犬のリンパ腫 - 埼玉動物医療センター

15/09/28
講演内容
動物看護師のための腫瘍各論 n  用語の説明
『犬のリンパ腫』 n  犬のリンパ腫の概要
n  リンパ腫の分類
n  発生部位別分類
n  高悪性度リンパ腫と低悪性度リンパ腫
n  Tリンパ球性リンパ腫とBリンパ球性リンパ腫
n  リンパ腫各論
〜獣医さんより詳しくなっちゃいましょう〜 埼玉動物医療センター　腫瘍科　林宝謙治
完治と寛解の違い
n  完治
n  全てのがん細胞が根絶されている事
腫瘍学用語の説明
n  完全寛解
n  詳細な検査を行っても病変が検出できない
状態
n  がん細胞が1g以下の状態（1g＝10億個）
寛解の種類（WHO)
奏効率（反応率）とは
n  完全寛解（CR）：測定可能な病変なし
n  部分寛解（PR）：測定可能な病変が50％以上縮小
n  維持病変（SD）：50％未満の縮小から25％未満の増大
n  進行性病変（PD）：病変が25％以上増大（進行）
n 奏効率
n  完全緩解と部分寛解を加えたもの
n  病変が50％以上縮小した症例の割合
n  維持病変は含めない
25%以上増大 > 維持病変 > 50%以上縮小 > 病変なし PD
SD
PR CR
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生存期間の中央値 median survival time（MST）
n  中央生存期間とも言うリンパ腫
n  リンパ腫の犬が5頭いたとしてその犬が同じ治療を受けて生存期間
リンパ腫
がそれぞれ
悪性リンパ腫
3日，5日，6日，7日，60日　だったとすると
リンパ肉腫
n  生存期間の中央値は両端から数えて丁度真ん中の6日
n  ちなみに生存期間の平均値は（3＋5＋6＋7＋60）÷5＝16.2日
LSA
n  平均値は極端に生存期間の異なる犬が1頭でもいると大きく変化
n  平均値は生存期間の評価には適していないと考えられている
※この言葉は医学用語であり，患者様への説明には用いない
好発犬種とリスクの少ない犬種 （欧米）
概要
n  好発犬種
n  犬で最も認められる悪性腫瘍
n  ボクサー，ブルマスティフ，バセットハウンド，ブルドック
n  腫瘍全体の7-24％　セントバーナード，スコティッシュテリア，エアデールテリア
n  リスクの少ない犬種
n  造血系悪性腫瘍の83％
n  ダックスフンド（日本以外），ポメラニアン
n  年齢中央値：6-9歳
n  性差なし
※日本では若齢M.ダックスフンドに消化器型リンパ腫が多い
日本では… 埼玉動物医療センターに来院した リンパ腫の犬腫の内訳
M・ダックス 16%（12）
G・レトリーバー 40%（10）
G・レトリーバー 14%（10）
その他 Mix 11%（8）
W・コーギー 12%（3）
シーズー 12%（3）
Mix 12%（3）
1999 - 2007 N=25
W・コーギー 10%（7）
柴 5%（4）
Y・テリア 5%（4）
2007 - 2015 何故うちの子が？：リンパ腫の原因
n  除草剤が関与
n  工業地域や化学物質（ペンキ等）
n  強力な磁場の影響
N＝74
G・レトーリーバーはリンパ腫の要注意犬種！
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リンパ腫の原因：免疫抑制
n  リンパ腫の犬に免疫抑制はよく認められる
n  免疫系の変化によりリンパ腫発症のリスクが増加
n  シクロスポリンの治療後にリンパ腫発症例が報告
リンパ腫の分類
n  免疫抑制療法でリンパ腫発症の可能性
リンパ腫の分類
n  解剖学的分類：発生部位
n  組織学的悪性度による分類：腫瘍細胞の大きさ
n  低悪性度（高分化型，Low Grade）
n  中間悪性度（中分化型，Intermediate Grade）
n  高悪性度（低分化型，未分化型，High Grade）
解剖学的部位による分類
n  多中心型　80%
n  縦隔型（胸腔型）　約5%
n  消化器型　5 - 7%
n  皮膚型　n  免疫学的な分類
n  Bリンパ球の腫瘍
