尿路結石の再発予防にクエン酸塩内服は有用か

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尿路結石の再発予防にクエン酸塩内服は有用か Eﬀect of potassium citrate therapy on stone recurrence and residual fragments a6er shockwave lithotripsy in lower caliceal calcium oxalate urolithiasis
J Endourol 2002 Apr;16(3):149-‐52. PMID: 12028622 2015年11月練馬光が丘病院　総合診療科作成本田優希監修　鍋島正慶, 北村浩一
＜ある日の午後外来＞【症例】57歳男性【主訴】左側腹部痛【現病歴】来院当日の11時頃から徐々に左側腹部の痛み
が出現した．13時頃痛みがピークになり(NRS 8/10), 嘔気も出現したため受診した．
【既往歴】尿管結石3回，HFrEF，OMI，左室心尖部血栓
CKD G3　など【内服薬】ワーファリン，プラビックス，ほか
腹部CT：左尿管膀胱移行部に長径4mmの結石　両側腎盂に長径<4mmの小結石散在【診断】　左尿管結石【方針】長径4mmで水腎はなく，自然排石されつつあるため，飲水励行し，カロナール®頓用を処方して経過観察．
症例の疑問
「尿路結石4回目, また起こすだろうな．」「結石の成分によって食事指導とか予防いろい
ろあった気がするけど覚えてないな．」「繰り返す尿管結石に対する評価, 薬剤は何か
あっただろうか．」 EBMの実践　5 steps
Step1　疑問の定式化（PICO）
Step2　論文の検索
Step3　論文の批判的吟味
Step4　症例への適用
Step5　Step1-4の見直し
STEP1 疑問の定式化（PICO）
P：再発を繰り返す尿管結石患者 I ：結石再発予防薬を内服する C：結石再発予防薬を内服しない O：結石再発率が減るか治療の論文を検索する
EBMの実践　5 steps
Step1　疑問の定式化（PICO）
Step2　論文の検索
Step3　論文の批判的吟味
Step4　症例への適用
Step5　Step1-4の見直し
一般論：日本のガイドライン
Mindsガイドライン
尿路結石症診療ガイドライン 2013年版日本泌尿器科学会日本泌尿器内視鏡学会日本尿路結石症学会クエン酸塩内服によるCa結石予防の機序
•  クエン酸塩を摂取すると，肝臓のクエン酸回路で
代謝され，重炭酸イオンを生成する． •  これが尿細管から排泄され，尿のアルカリ化に
作用する．
•  尿がアルカリ化されると近位尿細管でのクエン
酸の再吸収率が下がり尿中クエン酸濃度が上
がる． •  クエン酸は尿中でCaと結合する作用があり，シュ
ウ酸Caとリン酸Caの合成を低下させ，結晶の成
長，凝集，結石化を抑制する．
一般論：米国のガイドライン
AUA：American Urological Associa_on
検索：Up To Date®
AUAのガイドラインで引用している4文献のメタアナリシス
論文
日米のガイドラインおよび2013年のReviewで，クエン酸Kが尿路結石再発予防に有用としている根拠のRCT
J Endourol 2002 Apr;16(3):149-‐52. PMID: 12028622 EBMの実践　5 steps
Step1　疑問の定式化（PICO）
Step2　論文の検索
Step3　論文の批判的吟味
Step4　症例への適用
Step5　Step1-4の見直し
STEP3　論文の批判的吟味
JAMAユーザーズガイドのP69-79参照
論文の背景
•  クエン酸K製剤にはシュウ酸Ca結石の予防効果
がある．　J Urol 1997;158:2069–2073.
•  下部腎杯の結石に対するESWLのみでのstone
free達成率は59%と低い．　J Urol 1994;151:663–667.
•  それは残存破片が新たな結石形成の核となる
ためと考えられている．　J Urol Nephrol 1989;120:1-80.
論文の背景
•  クエン酸K製剤の結石再発予防効果や, ESWL
後の残存破片に対する効果については知られ
ていない．
論文のPICO
PICO 単独施設，RCT，Per protocol，Open-‐
label
P 下部腎杯のシュウ酸Ca結石に対して
ESWLを受けた患者
I
クエン酸カリウム製剤60mEq/日内服
C
O
内服なし
12か月後の結石非再発率
ESWL：体外衝撃波結石破砕術患者
<Inclusion> 下部腎杯の初発のシュウ酸Ca結石(長径5-‐15
㎜：平均9.2±2.7㎜)に対してESWLを施行された
患者．
4週間後に腹部単純レントゲンおよび腎エコー
を行い，残存結石のない群と<5㎜の残存破片のある群，
合計110人．
患者
<Exclusion>　Exclusion criteriaの明確な記載なし ü 随伴するUTIなし．
ü 尿路の解剖学的異常なし．
ü 泌尿器科手術の既往なし．
ü 副甲状腺機能亢進症や尿細管性アシドーシス
などの代謝疾患の既往なし． ≧5mmの残存破片のある患者には2回目の
ESWLを勧めた． Trial proﬁle ESWL後　残存結石なし N=?
