグロビン上昇［血液］白血球数増加、CK AST （ GOT ）上昇、ALT（ GPT ）上昇、LDH上昇呼吸性アルカローシス ■ 臨床検査値の異常［髄液］髄液一般所見の80%は正常ドパミン、セロトニン代謝産物異常を示した報告がある［尿］ノルアドレナリンおよびその代謝産物異常を示した報告があるミオグロビン尿悪性症候群の治療法 ■ 臨床検査値のモニター ● CK （CPK）、AST （GOT）、ALT （GPT）、LDH、血清クレアチニン、血清カリウム、BUN、血球検査 ● 水分摂取量、尿量、尿検査 ● 胸部X線検査 ■ 対症療法 ● 全身冷却 ● 適切な輸液による体液電解質のバランスの是正 ● 気道確保および酸素吸入 ● 合併症予防のための注意深い身体的管理 ■ 薬物療法［ダントリウム］（1）経口摂取が困難な患者に対する用法・用量通常、成人にはダントロレンナトリウム水和物として初回量40mg＊を静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、20mgずつ追加投与する。年齢、症状により適宜増減するが、1日総投与量は200mgまでとする。通常 7日以内の投与とする。症状改善に伴い、経口摂取可能となればダントリウムカプセル剤の経口投与に切り替える。＊投与速度については症状によりバラツキがあるが、40mgを30分位で投与する。その後のダントリウム経口剤の投与 1回25mgまたは50mgを1日3回、2∼3週間投与し、その間に精神症状に対する抗精神薬治療を慎重に開始し、悪性症候群の症状再燃がないことを確認して治療を終了することが望ましいと考えられる。（2）経口摂取が可能な患者（軽症例）の用法・用量 1 回 2 5 m gまたは5 0 m gを1日3 回経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。症状改善後は精神症状に対する抗精神薬治療を慎重に開始し、悪性症候群の症状再燃がないことを確認して治療を終了することが望ましいと考えられる。ダントリウムの長期投与によって肝機能障害が生じることがあり、このような場合は臨床症状を考慮しながら減量・中止する。【溶液調製法】通常、1バイアルに日局注射用水60mL を加え、振り混ぜ、溶液が澄明になったことを確認の後、使用する。混注を避け、単独投与すること。生食混注［その他の薬剤］ブロモクリプチンメシル酸塩経口投与で、あるいは錠剤を粉砕し、鼻腔栄養などの適当な溶液に混ぜ、鼻腔から注入する。 7. 5mg/日から開始する。（ 2015年9月現在、ブロモクリプチンメシル酸塩は悪性症候群の保険適応を取得していない）効果が期待されるその他の薬剤塩酸アマンタジン、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム等）、抗コリン薬などが報告されている。 ■ 電気けいれん療法電気けいれん療法（ECT ）の有効性はまだ十分に検討されていないが、他の治療によっても改善しない場合や、興奮などの精神症状が激しい場合は考慮に入れてもよい。 ■ ICU のある総合病院への紹介悪性症候群の死因は腎不全、循環不全、呼吸不全などである。重症の悪性症候群患者、あるいは適切な治療を行っても改善しない患者は、近くの総合病院、可能であれば I CUのある病院に紹介し、十分な全身管理のもとで治療を行うことが望ましい。再発防止脱水、低栄養状態、身体疲労などは再発要因となるため、これらを改善することが再発リスクを低下させることになる。 ■ 原因と思われる薬物投与の中止薬物投与中に原因不明の発熱が生じた場合は、事情が許す限り、薬物の投与を中止し、発熱の原因が明らかになるまでは投与再開を見合わせるほうが無難である。ただし、抗パーキンソン病薬を併用している場合は、その中断による病状悪化を防ぐために、併用している抗パーキンソン病薬の投与は継続したまま抗精神病薬のみ中止するほうがよい。 ■ 患者の全身状態の改善全身状態が改善されるまでの精神状態の管理は、ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤でできるだけコントロールするほうが安全である。激しい精神症状に対してはECTを考慮する。 ■ 投与薬物の選択発症前と同種の抗精神病薬を使用すると再発する可能性が高い。基本的には発症前に使用していた抗精神病薬よりは抗ドーパミン力価の小さい薬物あるいは抗セロトニン作用を併せ持つ非定型抗精神病薬などを少量から開始し、経過をみながら増加することが望ましい。悪性高熱症治療剤･悪性症候群治療剤薬価基準収載（注射用ダントロレンナトリウム水和物）処方箋医薬品（注意−医師等の処方箋により使用すること）【効能・効果】・麻酔時における悪性高熱症・悪性症候群【用法・用量】・麻酔時における悪性高熱症通常、ダントロレンナトリウム水和物として、初回量1mg/kgを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、 1mg/kgずつ静脈内に追加投与する。なお、症状により適宜増減できるが、投与総量は7mg/kgまでとする。・悪性症候群通常、成人にはダントロレンナトリウム水和物として、初回量40mgを静脈内投与し、症状の改善が認められない場合には、 20mgずつ追加投与する。