2015/10/28 SNPを利用した病気関連遺伝子 の発見方法 第6回：バイオインフォマティクス： バイオインフォマティクスの情報を理解し、 さらに関連する学問技術からも情報を得 られるようになる。 アソシエーション（関連）法（Association Study） 【学習方法】 演習（＠生理化学セミナー 室、K409） 伝達不平衡解析法（TDT: Transmission disequilibrium test） 罹患同胞対法（Sib-pair Analysis） 2015.10.28（水） 欧米と日本でのSNP利用に関する アプローチの違い 欧米； 全ゲノムにわたって無作為にSNPを収集すると いった考え方のもとに計画が実施されている。 日本； 遺伝子の機能に密接な関連のある領域（エクソ ンとその近傍のイントロン、および発現調節プロ モーター領域）のSNP=cSNP（遺伝子機能に関 連する領域）を中心にSNPを開発しようとしてい る。 アソシエーション（関連）法 ～Association Study～ 数百・数千人単位の患者集団と正常 コントロールの比較によって病因関連 遺伝子を突き止める手法（一種の ケースコントロールスタディ） 2015/10/28 SNP-Yにおいて、Tを有している頻度が患者にお いて有意に高いという結果が得られた場合、以下 の２つの可能性が考えられる。 ① SNP-Y自身の遺伝暗号の差が遺伝子の量的 調節に影響している。 ② 遺伝暗号の変化によってアミノ酸の置き換えが 起こり、タンパク質の性質変化を引き起こした ため、それが直接病気の発生に起因している。 父親 母親 兄 or 姉 弟 or 妹 4通りの可能性 罹患同胞対法 ～ Sib-pair Analysis ～ 同じ病気にかかった兄弟姉妹を比較 して、病気関連遺伝子の存在する染 色体領域を特定する方法。 兄弟姉妹が同じ疾患に罹患していて、 その背景となる病気関連遺伝子が特定 の染色体領域に存在している場合、そ の領域については同一染色体領域を親 から受け継いでいるはずである。従って、 SNPが物理的に病気関連遺伝子に近く 位置しているならば、兄弟姉妹間の一 致率は高くなっているものと推測される。 2015/10/28 伝達不平衡解析法 ～ Transmission disequilibrium test～ 患者と両親の試料をもとに、病気に関 連するアレル（対立遺伝子）が親から子 へと受け継がれているかどうかを遺伝 子多型を手掛かりに解析していく方法。 アレル・・・相同な遺伝子座を占める遺伝要素が複数ある場合、これらをアレ ル（対立遺伝子）と呼ぶ。ヒトをはじめ2倍体の生物は、それぞれ遺伝子座に ついて父母それぞれから由来した２つの対立遺伝子をもつ。両親から同じ種 類の遺伝子を引き継いでいる場合、ホモ接合と呼ばれ、異なる種類の遺伝子 を引き継いでいる場合、ヘテロ接合と呼ばれる。 遺伝子座・・・染色体やゲノムにおける遺伝子の位置のこと アトピー疾患における 疾患関連遺伝子の絞り込み アトピー疾患は、喘息、皮膚炎、鼻炎、結膜炎等 の症状を呈する。 SNPを疾患関連遺伝子検出に利 用する際の注意点 • • • • 人種的背景 性差 cSNPであるかどうかの検証 複数のSNPの相加的な影響 1. 疾患関連遺伝子がどのように絞り込ま れたか？ 1989年Cookson とHopkinは11番染色体上の VNTRマーカーMS.51とアトピー素因が連鎖す ることをLancet誌に報告した。 アトピー疾患の疾患関連遺伝子； マスト細胞・好酸球などに発現しIgE抗体と結合してア トピー症状を引き起こすレセプター（高親和性IgEレ セプター）、FceRIbレセプターの遺伝子 B細胞からのIgE抗体の産生を促すサイトカインIL-4の レセプターの遺伝子 この領域にヒトのFceRIbレセプター遺伝子が存 在することが確認され、 FceRIbレセプター遺伝 子の第5イントロン内にマイクロサテライト多型 が見つかり、アトピー素因との強い連鎖が報告 された。 2015/10/28 2. SNPの情報がどのように疾患関連遺 伝子検出に生かされたのか？ FceRIbレセプター遺伝子中のSNPを検出し、イ ギリス人を対象にして関連研究を行った。その 結果、coding領域のSNPにより181番目のイソ ロイシン(Ile)がロイシン（Leu）に変化しうること、 またこの変異と血中総IgE値が相関することが 判明した。 II型糖尿病における 疾患関連遺伝子の絞り込み II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、一卵 性双生児において30～40％の発症一致率が認め られることから遺伝要因が考えられる。 II型糖尿病の疾患関連遺伝子； 2番染色体上のマイクロサテライトマーカー 3. 人種的背景・性差の影響 日本人では181番目のイソロイシン(Ile)がロイ シン（Leu）に変異することが認められなかった。 しかし、237番目のグルタミン（Gln）→グリシン （Gly）への変異が認められた。 SNP情報が人種差によって影響を受けることを 表している。 1. 疾患関連遺伝子がどのように絞り込ま れたか？ 1996年にBellらはメキシコ系アメリカ人を対象 に罹患同胞対連鎖解析を行った。 2番染色体上のマイクロサテライトマーカーと疾 患との関連性が示唆された。 2015/10/28 2. SNPの情報がどのように疾患関連遺伝 子検出に生かされたのか？ マイクロサテライトマーカーD2S125近傍の1.7Mb の物理的遺伝地図を作成し、その領域中のメキシ コ系アメリカ人のSNPをすべて検出した。再度罹 患同胞対連鎖解析を行ったところ、いくつかの SNPの関連性が示唆された。そこで、詳細に調べ たところ、システインプロテアーゼであるcalpain10遺伝子の3番目のイントロン中のSNP（iSNP43）とII型糖尿病との間に連鎖があることが判明し た。 3. 人種的背景・性差の影響 Bellらの報告はメキシコ系アメリカ人に対するも のであった。その後、フィンランドのBotnia地方 の人からは同様の結果が得られたが、ドイツ のDresden地方の人からはiSNP-43とII型糖尿 病との関連性は認められなかった。 What When Who 演習 ＳＮＰの情報の集め方 もう一つの視点。 Why Where ソリブジン事件 ソリブジン＊１ 1993.9～11 イレッサ訴訟 イレッサ 2002.7～006.8 帯状疱疹患者＊２ 非小細胞肺がん患者 アラビノシルウラシルとの併用 夢の薬である分子標的薬のイ がんを告知されていない患者 メージが先行し、副作用がある が多かった との認識が低かった 全国 全国 ＊１ 間質性肺炎で557人全体で643 人死亡＊３ 深刻度を増した理由は、日本が5FUに頼りすぎていたから ＊２ 帯状疱疹に有効な薬が市場から消えた ＊３ 当時の添付文書に欠陥はない。2014.4最高裁判断 How 発売開始から１月で15名死亡
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