Ugi 4 成分連結反応を用いた、 α,α

Ugi 4 成分連結反応を用いた、
α,α-二置換アミノ酸の合成研究
（横市大院生命ナノ）○菅俣祐太郎・吉岡広大・石川裕一・及川雅人
Synthetic study of artificial α,α-disubstituted α-amino acids by U4CC reaction（Graduate School
of Nanobioscience, Yokohama City Univ.）○SUGAMATA, Yutaro; YOSHIOKA, Hiromasa;
ISHIKAWA, Yuichi; OIKAWA, Masato
Abstract：Biologically active natural products, which have the structure of α,α-disubstituted
α-amino acid, are expected to serve as important leads for treatment of neuronal diseases. We
have previously reported synthesis of α-substituted α-amino acid by Ugi four-component coupling
reaction with optically active amine as a chiral auxiliary. In this study, by the application of
diastereoselective aldol reaction of morpholinone derived from Ugi product, we have successfully
accomplished synthesis of (R)-2-hydroxymethylglutamic acid (HMG) in 14% overall yield for 9
steps. Here we report those synthetic studies in detail, as well as our efforts toward the synthesis
of dysibetaine.
Keywords：α,α-disubstituted α-amino acid; Ugi reaction; dysibetaine; morpholinone
神経生理活性を示す (-)-dysibetaine や kaitocephalin をはじめとする化合物の多くは、そ
の分子内に特徴的な α−アミノ酸構造や α,α−二置換アミノ酸構造を有している。本研究で
は、四成分連結反応である Ugi 反応を用い、天然物の合成へも適用が可能なアミノ酸合
成法の確立を目的とした。我々は、α,α-二置換アミノ酸の合成戦略として、反応基質にキ
ラルなアミンを用いた Ugi 反応と、Ugi 反応生成物から容易に導くことが可能な
morpholinone に対する立体選択的なアルキル化やアルドール反応を組み合わせることと
した。これまでの検討から、小さなアルキル化剤において高い選択性が得られることを
我々は見出しており、この方法を (R)-2-(hydroxymethyl)glutamic acid (HMG) の合成に適用
した (Scheme 1)。
まず (R)-2-amino-2-(4-methoxyphenyl)ethanol (1)、pent-4-enal、formic acid、Ugi-Fukuyama
isocyanide 2 を用いた Ugi 反応と環化反応を順次行い、morpholinone 3 を得た。
(R)-HMG (5)
が有するヒドロキシメチル基は、morpholinone 3 に対しホルムアルデヒドを用いたアルド
ール反応を行うことで構築し、生成したヒドロキシ基はアセチル基で一旦保護した。次
に 4 に対して Lemieux–Johnson 酸化、Pinnick 酸化、メチルエステル化を行い、さらに 2
段階の反応を施すことで、全 9 段階、総収率 14％で (R)-HMG (5) の合成を達成した。ま
た、この合成法を dysibetaine に適用すべく検討を行ったので、あわせて報告する (Scheme
2)。
CHO
H
H
OH
1) MeOH
O
H 2N
(R)
2) tBuOK
OH
PMP
1
2
O
H
N
O
OCO2Ph
CN
64% (2 steps)
O
3
AcO
1) HCHO
NaHMDS
O
O
H
2) Ac2O
pyridine
PMP
61% (2 steps)
HO2C
1) OsO4, NaIO4
2,6-lutidine
CO2H
1) CAN
NH2
OH
N
2) 6 M HCl
2) NaClO2
2-methyl-2-butene
O
PMP
76%
(2 steps)
NaH2PO4
4
3) CH2N2
5
(R)-2-(hydroxymethyl)
glutamic acid ((R)-HMG)
14% overall yield
(9 steps)
46% (3 steps)
Scheme 1
H
CHO
OTES
H2N
OH
PMP
1
CN
O
OCO2Ph
2
MOMO
H
O
MOMO
H
N
O PMP
H3 N
H
N
O
HO
O
(R)
OH
H
O
N
O PMP
O
CO2
HO
(-)-dysibetaine
Scheme 2

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