年齢、症状により適宜増減するが、 1日総投与量は200mgまでとする。通常7日以内の投与とする。＜溶液調製法＞通常、 1バイアルに日局注射用水60mLを加え、振り混ぜ、溶液が澄明になったことを確認の後、使用する。【使用上の注意】（抜粋） 1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）肺機能障害特に閉塞性肺疾患、及び心筋疾患による重篤な心機能障害の患者［本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。］（2）筋無力症状のある患者［本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。］（3）肝疾患のある患者［本剤投与により肝障害を増悪させることがある。］（4）高齢者（「高齢者への投与」の項参照）（5）イレウスのある患者［本剤の筋弛緩作用により、症状が悪化するおそれがある。］ 2.重要な基本的注意（1）悪性症候群患者への投与にあたっては静脈内投与後、継続投与が必要でかつ経口投与が可能な場合には、ダントロレンナトリウム水和物カプセル剤を投与すること。（2）悪性症候群患者への投与にあたっては過量にならないように注意すること。（2日目 40mg投与で過量のために呼吸不全を生じたとの報告がある。）（3）副作用として呼吸不全を生じたとの報告があるので、呼吸不全が疑われた場合には臨床症状及び血液ガス等のデータを参考に、呼吸管理を実施しながら本剤を投与すること。（4）投与開始後は肝機能検査（AST（GOT）、 ALT（GPT）、アルカリフォスファターゼ、総ビリルビン等）を定期的に行うこと。なお、救命を最優先とすることから、異常がみられた場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ慎重に投与すること。 3.相互作用併用注意（併用に注意すること）カルシウム拮抗剤（ベラパミル等）、向精神薬 4.副作用・悪性高熱症承認時及び市販後の使用成績調査、計296例中、副作用発現症例（臨床検査値異常を含む）は35例（11.8％）、 46件であった。（再審査結果通知：1992年12月）・悪性症候群計1,100例（経口剤併用例を含む）中、副作用発現承認時及び市販後の使用成績調査、症例（臨床検査値異常を含む）は207例（18.8％）、 340件であった。（再審査結果通知：2008年2月）以下の副作用は、上記の試験・調査あるいは自発報告等で認められたものである。（1）重大な副作用 1）呼吸不全（0.1∼5％未満）：呼吸不全があらわれることがあるので、呼吸不全が疑われた場合には臨床症状及び血液ガス等のデータを参考に、呼吸管理を実施しながら本剤を投与すること。 2）ショック、アナフィラキシー様症状（0.1∼5％未満）：ショック、アナフィラキシー様症状（顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 3）イレウス（0.1∼5％未満）：イレウスがあらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。（2）その他の副作用 5%以上過敏症肝臓 0.1∼5%未満 0.1%未満頻度不明発疹等肝機能障害（AST （GOT）上昇、 ALT（GPT）上昇、 LDH上昇等）血液血小板減少精神神経系強直性痙攣、眠気、頭痛消化器食欲不振、悪心、嘔吐、消化管出血循環器静脈炎血圧低下発熱、脱力感悪寒呼吸器その他胸水貯留 5.高齢者への投与高齢者では、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。［一般に高齢者では、生理機能が低下している。］ 6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦等：妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］（2）授乳婦：授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。［母乳中へ移行することが報告されている。］ 7.適用上の注意（1）調製時：本剤の溶解に際しては、日局注射用水以外を使用しないこと。また、本剤使用に際しては、混注を避け、単独投与すること。（2）投与時：本剤は、溶解時pHが高く（約9.5）、血管外に漏出した場合に壊死、腫張、発赤等を起こすおそれがあるので、静脈内投与に際しては、溶液が血管外の組織へ漏れないよう厳重に注意すること。（3）保存時：溶解後の溶液を保存する場合は、直射日光を避け、 5℃から30℃の温度条件にて保存し、 6時間以内に使用すること。 ■その他の使用上の注意等につきましては、製品添付文書をご参照ください。製造販売［資料請求・お問い合せ先］株式会社オーファンパシフィック株式会社オーファンパシフィック DIセンター〒105-0023 東京都港区芝浦1-1-1 〒105-0023 東京都港区芝浦1-1-1 TEL 0120-889-009 受付時間 9：00∼17：30 （土・日・祝日・年末年始を除く） 2015 年 10月作成 DNT190101kn