糖尿病と認知症 脳は 神経系の中枢である ２０１５年３月１０日 糖尿病教室 総合内科・認知症サポート医 佐藤克明 著作者:allvectors • 重さは体重の約２％で、1.2～1.6kg • 細胞数は大脳で数百億個、小脳で1000億個 • 脳は認知機能や情動などの精神活動において 重要な役割をはたす 認知機能とは、記憶、言語、 理解、計算、思考、判断な どの知的な能力 （東京都神経研資料より） • 神経細胞はシナプスを介してつながり合い、複雑な ネットワークを形成している。 • 脳のエネルギー源はブドウ糖である。血液脳関門が あるので脂肪酸は取り込めない。 情動とは、愛、喜び、悲し み、怒り、恐怖、不安と いった本能的で激しい心 の動きのことで、目や耳な どの感覚器官から得た情 報に対する脳の反応 大脳の４領域の役割 脳の構造 認知症とは 生後いったん正常に発達した認知機能が 持続的に低下し、 複数の認知障害（記憶障害以外に、失語、 失行、失認、遂行機能障害のうち1つ以上） があるために、 社会生活に支障をきたすようになった状態。 認知症の代表的疾患 老人斑（アミロイドβ沈着）、神経原線維変化 脳梗塞や脳出血 嗅内皮質・海馬 から新皮質へ病 変が進展する レビー小体（成分はαシヌクレイン） TDP-43陽性の神経細胞質内封入体 認知症の鑑別診断 アルツハイマー型認知症 アルツハイマー型認知症における 型認知症における脳 における脳の変性 （提供：東京都健康長寿医療センター老化機構研究チーム） アルツハイマー型認知症の発症：アミロイド仮説 老人斑・神経原線維変化と 認知症発症の関係 脳科学辞典：アミロイドβ蛋白質より引用 理研BSIニュースより引用 久山町研究から アルツハイマー型認知症 ２型糖尿病における相対危険度は 血管性認知症で2.8倍、アルツハイマー型認知症で2.2倍であった。（1995年データ） 危険因子 久山町研究とは1961年から行なわれて いる、福岡市に隣接した糟屋郡久山町 の住民を対象にした脳卒中、心血管疾 患などの疫学調査である。 久山町住民は全国平均とほぼ同じ年 齢・職業分布を持っており、偏りのほと んどない平均的な日本人集団である。 高血圧（40～65歳の中年期） グレードC1 糖尿病（中年期） グレードC1 高コレステロール血症 グレードなし 喫煙 防御因子 運動、適切な食事、余暇活動、 社会的参加など 九州大学大学院医学研究院環境医学分野 ホームページより 重症低血糖の既往と認知症発症リスク 久山町研究における血糖値と認知症発症の関係 糖負荷後2時間値が高い群で認知症の比率が高くなる傾向がみられ、この関連は空腹 時血糖値よりも顕著だった。 4 認知症全般 3 2.47 （ p<0.001） ） 基準 1 0 1.50 （ p=0.02） ） 2 1.16 （ p=0.47） ） 基準 1 1.94 2 ハザード 比比比比 1.21 0.96 （ p=0.44） ） （p=0.82） ） ハザード 比比比比 ハザード 比比比比 1.18 （ p=0.31） ） Cox proportional hazard models 補正； ・罹病期間・ などの糖尿病因子 補正；年齢、 年齢、性別、 性別、教育、 教育、BMI・ 罹病期間・HbA1cなどの などの糖尿病因子 4 3 2 3 1.80 1.26 1 1.00 0 101未満 未満 101～ ～ 108 109～ ～ 125 空腹時血糖 126以上 以上 （ mg/dL） ） 121未満 未満 121～ ～ 139 140～ ～ 199 200以上 以上 （ mg/dL） ） OGTT2時間値 時間値 ※多変量調整（ 、W / H比 比、総コレステロール、 多変量調整（調整因子： 調整因子：年齢、 年齢、性、脳卒中既往歴、 脳卒中既往歴、心電図異常、 心電図異常、BMI、 コレステロール、 血清総蛋白、 血清総蛋白、学歴、 学歴、喫煙、 喫煙、飲酒） 飲酒） 久山町男女1,017名 名（60歳以上 歳以上） ～2000年 年における認知症 久山町男女 歳以上）に対して血糖値 して血糖値を 血糖値を測定後、 測定後、1985～ における認知症の 認知症の発症率を 発症率を検討した 検討した。 した。 