KEYNOTE-012試験：抗PD-1モノクローナル抗体Pembrolizumab（MK

#3
NEWSFLASH
Keynote
Lecture
2015 米国消化器癌シンポジウム
Gastric
Cancer
KEYNOTE-012 試験：抗 PD-1 モノクローナル抗体 Pembrolizumab（MK-3475）の進行・
再発胃癌患者における PD-L1 発現と臨床的転帰の関連性
Relationship Between PD-L1 Expression and Clinical Outcomes in Patients With Advanced Gastric Cancer Treated With the Anti-PD-1 Monoclonal Antibody
Pembrolizumab (MK-3475) in KEYNOTE-012
愛知県がんセンター中央病院　薬物療法部 / 外来化学療法センター　室　圭先生ほか
Quick Review
PD-L1 陽性の固形癌を対象とした多施設オープンラベル第 Ib 相試験である KEYNOTE-012 試験のうち、進行・再発の胃・食道胃
接合部腺癌に対する Pembrolizumab の安全性、忍容性、有効性および PD-L1 発現と予後の関連性の最新結果が報告された。
Pembrolizumab の安全性および忍容性プロファイルは許容されるものであった。また、中央判定による全奏効率は 22%（主治医判
定では 33%）であった。また、PD-L1 の高い発現レベルが奏効率（p=0.102）や無増悪生存期間（PFS）
（p=0.162）および全生存
期間（OS）
（p=0.124）などの予後に関連する傾向が示された。
Figure 1
Study Design
・Recurrent or metastatic
adenocarcinoma of the
stomach or GEJ
・ECOG PS 0-1
・PD-L1-positive tumora
・No systemic steroid therapy
・No autoimmune disease
(active or history of)
・No active brain metastases
Pembrolizumab
10mg/kg Q2W
Complete
Response
Discontinuation
Permittedc
Partial Response or
Stable Disease
Treat for 24 months or
until progression or
intolerable toxicity
Confirmed
Progressive Diseaseb
Discontinue
Screening: 65 of 162 (40%) patients assessed for PD-L1 expression had PD-L1-positive tumors
Patients: 19 patients from Asia and 20 patients from the rest of the world
Treatment: 10mg/kg IV Q2W
Response assessment: Performed every 8 weeks per RECIST v1.1
a
PD-L1 expression was assessed in archival tumor samples using a prototype IHC assay and the 22C3 antibody. Only patients with PD-L1 staining in the stroma or in ≥1% of tumor cells were eligible
for enrollment.
b
If clinically stable, patients are to remain on pembrolizumab until progressive disease is confirmed on a second scan performed ≥4 weeks later.
c
At the discretion of the investigator, patients who received pembrolizumab for ≥24 weeks and for ≥2 treatments beyond confirmed complete response may discontinue therapy. Patients who
experience progression may be eligible for up to 1 year of additional pembrolizumab if no other anticancer therapy was received.
PD-L1陽性進行・再発の胃・食道胃接合部腺癌患者を対象に、Pembrolizumab（10mg/kg、2 週毎、静注）を投与した。安全性および忍容性に関する評価のほか、有効
性に関する主要評価項目は全奏効率（8 週毎のRECIST v1.1評価）
、副次評価項目は奏効期間、PFS、OS であった。治療継続については CR の場合は治療中止が許容され、
PR もしくは SD の場合、24 週間またはPD、許容できない毒性が発現するまで治療を継続した。PD が確認された場合は治療中止とされた。
PD-L1陽性を1% 以上の腫瘍細胞または間質が IHC 法により染色された場合と定義し、162 例中 65 例（40%）が PD-L1陽性であった。
Table 1
Table 2
Patient Characteristics (n=39)
n = 39
Age, median (range), y
63.0 (33-78)
Sex, n (%)
Male
28 (71.8)
Female
11 (28.2)
Race, n (%)
Asian
19 (48.7)
White
19 (48.7)
American Indian or
Alaska Native
1(2.6)
n = 39
ECOG performance status, n (%)
Event, n (%)
Event, n (%)
n = 39
Any
26 (66.7)
n = 39
Amylase increased
