4 J ; t y r a s t e l l a s 薬機能性消化管疾患診療ガイ防イン~.m一機能性デ川プシア(町機能性ディスベプシア (FD)の定義・診断・治療のポイン卜監修:東北大学名誉教授/公立黒川病院管理者本郷道夫先生これまで形態学を中心に消化器病学が進んできたわが国においては，器質的疾患がないのに腹部症状を生じる機能性消化管疾患に対する関心は低かったしかし，生活レベルの向上とともに国民の QOしへの関心が高まったとと，そして複雑化する現代社会において増加するストレスがその発症に関与していることなどを背景として，機能性消化管疾患に対する関心が飛躍的に高まってきている実際，日常診療では腹部の愁訴を訴える患者は極めて多く，これらの患者を正しく診断し，科学的に対応することが求められるようになったそこで，日本消化器病学会ではこの疾患に対して標準的な診断・治療指針を示すため，機能性消化管疾患に対するガイド、ラインを作成することと芯ったわが国においては， 2013年 5月に機能性テ、ィスペブシアという保険病名が誕生し， 2013年 6月にアコチアミドが世界で初めて機能性ディスペプシアに対する治療薬として承認されたさらに今固との疾患に対するガイドラインができたことで，この領域が注目を浴びるとともに，機能性消化管疾患を有する患者に対して正しい診断とよりよい治療が提供される素地が整ったと思われる. 世主う耳石船員i i ぷ￨ t:r/ ロんにより用すること) Acofide @ Tablets1 0 0 m g [ 禁忌(次の患者には投与しないこと)] 本剤の成分に対し、過敏症の既往歴のある患者 I 診断と治療のフローチャート[全体像簡略版] 1 5 /Eヨ」EJ↓2 2 1 5 042 2 2 J 「注1 「芯し機能性ディスペブシア疑いあり説明と保証/食事生活指導 l j 部週処をとる討す 4目変一燃は状一不一再るなと因原しのな状見症所た症一ま注4 初期治療ー控2 症状の原因となる所見なし症状の原因となる所見あり症状不変 !仙 F (除菌治療建問抵抗性 FD) HP関連 ! 症状再燃 l ディスペブシア I I 由山/，，~，一一一一一 " l 機能性ディスペプシア疑し / ￨機能性ディスペプシアの治療初期治療酸分泌抑制薬運動機能改善薬二次治療抗不安薬抗うつ薬漢方薬 1 + + I I 他疾患の検索機能性ディスペブシア説明と保証/食事生活指司初期治療消化管機能検査・心理社会的因子の評価注日 E 二次治療推奨の強さ 1(使用することを推奨する)のものを初期治療に，それ以外を第二段階の治療選択肢とし，使用してもよい薬剤とした注1 警告徴候とは以下の症状をいう 0原因が特定できない体重減少 0再発性の幅吐 0出血徴候 0瞭下困難 0高齢者また NSAIDs，低用量アスピリンの使用者は機能性ディスペブシア患者には含めない内視鏡検査を行わない場合には機能性ディスペブシアの診断がつけられないため， I 機能性ディスペプシア疑い」患者として治療を開始してもよいが， 4週を目途に治療し効果のないときには内視鏡検査を行う j 主3 説明と保証患者に機能性ディスペプシアが，上部消化管の機能的変調によって起こっている病態であり，生命予後に影響する病態の可能性が低いことを説明する主治医が患者の愁訴を医学的対応が必要な病態として受け止めたとと。愁訴に対して治療方針が立てられることを説明することで，患者との適切な治療的関係を構築する内視鏡検査前の状態にあっては，器質的疾患の確実な除外には内視鏡検査が必要であるととを説明する j 主4 二;欠治療の薬剤も状況に応じて使用してもよいここでは推奨の強さ 1( 使用することを推奨する)のものを初期治療に，それ以外を二次治療とし，使用してもよい薬剤とした j 主5 これまでの機能性ディスペフシアの治療効果を調べた研究では効果判定を 4週としている研究が多く，また治療効果が不十分で治療法を再考する時期として多くの専門家が4週間程度を目安としていることから 4週を自途とした j 主6: Hρy l o r i除菌効果の判定時期については十分なコンセンサスは得られていない。注 7: H . / Jy l o r i 未検のとき H . / Jy l o r i 診断へ戻る j 主8: H . / Jy l o r i除菌治療，初期二次治療で効果がなかった患者をいう注 9 心療内科的治療(自律訓練法認知行動療法，催眠療法など)などが含まれる j 主10:H./Jylori除菌治療を施行したあと， 6~ 1 2 ヵ月経過しても症状が消失または改善している場合は HP 関連ディスペフシア (H./Jylori 臼 sso ciated dyspepsia) という注2 1 「日本消化器病学会編機能性消化管疾患診療ガイドライン2 014-機能性ディスベプシア ( FD)，x v i i i，2 0 1 4 ，南江堂」より許諾を得て転載 CQ 推奨の強さ ( 合意率) ステートメント CQ46 FDの治療薬として，酸分泌抑制薬は有効であ FDの治療薬として，酸分泌抑制薬は有。