N=110 N=56
クエン酸K　N=?
何もしない　N=?
Stone free 28
再発 0
Stone free 20
再発 8
脱落20
Stone free 8
クエン酸K　N=?
サイズの変化なし 10
サイズ増大 0
ESWL後
<5mmの残存破片
N=?
Stone free 2
何もしない　N=?
サイズの変化なし 4
サイズ増大 10
N=34 介入
•  クエン酸K製剤内服群 60mEq/日（5mEqの錠剤12錠　1日3回毎食後）
•  両群の全患者に下記のアドバイス
ü 最低2.1L/日の尿量を確保するよう飲水．
ü シュウ酸を多量に含む食事や塩分の多い食事
を避ける．
ü 肉の摂取を8オンス(≒226g)/日以下に制限．
ü 全粒小麦パンを避け精製小麦パンにする．
ü 天然繊維のシリアルを食べる．
倫理的配慮
・記載なし ①結果は妥当か ②結果は何か ③結果を患者のケアに適用できるか
①結果は妥当か
介入群と対照群は同じ予後で開始したか患者はランダム割り付けされていたかランダム化割り付けは隠蔽化(concealment)されていたか既知の予後因子は群間で似ていたか=base lineは同等か研究の進行とともに、予後のバランスは維持されたか研究はどの程度盲検化されていたか(一重〜四重) 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか追跡は完了しているか=追跡率・脱落率患者はInten_on to treat解析されたか試験は早期中止されたか介入群と対照群は同じ予後で開始したか
ランダム割り付け、隠蔽化
•  ランダム化の記載あり •  隠蔽化の記載なし
既知の予後因子は群間で似ていたか
当初のランダム化割り付けから脱落した20人を除いたcharacteris_csの比較・残存結石なしグループクエン酸K群が好発年齢が多く，低クエン酸尿が多く，高尿酸尿が多い点で不利．コントロール群が高Ca尿が多い点で不利．・残存結石ありグループクエン酸K群が低クエン酸尿が多く，高尿酸尿が多い点で不利．コントロール群が高Ca尿が多い点で不利．
研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか
どの程度盲検化されたか
•  患者 × •  介入者(治療者) × •  outcome評価者〇 •  data解析者？ → randomized prospec_ve open-‐label trial
研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか
追跡率、脱落率
Inten_on to treat analysis
追跡率＝90/110＝82%　〇 ITT解析ではなく，プロトコールに従った患者
のみを解析している． →Per protocol analysis Per protocol解析
The SPELL HP はじめてトライアルシートチェックシートp8 hpp://spell.umin.jp/EBM_materials_BTS.html
Per protocol解析
問題点 •  最初に背景因子を揃えてランダム化割り付け
しても，脱落者を除いて評価すると，背景が
変わり交絡因子が生まれてしまう． •  実臨床でも脱落は生じるので，脱落者を除い
て評価すると有効性を過大評価してしまい，
実臨床での有効性から乖離する恐れがある．
試験は早期中止されたか
•  されていない
サンプルサイズ
•  記載なし
②結果は何か
ESWL後残存結石なし
結石再発あり
再発なし
介入群
0（0%）
28（100%）
対照群
8（28.6%）
20（71.4%）
ESWL後<5mmの残存破片あり
破片残存または増大
破片消失
介入群
10（55.6%）
8（44.4%）
対照群
14（87.5%）
2（12.5%）
治療効果の大きさはどれくらいか
•  残存結石がない群の再発 ARR=28.6-‐0=28.6 NNT=100/28.6=3.5 RR=0/28.6=0 RRR=1-‐0=1 治療効果の大きさはどれくらいか
•  <5mmの残存破片がある群の破片残存or増大 ARR=87.5-‐55.6=31.9 NNT=100/31.9=3.1 RR=55.6/87.5=0.64 RRR=1-‐0.64=0.36
結果を言葉にする
初発のシュウ酸Ca結石に対するESWLの4週間
後に残存結石がない患者がクエン酸K製剤60mEq/日内服を12か月行うと 4人の治療で1人結石再発が減るクエン酸K製剤60mEq/日内服を12か月行うと
結石の再発が100%減少する結果を言葉にする
初発のシュウ酸Ca結石に対するESWLの4週間
後に<5mmの残存破片がある患者がクエン酸K製剤60mEq/日内服を12か月行うと 4人の治療で1人残存破片が消失するクエン酸K製剤60mEq/日内服を12か月行うと
結石の残存や増大が36.5%減少する EBMの実践　5 steps
