東北大学病院臨床研究推進センター Clinical Research, Innovation and Education Center, Tohoku University Hospital 文部科学省橋渡し研究加速ネットワークプログラム HDAC/PI3K 2重阻害作用を有する 新規デプシペプチド類縁体の開発 東北大学加齢医学研究所臨床腫瘍学分野 石岡千加史/西條憲 東北薬科大学医薬合成化学教室 加藤正/成田紘一 研究概要 遺伝子発現制御に作用するHDAC、および細胞生存のシグナル伝達に関与するPI3Kは有力ながん 治療の標的分子である。HDAC阻害剤とPI3K阻害剤の併用は殺細胞効果の増強をもたらすことが 報告されている。そこで、本研究は高い抗腫瘍活性が期待されるHDAC/PI3K 2重阻害剤を開発する ことを目的とする。われわれは、HDAC阻害剤であるロミデプシン(FK228)を含むデプシペプチド新規 類縁体にPI3K阻害活性があることを新たに見出した（HDAC/PI3K 2重阻害剤のシード化合物の同 定）。デプシペプチド類縁体は、いずれもが強力なHDAC阻害活性を有するが、PI3K阻害活性は類 縁体毎に異なる。In vitroでPI3K阻害活性が強い類縁体ほど殺細胞効果が強く、HDAC/PI3K 2重阻 害活性が殺細胞効果の増強に寄与することを確認した。構造活性相関解析から、PI3K阻害活性の 強い類縁体を合成し、in vivoでFK228よりも優れた抗腫瘍効果を確認した。H26年度は文科省橋渡 し研究加速ネットワークプログラムの支援を受け、試験物を製造体制を構築し、非GLPの毒性試験 および安全性薬理試験の一部を実施した。対象がん種を絞り込んだ薬効試験、GLPでの毒性試験 など治験導入を目指し、非臨床試験を進める予定である。 【これまでの研究の成果】 出芽酵母を用いた独自のPI3K阻害剤のスクリーニングシステムにより、 文部科学省化学療法支援班の寄託化合物ライブラリーの中から、 HDAC阻害剤であるロミデプシン（FK228）を含むデプシペプチド類縁体に PI3K阻害活性があることを新たに見出した。（HDAC/PI3K 2重阻害剤の シード化合物の同定）。生化学的解析からHDAC/PI3K 2重阻害活性を 介して強いアポトーシスを誘導することを確認した。さらに構造活性相 関解析から活性の強い類縁体FK-A11を同定した。 東北大学 加齢医学研究所 臨床腫瘍学分野 石岡 千加史 ④薬効試験および作用機序解析 ヒト前立腺がん細胞（PC-3）移植マウスモデルにおいて、FK-A11が FK228よりも優れた抗腫瘍効果をもつことを示し、免疫組織染色法で HDAC/PI3K2重阻害活性が作用していることを確認した。 PC3細胞移植マウス control FK228 FK-A11 Control FK-A11 ⑤毒性試験（非GLP） ・単回静注毒性試験により最大耐用量を決定した。 薬効量と毒性量には10倍の濃度差があることを確認した。 FK-A11の耐用量はFK228より高く、低毒性であることが示唆された。 ・Ames試験では変異原性は認められなかった。 ⑤安全性薬理試験(非GLP） hERG試験 hERGチャネルをFK-A11 10μMで約30％阻害し、FK228の報告と同等であ った。 ⑥PK解析 ラット単回静注による薬物動態試験を行い、薬物動態パラメーターを取 得した。2mg/kg投与時の半減期は1時間以内でFK228と同等であった。 【H26年度文科省橋渡し研究加速ネットワークプログラム支援の成果】 ①FK-A11の製造体制の構築 製造法に関する技術移転を行い、GMP基準に準拠した医薬品製造企業 においてFK-A11の製造体制を構築した。 ②がん細胞パネルでの感受性試験 In vitroにおける44種のヒトがん細胞パネル（カルナバイオサイエン ス、NTRC）を用いた感受性評価の結果、FK-A11は、軟部肉腫および一 部の大腸がんに対して高感受性であることが示された。 ③HDAC/PI3K 2重阻害活性についての生化学的、物理化学的な解析 ・HDAC阻害とPI3K阻害の活性部位 が異なること ・PI3K阻害に関して ATP競合的阻害剤、 pan-PI3K阻害剤、 PI3K選択性的kinase阻害剤 左図：PI3K (白：p110α、赤：p85α)のATP結合ポケット であることを示した。 に結合するFK-A11（矢印）。右図：拡大図。 【Ｈ27年度以降の研究計画】 H27年度FK-A11の規格決定、H29年度までにGLP試験を実施し、企業 へのライセンスアウトを経て研究治験実施可能なGMPグレードの医薬 品として治験へ移行することを目標とする。
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