n  Tリンパ球の腫瘍
n  どちらにも分類できない腫瘍（NON-T，NON-B)
n  その他：中枢神経系，骨，睾丸，膀胱，心臓，鼻腔
悪性度分類
低悪性度
低悪性度と高悪性度の違い （細胞診）
高悪性度
低悪性度
高悪性度
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悪性度による 進行速度，生存期間の違い
リンパ腫の悪性度の比率
高悪性度
低悪性度
病期進行
急速
緩慢
低悪性度
治療反応
高い
低い
中間悪性度
生存期間
短い
長い
高悪性度
埼玉AMC
(1999-2015)
6% (6/99)
欧米の報告
5～10%
5% (5/99) 20～30%
89% (88/99) 60～70%
Carter,Can J Vet Res,1986
Appelbaum,Hematol Onco ,1984
Taske,Exp Hematol,1994
K Rimpo VCS Proc 2008
リンパ腫の分類 （悪性度とT，B分類）
B細胞型　高悪性度
B細胞型　低悪性度
T細胞型　高悪性度
T細胞型　低悪性度
発生部位によるリンパ腫の各論 ※発生部位位によって高悪性度しかないリンパ腫もある
※中間悪性度の多くは，高悪性度と同様の治療を行う？
多中心型リンパ腫
体表リンパ節
n 犬のリンパ腫の大半（80％）を占める
n 抗がん治療に最も反応する腫瘍
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体表リンパ節腫大の鑑別診断
n 腫瘍性疾患
n  リンパ腫
n  リンパ性白血病
n  組織球性肉腫
n  様々な悪性腫瘍のリンパ節転移
体表リンパ節腫大の鑑別診断
n  非腫瘍性疾患
n  感染症
n  免疫介在性疾患
n  全身性エリテマトーデス，慢性関節リウマチなど
n  アレルギー性疾患
n  ノミアレルギー（特に猫）など
多中心型リンパ腫の臨床症状
診　断
n  リンパ節腫大，通常は痛み伴わない
n  その他は，無症状の事も多い
n  多くは細胞診で診断可能
n  下顎リンパ節は避ける
n  20-40%の症例に非特異的な症状
n  体重減少
n  無気力，元気，食欲低下
n  発熱
n  多飲多尿
n  腹囲膨満（肝脾腫大）
n  嘔吐，下痢
n  咳（肺浸潤）　n  低悪性度リンパ腫は，リンパ節の切除生検
（病理組織検査）が必要
低悪性度と高悪性度の違い （細胞診）
低悪性度リンパ腫
高悪性度リンパ腫
進行度の把握：ステージング
n  身体検査
n  CBC，血液化学検査
n  尿検査
n  胸部，腹部X線検査
n  超音波検査
n  肝臓，脾臓の細胞診
n  骨髄検査
n  T，B分類（PCR）
リンパ節の切除生検へ進む
確定診断
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進行度の把握：臨床ステージ（WHO）
ステージ　I
：　単独のリンパ節，リンパ器官に限局
ステージ　II
：　局所の複数のリンパ節の腫脹
リンパ腫のサブステージ（WHO）
サブステージ a ：臨床徴候なし
サブステージ b ：臨床徴候あり
ステージ　III ：　全身のリンパ節腫脹
ステージ　IV ：　肝臓・脾臓にリンパ腫が波及
※高カルシウム血症がある場合臨床徴候に関わらずサブステージ b
ステージ　V ：　末梢血や骨髄に腫瘍細胞が出現
リンパ腫がリンパ器官以外の臓器に波及
T，B分類：クローナリティー検査のイメージ
B
T
B
B
T
B
T
B
B
T
B
B
T
B
B
n  化学療法（抗がん治療）
B
B
B
B細胞性リンパ腫
反応性（感染，炎症）
T
T
T
T
T
T
T
T
T
多中心型リンパ腫の治療
n  悪性腫瘍の治療
T
n  外科手術
n  放射線療法
n  免疫療法
n  光線力学療法
n  温熱療法
n  栄養療法
T細胞性リンパ腫
高悪性度リンパ腫の治療で 用いられる代表的な抗がん剤第1選択薬：CHOPベースプロトコール（L-CHOP）
（C）：シクロホスファミド
高悪性度リンパ腫の治療で用いられる代表的な抗がん剤第２選択薬