Step1　疑問の定式化（PICO）
Step2　論文の検索
Step3　論文の批判的吟味
Step4　症例への適用
Step5　Step1-4の見直し
③結果を症例に適応できるか
患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮さ
れたか研究患者は自身の診療における患者と似てい
たか見込まれる治療の利益は考えられる害やコスト
に見合うか患者にとって重要なアウトカムはすべて考慮されたか・患者にとって尿路結石発作の再発を減らすこ
とが重要だが，画像上の結石再発や破片の残
存・増大についてのみ評価されており，発作に
ついては言及されていない．研究患者は自身の診療における患者と似ているか・そもそもESWL後の患者ではなく，初発の尿管
結石でもなく，結石の成分も不明なため異なる．・しかし，発作を起こした結石が排石されても腎
杯に結石が残る本症例は，本研究のESWL後に
破片が残存した群と類似した状況と考えられる．・すなわち，残存結石の消失に対するNNT4や
RRR36.5はある程度参考にできるものと考える．見込まれる治療の利益は考えられる害やコストに見合うか害=副作用の分析コスト=医療経済の分析当院で処方できるクエン酸製剤ウラリット®配合錠・散（クエン酸K・クエン酸Na配合剤） •  13錠・散6.5gがクエン酸59mEqに相当（本論文の投与量は60mEq/日） •  尿路結石再発予防は適応外 •  適応病名は「痛風・高尿酸血症における酸性尿」「アシドーシス」 •  保険用量はアシドーシスに対して「原則12錠(散6g)だが適宜増減可能」
副作用の分析
ウラリット®添付文書
•  過度の尿アルカリ化（pH 7.5 以上）は，リン酸カ
ルシウムや尿酸ナトリウムの析出を促進するた
め，尿pHは6.0～7.0の維持を目標とする．尿路結石症診療ガイドライン 2013年版 •  クエン酸投与は尿pHを上昇させるため，アルカリ
尿で合成が助長されるリン酸Ca結石のリスクと
なるかもしれない．一方クエン酸自体はリン酸Ca
の結晶化を阻害する働きを持つ．どちらが優位
に作用するかは不明．尿pHが6.5以上の場合に
は注意が必要． UpToDate Prevention of recurrent calcium stones in adults ※引用の記載なし →尿pH6.0-‐6.5を目安としてフォローするべき？ •  結石再発あるいは残存の場合の治療 ESWL 合併症いずれも稀ではあるが，・腎被膜下血腫・stone street（破砕片による尿管の閉塞）・膵炎
医療経済の分析
•  ウラリット®配合錠　1錠10.9円→13錠141.7円 •  結石再発予防に対するNNT=4 →約21万円（141.7×365×4）で1人の1年後の再
発を予防できる •  残存破片の消失に対するNNT=4 →約21万円（141.7×365×4）で1人の1年後の結
石残存・増大を予防できる
•  結石再発あるいは残存の場合の治療 ESWL　約27万円　＋入院費，検査費・・・
EBMの実践　5 steps
Step1　疑問の定式化（PICO）
Step2　論文の検索
Step3　論文の批判的吟味
Step4　症例への適用
Step5　Step1-4の見直し
STEP5 STEP1-‐4の見直し
・論文にたどりつくまでに多大な時間を使っていない
か？ →ガイドラインの引用文献から探したためあまり時間
はかかっていない・時間を費やし過ぎてはいないか？ →費やし過ぎてはいない・患者の価値観を十分に理解できたか？・自分の価値観を押し付け過ぎてはいないか？ →患者の価値観は未確認だが，定期通院患者であり
自己負担も高くなく，拒否する理由は少ないと考える
論文のまとめ
下部腎杯の初発シュウ酸Ca結石に対するESWL
の4週間後に，・残存結石を認めなかった患者がクエン酸K製剤60mEq/日を12か月内服すると結石再発率が減った．・<5mmの残存破片を認めた患者がクエン酸K製剤60mEq/日を12か月内服すると残存結石の消失率が上がった．
選択したマネジメント
すでに帰宅させてしまっていたため，その場で
のウラリット®の処方は行っていないが，当院定期通院患者であるため外来主治医に患
者との相談を依頼する．
Take Home Message
・繰り返す尿路結石患者に，クエン酸K・Na配合
剤（ウラリット®）を処方することで，再発予防や残
存小結石の消失を期待できる（※保険適応外）．
・尿路結石発作の発症も予防できると期待される．・飲水励行や食生活への介入を行った上で，結
石の成分や尿所見に応じて再発予防薬を使い
分けられると良い．・・・サイアザイド，クエン酸塩，アロプリノール尿路結石の再発予防に関するreview Ann Intern Med 2013;158(7):535-‐543.（ACPのHPで閲覧可能）

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