2 (5.1)
Aspartate aminotransferase
increased
2 (5.1)
Constipation
2 (5.1)
Diarrhea
2 (5.1)
Dyspepsia
2 (5.1)
Hyponatremia
2 (5.1)
Neutropenia
2 (5.1)
Peripheral neuropathy
2 (5.1)
Peripheral sensory
neuropathy
2 (5.1)
0
19 (48.7)
Fatigue
7 (17.9)
1
20 (51.3)
Decreased appetite
5 (12.8)
20 (51.3)
Hypothyroidism
5 (12.8)
Arthralgia
4 (10.3)
Hyperthyroidism
3 (7.7)
Nausea
3 (7.7)
Pruritus
3 (7.7)
Abdominal discomfort
2 (5.1)
Alanine aminotransferase
increased
2 (5.1)
Prior gastrectomy, n (%)
No. of prior therapies for
advanced disease, n (%)
≤1
9 (23.1)
≥2
26 (66.7)
Unknown
4 (10.3)
PD-L1陽性の 65 例中 39 例（男性 28 例 / 女性11例、年齢中央値 63.0 歳、アジ
ア人19 例 / 非アジア人 20 例）が登録された。66.7％が前治療で 2レジメン以
上使用された症例であった。
企画・提供：
Treatment-Related Adverse Events, Incidence > 5%
治療関連の有害事象（5％以上）は26例（66.7%）に認められ、主なものは疲労7例
（17.9%）
、
食欲不振5例
（12.8%）
、
甲状腺機能低下症5例
（12.8%）
、
関節痛4例
（10.3％）
などであった。
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記載されている薬剤の使用にあたっては、各薬剤の添付文書を参照してください。
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2015 米国消化器癌シンポジウム
KEYNOTE-012 試験：抗 PD-1 モノクローナル抗体 Pembrolizumab（MK-3475）の進行・再発胃癌患者における PD-L1
発現と臨床的転帰の関連性
Table 3
Best Overall Response
ORR,b % (95% CI)
Central Review
n = 36a
Investigator Review
n = 39
22.2 (10.1-39.2)
33.3 (19.1-50.2)
Patients with measurable disease per RECIST v1.1 by central review at baseline.
All responses were confirmed.
Patient with centrally evaluable disease at baseline who discontinued therapy due to clinical
progression before the first scan.
d
Patients with centrally evaluable disease at baseline for whom best overall response could not
be determined.
a
b
c
Best overall response, n (%)
Complete responseb
Partial responseb
0
0
8 (22.2)
13 (33.3)
Stable disease
5 (13.9)
5 (12.8)
Progressive disease
19 (52.8)
21 (53.8)
1 (2.8)
—
3 (8.3)
—
No assessmentc
Not determined
d
Figure 2
中央判定および主治医判定による評価では、全奏効率（ORR）はそれぞれ 22.2%
（95%CI：10.1-39.2）
、33.3%（95%CI：19.1-50.2）であった。
Change From Baseline in Tumor Size
150
125
Discontinued
Change From Baseline, %
100
On treatment
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
0
8
16
24
32
40
48
Time, Weeks
●奏効期間中央値は 24 週間（範囲：8+-33+）であった。
Figure 3
PFS and OS
100
90
90
80
6-month PFS rate: 24%
Median PFS: 1.9 months (95%CI:1.8-3.5)
70
Overall Survival, %
Progression-Free Survival, %
100
60
50
40
30
20
10
80
70
60
50
40
30
6-month OS rate: 69% Median OS: not reached
20
10
0
0
0
2
4
6
8
10
12
0
2
4
Time, months
n at risk 36
13
10
5
6
8
10
12
9
5
0
Time, months
3
0
0
n at risk 36
31
25
20
フォローアップ期間中央値 7.6 カ月（範囲：1-12.3）における、6 カ月PFSは 24%、PFS 中央値は1.9 カ月（95%CI：1.8-3.5）であった。また、6 カ月OSは 69% であり、
OS 中央値は未到達であった。
●P
D-L1の発現レベルとの相関は、
中央判定による奏効率（ロジスティック回帰分析、
p=0.102）
、
PFS（Cox 回帰分析、
p=0.162）および OS（Cox 回帰分析、
p=0.124）であった。
企画・提供：
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