Ohara T. et al.; Neurology, 77,1126-1134,2011.より より作図 作図 0 なし 1回 回 2回 回 3回以上 回以上 重症低血糖の 重症低血糖の回数 平均年齢65歳 型糖尿病患者（ 例）に対して、 平均年齢 歳2型糖尿病患者 型糖尿病患者（16,667例 して、重症低血糖の 重症低血糖の既往の 既往の有無と 有無と頻度により 頻度により 平均3.8年間 平均 年間の 年間の認知症発症リスク 認知症発症リスクを リスクを検討した 検討した。 した。 Whitmer RA.et al.:JAMA,301,15,1565,2009. 2型糖尿病と認知症の関係 インスリンの作用 糖尿病 合併症・ 合併症・治療 動脈硬化 ・脳梗塞 遺伝素因 細小血管障害 糖毒性 ・AGEｓ ｓ ・酸化ストレス 酸化ストレス ・潜在性脳虚血 高インスリン血症 インスリン血症 インスリン抵抗性 インスリン抵抗性 アミロイドβ ・アミロイド β代謝 異常 脳の病理学的変化 脳血管病変 加 齢 アルツハイマー病変 アルツハイマー病変 認知症 • 骨格筋におけるブドウ糖、アミノ酸、カリウム の取り込み促進とタンパク質合成の促進 • 肝臓における糖新生の抑制、グリコーゲンの 合成促進・分解抑制 • 脂肪組織における糖の取り込みと利用促進、 脂肪の合成促進・分解抑制 • 腎尿細管におけるNa再吸収促進 AGEｓ（ ｓ（Advanced Glycation End-products）： ）：終末糖化産物 ｓ（ ）： 終末糖化産物 Biessels GJ. et al.: Lancet Neurol., 5, 1, 64, 2006. より より改変 改変. 糖化反応/終末糖化産物AGEｓ • 高血糖により生体のタンパク質に対して非酵素的に 糖化反応が発生し、タンパク質本来の機能を損なうこ とによって障害が生じる。 • 終末糖化産物AGEｓは糖の過剰摂取、運動不足、喫 煙などで生成が進む。 • 体内AGEsは糖尿病性合併症の他、動脈硬化、骨粗鬆 症、後縦靭帯骨化症、筋萎縮、関節リウマチ、加齢黄 斑変性、非アルコール性脂肪肝炎、インスリン抵抗性、 歯周病、アルツハイマー病、神経変性疾患、皮膚疾患、 皮膚老化などのさまざまな疾患の発症に関与する。 • 糖化反応により生じたフリーラジカル等により酸化スト レスも増大する。 酸化ストレス（Oxidative stress） • 活性酸素が産生され障害作用を発現する生 体作用と、生体システムが直接活性酸素を 解毒したり、生じた障害を修復する生体作用 との間で均衡が崩れた状態のことである。 • 生体組織の通常の酸化還元状態が乱される と、過酸化物やフリーラジカルが産生され、タ ンパク質、脂質そしてDNAが障害されることで、 さまざまな細胞内器官が障害を受ける。 高インスリン血症はアミロイドβの代謝を低下させる Cognition LInk Project アミロイドβ インスリン アミロイドβの分解 インスリン分解 高インスリン血症とアルツハイマー型認知症 アミロイドβ アミロイドβ も分解する 分解 する IDE＝ ＝ Insulin Degrading Enzyme 河盛隆造 NHK：きょうの健康（2015.2.23.） 「アルツハイマー病は 脳の糖尿病？」から 神経細胞自体にインスリン を分泌するものがある インスリンの作用で血管から グリア細胞を通じて糖が取り 込まれて神経細胞に運ばれる 本日のまとめ 著しい高齢化社会と変化していく中で、認知症の 増加は社会的な大問題となってきている。 認知症の中でも最も多いアルツハイマー型認知 症については明確な原因が分かっていないが、 糖尿病患者さんからの発症率は明らかに高い。 インスリンをつくる遺伝子や使うための遺伝子 の働きがアルツハイマー病になると低下、さら にインスリンの働きを抑制する遺伝子の働き が活発になっている 鼻からインスリンを噴霧し、脳へ インスリンを送り込み、インスリ ンの働きを改善させる 糖尿病をはじめとした生活習慣病を克服すること がアルツハイマー型認知症の発症を予防するこ とにつながるのは、おそらく間違いないであろう。
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