アクチノマイシン-D
ダカルバジン
ミトキサントロン
イホスファミド
（P）：プレドニゾロン
クロラムブシル
シトシンアラビノサイト
（L）： L-アスパラギナーゼ
メトトレキセート
ロムスチン
（H）：ドキソルビシン（ハイドロキシダウノロビシン）
（O）：ビンクリスチン（オンコビン）
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もし治療をしなかったら？
UW25プロトコール
1
n 無治療のリンパ腫の予後
n  ほとんどの犬が4-6週間後に死亡
L-アスパラギナーゼ
⚫
ビンクリスチン
⚫
2
3
5
6
7
8
⚫
10
⚫
⚫
11
13
15
17
19
⚫
⚫
21
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
ドキソルビシン
⚫
9
23
25
"
⚫
シクロフォスファミド
プレドニゾン
4
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
L-アスパラギナーゼ：400IU/kg SC
ビンクリスチン：0.7mg/m2 IV
シクロホスファミド：250mg/m2 IV
ドキソルビシン：30mg/m2
プレドニゾン：
2mg/kg PO SID × 7日→1.5mg/kg × 7日→１mg/kg × 7日→0.5mg/kg × 7日
高悪性度多中心型リンパ腫 多剤併用プロトコールの治療成績
n  完全寛解率：80％以上
n  生存期間の中央値：1年
n  2年生存率：25％
n  完治率：？
※新たな治療法の開発で今後治療成績の向上が期待！
その他の化学療法
n  ドキソルビシン単剤
n  ５回投与（30mg/m2 3週間毎）
n  完全寛解率　50 - 70%
n  生存期間の中央値　6 – 8 カ月
n  プレドニゾロン単独
n  経済的な事情などで化学療法が行えない場合の緩和治療
n  生存期間は約1 – 2 カ月（延命効果なし）
n  ※プレドニゾロンの単独治療を行うとその後の抗がん剤の効
果は低下する可能性あり！
低悪性度リンパ腫：病理組織所見
病理組織
細胞診
低悪性度　多中心型リンパ腫
⇨
⇩
リンパ節の構造の変化により診断！
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低悪性度多中心型リンパ腫の治療
低悪性度　多中心型リンパ腫の 治療ガイドライン
n  リンパ節の腫脹によって臨床症状が発現している場合
n 症状の軽いものは無治療
(呼吸困難など) n  著しい臓器腫大が認められる場合血球減少症が認められる場合 n クロラムブシル＋プレドニゾロン
n  単クローン性高ガンマグロブリン血症が認められる場合 n メルファラン＋プレドニゾロン
n  食欲低下・衰弱・体重減少などの全身症状が存在する時辻本元(東大)，高分化型リンパ腫治療のガイドライン，2008 低悪性度　多中心型リンパ腫の 治療成績
n  報告が少ない
n  東京大学の報告：16頭の犬
高悪性度　消化器型リンパ腫
n  生存期間の中央値：938日（約２年半）
n  治療途中で高悪性度リンパ腫を発症した犬が存在
高悪性度　消化器型リンパ腫
高悪性度　消化器型リンパ腫
n  慢性消化器症状
n  体重減少，無気力，元気，食欲低下，嘔吐，下痢
n  低タンパク血症　n  抗がん治療の成績（18頭の犬の研究）
n  B 細胞性が主体だが T 細胞性もある
n  反応率56％（CR 9頭，PR 1頭）
n  多剤併用プロトコール（VELCAP-SC）
n  寛解期間の中央値 86日
n  生存期間の中央値 77日
n  T細胞性とB細胞性との生存期間に有意差なし
Rassnick KM JVIM 2009
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M・ダックスフンドの 高悪性度　消化器型リンパ腫
2歳齢　雌　M・ダックス
n  若齢で発症するケースが多い（平均約3歳齢）
n  数日前に血便で近医を受診
n  原因はよくわかっていないが，長期生存例が多い
