ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法で重篤な悪性黒色腫患者さんが

ノバルティスファーマ株式会社
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http://www.novartis.co.jp
MEDIA RELEASE • COMMUNIQUE AUX MEDIA • MEDIENMITTEILUNG
2015年10月13日
報道関係各位
ノバルティスファーマ株式会社
この資料は、ノバルティス（スイス・バーゼル）が2015年9月28日（現地時間）に発表したものを日本語に翻訳
（要約）したもので、参考資料として提供するものです。資料の内容および解釈については英語が優先されます。
英語版はhttp://www.novartis.comをご参照ください。
ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法で
重篤な悪性黒色腫患者さんが平均2年以上生存
•
ダブラフェニブ/トラメチニブの併用投与を受けた BRAF+ V600E/K 遺伝子変異陽
性の転移性悪性黒色腫患者さんにおける全生存期間の中央値が 25.6 カ月であるこ
とを、第 III 相試験データで提示
•
この第 III 相試験では、ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法はベムラフェニブ単
剤療法との比較により、健康に関連する QOL の有意な改善も示唆
•
転移性悪性黒色腫は重篤な生命を脅かす皮膚がんであり、進行した患者さんにおい
ては、長期生存率は低い 1,2
2015年9月28日、スイス・バーゼル発 – ノバルティスは本日、BRAF V600E/K遺伝子変
異陽性の転移性悪性黒色腫を有する患者さんにおいて、ダブラフェニブ/トラメチニブの併
用療法は、ベムラフェニブ単剤療法に比べ、全生存期間（OS）で有意なベネフィットがあ
ることを示す、第III相COMBI-v試験の最新データを発表しました。この試験では、併用療
法を受けた患者さんにおいて、全般的な健康状態や身体機能、社会的機能といった健康に
関連するQOLが著しく改善したことも示されました。
グスタフ・ルーシー研究所（Institute Gustave-Roussy）皮膚科長のキャロリン・ロベール
氏（Caroline Robert, MD）は次のように述べています。「これほど多くのBRAF V600E/K
遺伝子変異陽性の転移性悪性黒色腫の患者さんが長期的奏効を示し、ベムラフェニブ単剤
療法と比較して死亡リスクの有意な低下を達成していることは注目に値します。これはダ
ブラフェニブ/トラメチニブ併用療法がBRAF阻害剤単剤療法よりOSにおいて有意なベネ
フィットがあることを示し、さらにBRAF V600遺伝子変異陽性の転移性悪性黒色腫と闘う
患者さんの標準治療としてダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法を確立させる2本目の第
III相試験です」
COMBI-v試験のダブラフェニブ/トラメチニブのOSにおける有意なベネフィットは、本年
前半に開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO）の年次学会ですでに報告された、もう1本の
第III相試験であるCOMBI-d試験で示された結果と一致します。
COMBI-v試験では、ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法は、ベムラフェニブ単剤療法
と比較し、OSにおいて統計学的に有意なベネフィットを達成しました（中央値が併用療法
で25.6カ月、単独療法で18.0カ月、ハザード比[HR]0.66 [95％ CI 0.53~0.81]、p<0.001）。
2年後の全生存率はダブラフェニブ/トラメチニブ併用群で51％、ベムラフェニブ単剤群で
38％3でした。さらに、全奏効率（ORR）の中央値はダブラフェニブ/トラメチニブ併用投
与の患者さんで65.6％、ベムラフェニブ単剤投与では52.8％でした3。この試験での併用療
法の安全性に関する結果はこれまでに観察されたプロファイルと一致しており、安全性に
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関して新たに懸念する問題はみとめられませんでした3。
ノバルティス・オンコロジー事業部のプレジデントであるブルーノ・ストリジニ（Bruno
Strigini）は次のように述べています。「ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法で患者さん
のより長い予後のためにお役に立つことができるのは嬉しいことです。これは、がん治療
を変革することで、適正な治療を適切な患者さんに適正な時期に提供するという私たちの
ミッションを表しています」
転移性悪性黒色腫は最も重篤で生命を脅かす種類の皮膚がん1であり、末期の診断を受けた
後に5年間生存できるのは、患者さん5人のうちおよそ1人といわれています2。世界中で毎
年約200,000例の新たな悪性黒色腫が診断されており4、このうち約半数にBRAF遺伝子変
