2015.1.20 Yuki Mori IF: 2.77 background ER Stress and Diseases 従来のアミロイドベータ検出法 PET 脳脊髄液 Introduc.on ER Stress and Diseases 血液 0.5mL Aβの蓄積 Previous study Table 1 被験者の人口統計 PiBで分類したところ、PiB（+）群ではアルツハイマー病の危険因子であるAPOEの対立遺伝子であるε4の 頻度が高かった。 NIA-‐AAの診断基準による臨床的分類では、MMSE（精神状態短時間検査）、ADAS-‐Jcog（アルツハイマー 病評定尺度）、LM2（論理的記憶検査）、APOEの対立遺伝子であるε4の頻度においてグループ間で有意 差がみられた。 PiB: Pi3sburgh Compound B HC: healthy controls MCI: mild cogniRve impairment MMSE: Mini-‐Mental State ExaminaRon ADAS-‐Jcog: Alzheimer’s Disease Assessment Scale-‐CogniRve LM2: Logical Memory 2 GDS: Geriatric Depression Scale AD: alzheimer’s disease Na.onal Ins.tute on ER Aging-‐Alzheimer’s Associa.on （NIA-‐AA）の基準 Stress and Diseases Table 1 被験者の人口統計 PiBで分類したところ、PiB（+）群ではアルツハイマー病の危険因子であるAPOEの対立遺伝子であるε4の 頻度が高かった。 NIA-‐AAの診断基準による臨床的分類では、MMSE（精神状態短時間検査）、ADAS-‐Jcog（アルツハイマー 病評定尺度）、LM2（論理的記憶検査）、APOEの対立遺伝子であるε4の頻度においてグループ間で有意 差がみられた。 PiB: Pi3sburgh Compound B HC: healthy controls MCI: mild cogniRve impairment MMSE: Mini-‐Mental State ExaminaRon ADAS-‐Jcog: Alzheimer’s Disease Assessment Scale-‐CogniRve LM2: Logical Memory 2 GDS: Geriatric Depression Scale AD: alzheimer’s disease Fig.1,2 AβsとAβAPsの測定 Amyloid precursor protein (APP: P05067) Baseline Aβ1-‐40 and Aβ1-‐42 levels might be predictors of higher rates of progression to AD, and should be further b PiB+（AD）の被験者から得られた質量スペクトル explored as potenRal biomarkers. (Song et al., 2011) a PiB-‐（HC-‐）の被験者から得られた質量スペクトル Aβ1-‐42やAβ1-‐40に加え、 Aβ1-‐38, Aβ3-‐40, Aβ1-‐39, OxAβ1-‐40やAPP669-‐711などのAβAPsも両群で検出された。 かつてはAβ1-‐42／Aβ1-‐40 がバイオマーカーの候補として考えられていたが、今回の 測定においてはAPP669-‐711／Aβ1-‐42のほうが、２群間で大きな有意差がみられた。 Aβ: amyloid β protein AβAPs: Aβ-‐approximate pepRdes ROC曲線 検査ではどこからを陽性、陰性にするか、カットオフ値（cut-‐off point）を決めなければならない。カットオフ値（縦線）より右が陽 性で左が陰性になり、有病者（上のヒストグラム）と健常者（下の ヒストグラム）を、それぞれ陽性と陰性に分割する。 カットオフ値を上げた時（縦線を右へずらした時）とカットオフ値を 下げた時（左へずらした時）における、感度と特異度の関係を散 布図にプロットしたものをROC曲線（Receiver OperatoraRng CharacterisRc curve：受信者動作特性曲線）と呼び、縦軸（上向 き）が感度、横軸（右向き）が偽陽性率（＝1-‐特異度）になる。 感度と特異度をともに上げるためには、左へ強い曲率を持った曲線となる必要がある。 検査が優秀かどうかは、「感度と特異度をともに上げられる」かどうか、言い換えれば 「より左へ強い曲率を持った曲線」かどうかで決まる。 どれだけ曲率の強い曲線かを「AUC（Area Under the Curve：曲線下面積）」で表し、AUC の大きな検査が精度の高い検査になります。 Table 2, Fig.3 ANCOVAやROC曲線を用いたバイオマーカー評価 年齢調節後の共分散分析（ANCOVA）によって、そ れぞれがバイオマーカーとして適しているかを理想 値であるPiB-‐mcSUVRと比較することにより調べた。 SUV（standardized uptake value）は、PETやSPECTに て放射性薬剤の腫瘍や臓器への集積の強さを表 すための簡易的な指標 Aβ1-‐42、Aβ1-‐42／Aβ1-‐40 ではPiB+とPiB-‐の２群を判別 することができなかったが、APP669-‐711／Aβ1-‐42は PiB-‐mcSUVR同等のレベルで判別することができた。 感度と特異度も同様の結果を示した。 PiB-‐mcSUVR: Mean corRcal standardized uptake value raRo Table2, Fig.4 重回帰分析によるバイオマーカー評価 Table 3, Fig.6 臨床的分類におけるバイオマーカー評価 Fig.5 臨床的分類におけるバイオマーカー評価 Summary + Discussion 血中から検出したAβ1-‐40、Aβ1-‐42、アミロイド前駆体タンパク質から切り出された ★ approximate pepRdes（AβAPs）の量と被験者の特性の相関解析に拠って、Aβ1-‐42の病 理学的変化の良い指標として、AβAPsの中からAPP669-‐711を選び出すことが出来た。 ★ Aβ蓄積のバイオマーカーの観点から、APP669-‐711/Aβ1-‐42の比を評価したとこ ろ、APP669-‐711/Aβ1-‐42がPiB+の集団で有意に増加した。 ★ PiB+の被験者とPiB-‐の被験者を判別する感度（sensiRbity）と特異度 （specificity）もそれぞれ0.925と0.955に達することを確認できた。 脳脊髄液やPETに代わり、APP669-‐711／Aβ1-‐42はAβ蓄積のバイオマーカーとなる。 ★ ★Comments ★ ★ 本手法によって、これまで、侵襲的な骨髄穿刺で採取する脳脊髄液の分析や、 装置が大規模で高額なPETに依存せざるを得なかったAβ蓄積の判定を、非侵襲 的かつ精密に行うことが可能になった。大規模な診断への実用化が期待される。 ★ 本研究により早期診断は可能となったが、早期治療や早期予防の方法は現時 点では確立されていないため、倫理的に実用化が難しいと考えられる。 ★ かつてはAβ1-‐42／Aβ1-‐40 がバイオマーカーの候補として考えられていたが、今回 の測定においてはAPP669-‐711／Aβ1-‐42のほうが２群間で大きな有意差がみられた。 論文では、methodの違いによるものだろうと記載されていたが、先行論文と同様の methodで実験を行った場合も今回の結果が得られるのだろうか？ ★ 今回は長寿医療研究センター1施設で集めた検体なので、ほかの施設の試料 でもきちんと同じ結果が出ることを確かめる必要がある。 ★ 本手法は前処理が煩雑であるため、前処理の簡便化をはかる必要がある。 前処理を簡便化することで、新規バイオマーカーで分類できなかった２群も分類 できるようになるのではないか。
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