n  腹腔内腫瘤を指摘
n  抗がん剤の反応比較的良好
n  予後の悪いものもいるが理由は？
開腹所見
診断：高悪性度　リンパ腫 B細胞型
病理組織検査
治療と経過
4歳齢雄 M・ダックス
n  術後化学療法を開始
n  ビンクリスチンが著効（完全寛解）
n  治療開始1年後に抗がん治療中止
n  治療中止後，約6ヵ月で再発
n  治療（ビンクリスチン）を再開
n 主訴
n  血便
n  しぶり
n  肛門周囲のしこり
n  2週後には再び完全寛解
n  現在，治療継続中（診断後約４年半）
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肛門部腫瘤細胞診
治療経過
n  抗がん治療開始（UW25)
n  完全寛解には至らないものの部分寛解の状態を維持
n  抗がん治療開始後して約1年半が経過しているが　全身状態は良好
高悪性度リンパ腫　B細胞型
低悪性度　消化器型リンパ腫
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低悪性度　消化器型リンパ腫
n  データが少ない
n  内視鏡の普及により診断される症例が増えてきている
縦隔型リンパ腫 高悪性度のみ? n  リンパ球性腸炎との鑑別が難しい
n  治療は，クロラムブシル，プレドニゾロンなど
n  猫ほど治療反応性が良くない？
高悪性度　縦隔型リンパ腫
縦隔型リンパ腫　X線所見
n  体表リンパ節や肝・脾腫大を伴うものは多中心型に分類
n  高Ca血症を伴うことが多い
n  リンパ腫で高Ca血症を示した犬３７頭中16頭（43％）が縦隔型
n  多飲・多尿　n  呼吸困難
n  T 細胞性が主体　血液化学検査
TP(g/dl)
Alb(g/dl)
Glb(g/dl)
ALT(U/l)
AST(U/l)
ALP(U/l)
Tcho(mg/dl)
抗がん治療後
6.4Glu(mg/dl)
3.3BUN(mg/dl)
3.1Cre(mg/dl)
58Ca(mg/dl)
37Na(mmol/l)
91K(mmol/l)
268Cl(mmol/l)
87.5
18.0
0.8
15.9
144.0
4.83
107.1
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皮膚型リンパ腫
n  初期はおそらく低悪性度のものが多い
皮膚型リンパ腫
n  皮膚病と間違われて診断が遅れる傾向あり
n  病期により低悪性度から高悪性度へ変化？
n  不明な点が多い
皮膚型リンパ腫
皮膚型リンパ腫 脳浸潤
n  分類（口腔粘膜も含む）
n  上皮向性（菌状息肉症）：T 細胞性が主体
n  非上皮向性：B 細胞性が主体
肝臓・脾臓型リンパ腫
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肝臓・脾臓型リンパ腫
高悪性度　肝脾臓型リンパ腫
n  比較的まれ
n 肝臓：高悪性度のみ?
n 脾臓：高悪性度と低悪性度がある
n  肝臓の表面，脾臓，骨髄に浸潤
n  末梢リンパ節腫大無し
n  殆どが T 細胞性
n  抗がん剤への反応乏しい
脾臓の低悪性度（Indolent）リンパ腫
犬のリンパ腫のまとめ
n  Indolent＝おとなしい，緩慢な
n  リンパ腫は抗がん剤に最も反応する腫瘍
n  脾臓に発生するリンパ腫には進行がゆっくりなも
n  脾臓摘出のみで長期生存が可能（約２年前後）
n  多中心型リンパ腫の完全寛解率は80%以上
n  生存期間の中央値1年，2年生存率25％
n  低悪性度リンパ腫は長期生存（無治療の事も）
n  化学療法の有効性は不明
n  その他の部位に発生するリンパ腫は予後が悪い
のがある
n  M・ダックスフンドの消化器型リンパ腫は　長生きす
る症例が比較的多い
n  脾臓のIndolent リンパ腫は脾摘のみで長期生存
Flood-Knapik et al. Vet and Comp Oncol 2012
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