異が認められます2。遺伝子検査で腫瘍にBRAF遺伝子変異があるかどうかを判定し、その
結果が予後診断や適切な治療法を決定する上での重要な役割を果たしています2。
2015年8月、欧州委員会はダブラフェニブ/トラメチニブの併用療法を切除不能または
BRAF V600遺伝子変異陽性の転移性悪性黒色腫を有する成人患者さんの治療として承認
しました。欧州委員会の承認はEU加盟の全28カ国およびアイスランド、ノルウェー、リヒ
テンシュタインに適用されます。米国では、ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法は食品
医薬品局（FDA）の迅速承認制度により、2014年1月に、FDAが承認した検査でBRAF V600
遺伝子変異を伴う切除不能又は転移性悪性黒色腫と診断された患者さんへの併用療法とし
て承認されています。この迅速承認は、この患者集団における臨床的なベネフィットを評
価するために設計されたCOMBI-d試験の結果を条件として審査されました。また、2015
年7月には、FDAから、BRAF V600E/K遺伝子変異陽性の転移性悪性黒色腫へのダブラフ
ェニブ/トラメチニブ併用療法の正式承認（regular approval）取得申請において、優先審査
対象として認められました。
また、日本では、2015年4月に「BRAF V600遺伝子変異を有する悪性黒色腫」の治療薬と
して、ダブラフェニブおよびトラメチニブ2剤の製造販売承認申請を行いました。
COMBI-v試験について
COMBI-v試験はダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法をベムラフェニブ単剤療法と、
BRAF V600E/K変異遺伝子陽性の切除不能または転移性の悪性黒色腫を有する患者さんで
比較する2群オープンラベル第III相試験で、この試験の主評価項目はOSです3。
COMBI-v試験の結果はダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法がベムラフェニブ単剤療法
と比べ統計学的に有意なOS上のベネフィットを達成したことを示しています（中央値併用
療法25.6カ月、単剤療法18カ月、HR 0.66 [95％ CI 0.53～0.81]、p<0.001）。患者さんの
死亡リスクにおいて統計学的に有意な低下（34％）がこの試験で併用療法を受けた患者さ
んの間で観察されました。また、ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法での無増悪生存期
間（PFS）の中央値が12.6カ月、全奏効率（ORR）が65.6％、および奏効期間（DoR）の
中央値が13.8カ月であることが報告され、これと比較してベムラフェニブ単剤群ではPFS
が7.3カ月、ORRが52.8％、DoR中央値が8.5カ月でした。ダブラフェニブ/トラメチニブ併
用群で最も多く見られた有害事象（発生率30％以上）は発熱、悪心、下痢および悪寒でし
た。併用群ではベムラフェニブ単剤療法群より多くの患者さんが用量調節を必要とする有
害事象を発現しました。併用群で発生率が低かったのは、発疹22％（n=76）対43％（n=149）、
光線過敏性反応4％（n=13)対22％（n=78)、手足症候群4％（n=14)対25％（n=87)、皮膚
乳頭腫2％（n=6）対23％（n=80）、扁平上皮癌と角化棘細胞腫1％（n=5）対18％（n=63）、
過角化4％（n=15）対25％（n=86）でした。併用群で発生頻度が高かった有害事象はそれ
ぞれ発熱53％（n=184）対21％（n=73）、出血事象18％（n=62）対7％（n=25）でした。
有害事象による投与中止は両治療群間でほぼ同じで、併用療法群が13％（n=44）、単剤療
法群が12％（n=41）でした3。
患者さんの健康に関連したQOLに関するCOMBI-v試験の解析結果は、ベムラフェニブ単
剤療法を受けた患者さんと比べ、ダブラフェニブ/トラメチニブの併用投与を受けた患者さ
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んでは、統計学的に有意かつ臨床上意味のある改善を示しました。全般的健康状態、身体
機能および社会的機能、ならびに疼痛、不眠症および食欲不振などの個々の症状は併用療
法群で全て改善されました5。
ダブラフェニブ/トラメチニブ併用療法について
切除不能または転移性のBRAF V600E/K遺伝子変異陽性悪性黒色腫患者さんに対するダブ
ラフェニブ/トラメチニブの併用療法は米国、欧州、オーストラリア、チリ、カナダで承認
されています。
ダブラフェニブとトラメチニブは、悪性黒色腫に関連するRAS/RAF/MEK/ERK経路のセリ
ン・トレオニンキナーゼファミリーの異なるキナーゼ、BRAFおよびMEK1/2をそれぞれ標
的とします。ダブラフェニブとトラメチニブを併用した場合、腫瘍の増殖速度をそれぞれ
を単剤で用いた場合より抑制することが明らかになっています。ダブラフェニブ/トラメチ
ニブの併用療法については、現在、この併用療法をがん腫横断的に評価するための臨床試
験プログラムが世界中の試験施設で進行中です。
2015年、ノバルティスは、グラクソ・スミスクライン社のオンコロジー事業買収の一環と
して、全世界においてトラメチニブを開発、製造、販売する独占的な権利を日本たばこ産
業株式会社（JT）より取得しました。JTは日本におけるコ・プロモーションの権利を保有
しています。
「ダブラフェニブ」および「トラメチニブ」はノバルティスAGまたはその関連会社の登録
商標です。承認されている適応症以外では、ダブラフェニブ＋トラメチニブの併用療法の
安全性および有効性のプロファイルは確立されていません。
ダブラフェニブおよびトラメチニブは、BRAF V600遺伝子変異の切除不能または転移性悪
性黒色腫患者さんの治療薬としてそれぞれ単剤で、米国および欧州を含む世界35カ国で承
認されています
転移性悪性黒色腫のダブラフェニブ/トラメチニブの併用における安全性に関する重要な
情報
ダブラフェニブ/トラメチニブの併用投与により、以下のような重篤な有害事象が起きる可
能性があります。
ダブラフェニブ単独投与、またはトラメチニブとの併用投与により、新たながん（皮膚が
ん、およびその他のがん）が発現する可能性があります。新たな病変、既存の皮膚病変の
変化、その他の悪性腫瘍の徴候と症状が認められた患者さんはすぐに医師に報告してくだ
さい。
BRAF変異を有さずRAS変異を有する患者さんに対しては、BRAF阻害剤により細胞増殖が
促進されるリスクがあるため、ダブラフェニブをトラメチニブと併用投与する前には
BRAF野生型メラノーマについて検査を行う必要があります。
トラメチニブとの併用下でダブラフェニブの投与を受けている患者さんでは、出血の発現
頻度および重症度が高くなることがあり、死に至る可能性もあります。患者さんは、頭痛、
めまい、脱力感、咳に血や血の塊がまじる、血またはコーヒー残渣様の吐物の嘔吐、赤ま
たは黒いタール状の便、その他なんらかの異常な出血の徴候が認められた場合は、すぐに
医師に報告し適切な処置を受けてください。
ダブラフェニブはトラメチニブとの併用投与により、腕や脚に血栓を生じることがあり、
これらが肺に運ばれ死に至る可能性もあります。患者さんは、胸痛、突然の息切れまたは
呼吸困難、腫れを伴うまたは伴わない脚の痛み、腕や脚の腫れまたは冷感や蒼白を感じた
場合はすぐに医師に報告し、適切な処置を受けてください。
ダブラフェニブはトラメチニブとの併用投与により、心不全などの心臓障害を引き起こす
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可能性があります。投与開始前および投与中は患者さんの心機能検査を行う必要がありま
す。患者さんは、動悸、息切れ、足首や足の腫れ、意識朦朧などの心臓障害の症状と徴候
が一つでも認められた場合は、すぐに医師に報告してください。
ダブラフェニブ単独投与、またはトラメチニブとの併用投与により、失明に至ることもあ
る重篤な眼障害が起きる可能性があります。患者さんは、視力低下、失明またはその他視
覚の変化、色の付いた点が見える、ハロー（物体の周りにぼやけた輪郭が見える）、眼痛、
眼の腫れや赤みなどの眼障害の症状が認められた場合は、すぐに医師に報告してください。
患者さんは、息切れや咳などの肺や呼吸器に関する新たな症状が認められた場合、または
症状が悪化した場合は医師に報告してください。
ダブラフェニブ単独投与、またはトラメチニブとの併用投与により、発熱が起きる可能性
があり、重篤化する場合もあります。発熱の発現頻度や重症度はダブラフェニブをトラメ
チニブと併用投与した場合により高くなる可能性があります。発熱は、悪寒または悪寒戦
慄、過度な体液喪失（脱水）、低血圧、めまい、腎障害を伴う場合があります。ダブラフ
ェニブ投与中に38.5oC（101.3oF）を超える発熱が認められた患者さんは、すぐに医師に
報告してください。
ダブラフェニブ単独投与、またはトラメチニブとの併用投与による副作用として発疹が多
く観察され、また、その他の皮膚反応が起こる可能性もあります。これらの発疹やその他
の皮膚反応は重症化することがあり、病院での治療が必要となる場合があります。患者さ
んは、辛いまたは継続する皮疹、ざ瘡、手や足の赤み、腫れ、剥け、または圧痛、皮膚の
赤みなどのいずれかの症状が認められた場合は、すぐに医師に報告してください。
ダブラフェニブ単独投与、またはトラメチニブとの併用投与を受けている患者さんでは、
高血糖や糖尿病の悪化が起こる場合があります。糖尿病の患者さんでは、医師は投与期間
中に血糖値を注意深く観察する必要があり、また、患者さんの糖尿病治療薬を変更する必
要が生じる場合があります。患者さんは、のどの渇きや頻尿、多尿といった重度の高血糖
の症状が一つでも認められた場合は、すぐに医師に報告してください。
G6PD欠乏症の患者さんでは、ダブラフェニブ投与により正常な赤血球の急速な破壊が起
こる可能性があります。これにより体内に正常な赤血球が不足し、溶血性貧血と呼ばれる
貧血が引き起こされる場合があります。患者さんは、黄色い皮膚（黄疸）、虚弱またはめ
まい、息切れといった貧血や赤血球破壊の症状と徴候が一つでも認められた場合は、すぐ
に医師に報告してください。
ダブラフェニブおよびトラメチニブは、いずれも胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。
また、ダブラフェニブによりホルモン避妊薬の効力が失われる場合があります。
ダブラフェニブ＋トラメチニブの併用投与により最も多く認められた副作用は発熱、
悪心、
疲労、発疹、悪寒、下痢、頭痛、嘔吐、高血圧、関節痛、末梢性浮腫、咳です。発熱の発
現頻度と重症度はトラメチニブをダブラフェニブとの併用下で投与した場合に高くなりま
す。
辛い副作用が起きたり、副作用が継続する場合は医師に報告してください。ダブラフェニ
ブ＋トラメチニブの併用投与により、上記以外の副作用が起きる可能性もあります。詳細
については医師や薬剤師にお問い合わせください。
ダブラフェニブ＋トラメチニブの併用投与は、厳密に処方に従って行ってください。医師
の指導なしに用量を変更したり、服用を中断したりしないでください。トラメチニブは1
日1回（朝または夕方、ダブラフェニブと同じ時間に）のみ服用し、ダブラフェニブは約
12時間間隔で服用してください。ダブラフェニブ＋トラメチニブは食事の1時間以上前ま
たは食後2時間以降に服用してください。ダブラフェニブを服用し忘れた場合、6時間以内
4/5
に次の投与スケジュールがくる場合は、飲み忘れた分を服用しないでください。ダブラフ
ェニブカプセルは開けたり、潰したり、かみ砕いたりしないでください。トラメチニブを
服用し忘れた場合、12時間以内に次の投与スケジュールがくる場合は、飲み忘れた分を服
用しないでください。
ダブラフェニブおよびトラメチニブの処方情報全文
（http://www.hcp.novartis.com/products/tafinlar-mekinist/metastatic-melanoma/）をご参照
ください。
免責事項
本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、その
内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリスクなどに
より、現在の予想と異なる場合があることをご了解ください。なお、詳細につきましては、
ノバルティスが米国証券取引委員会に届けておりますForm20-Fをご参照ください。
ノバルティスについて
ノバルティスは、ヘルスケアにおける世界的リーダーです。革新的な新薬、アイケア（眼
科用医療機器、コンタクトレンズなど）、高品質かつ安価なジェネリック医薬品など、幅
広い分野の製品を提供しています。ノバルティスグループ全体の2014年の売上高は580
億米ドル、研究開発費は99億米ドル（減損・償却費用を除くと96億米ドル）でした。スイ
ス･バーゼル市に本拠を置くノバルティスは約120,000人の社員を擁しており、世界180カ
国以上で製品が使われています。詳細はホームページをご覧ください。
http://www.novartis.com
参考文献
1.
2.
3.
4.
5.
A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Available at:
http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma. Accessed August 26, 2015.
Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at:
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Accessed August 26, 2015.
Robert C. Two year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomized, open-label, phase III study
comparing the combination of dabrafenib (D) and trametinib (T) with vemurafenib (vem) as first-line
therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous
melanoma. Abstract #3301. 18th ECCO – 40th ESMO European Cancer Congress, September 2015,
Vienna, Austria.
GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International
Agency for Research on Cancer. Available at: http://globocan.iarc.fr/. Accessed August 26, 2015.
Grob JJ. COMBI-v: health-related quality of life (HRQoL) impact of the combination of dabrafenib and
trametinib (D+T) vs vemurafenib (V) in patients with BRAF V600 metastatic melanoma (MM). Abstract
#3345. 18th ECCO – 40th ESMO European Cancer Congress, September 2015, Vienna, Austria.
以上
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