使用することを推奨する効かつ CQ4フプロトンポンプ阻害薬とヒスタミン H2 受容体括プロトンポンプ阻害薬はヒスタミン H2 抗薬の効果に有意差を認めないしたがって，ど受容体括抗薬よりも有効かっちらの治療も有効である CQ48 消化管運動機能改善薬は FD 患者の症状改善 FDの治療薬として，消化管運動機能改に有効であり使用することを推奨する l 善薬は有効かつ CQ4・9 H. ρy l o r i陽性者に対して，Hρy l o r i除菌治療は FDの治療として，H . p y l o r i除菌治療は一部の症例で有効であり，行うことを推奨する有効力、っ CQ410 FDの治療薬として，漢方薬は有効かっ FDの治療楽として，漢方薬の一部は有効であり，使用することを提案する CQ4 11 FDの治療薬として，抗うつ薬・抗不安薬の一 FDの治療薬として，抗うつ薬抗不安部は有効であり，使用することを提案する薬は有効力、っ CQ4-12 制酸薬，ブ口スタグランジン誘導体(ミソブロス FDの治療薬として，制酸薬，ブロスタ卜ール)および消化管粘膜保護薬 (スクラルグランジン誘導体および消化管粘膜保護薬は有効かっ ( 91 %) なし工ビプンスレベル A A ( 91 %) A ( 91%) A ， 2 ( 100%) A 2 ( 100%) A なし B フアート，レパミピド)の有効性は明らかでない同本消化器病学会編機能性消化管疾患診療ガイドライン2 0 1 4一機能性ディスペプシア ( FD) ，6 9 8 4 .2 0 1 4，南江堂」より許諾を得て転載 • D r ' s仁0向、円、 ent FDの初期治療として，消化管運動機能改善薬と酸分泌抑制薬が推奨されていますコリン工ステラーゼ阻害作用を持つ消化管運動機能改善薬であるアコチアミドは，日本人を対象とした GCPガイドラインに基づく， 156)，PDS -FDにおいてプラセポの効果を有意に上回りその有効性が示され 1)2) 日本臨床試験で (n=1 で唯一，FDI こ対しての保険適用薬となっている薬剤で、す . 1 )MatsuedaK，HongoM，Tac kJ .e ta . lA p l a c e b o c o n t r o l l e dt r i a lo fa c ot i a m i d ef o rm e a lre l at e ds ymptomso ff u n c t io n a ld y s p e p s i a .Gut2 0 1 2; 61 8 2 1 8 2 8(ランダム) 2 )MatsuedaK .HongoM，Tack]，e ta l .Cl i n i c a lt r i a l: d o s e d e p e n d e n tt h e r a p e ut i ce f f i c a c yo fa c o t i a mi d ehy d r o ch l o r i de( Z3 3 8)i np a t i e n t swi t h ランダム) f u n c t i o n a ldy s p eps i a-1 0 0mgt .i . d .i sa no p tima ld o s a g e .Neur o g a s t r o e n t e r o lMot i 1201 0 ;2 2 :6 1 8 e 1 7 3( -エビデンスの質の定義方法 -推奨の強さの決定つとしたまた工ビ推奨の強さは ①エビデンスの確かさ!②患者の晴好，③益と書，④コス工ビデンスレベルは海外と日本で別の記載とせすに 1 デンスは複数文献を統合作成した統合レベル (bodyo fevid巴nc巴) ト評価!の 4項目を評価項目としたコンセンサス形成方法は . 0巴I phi とし，下表の A~O で表記した j 去.nomm白 Igroupt 巴c hni qu巴( NGT ); 去に準じて投票を用い . 70% また， 1 つ 1つの工ビデンスに「保険適用あり」の記載はせず!保険適用不以上の賛成をもって決定とした 1回目で，結論が集約でき広いときは可の場合に解説の中で明記した各結果を公表し!日本の医療状況を加昧して協議のよ，投票を繰り返した作成委員会はとの集計結果を総合して評価し下表に示す推奨の強工ビデンスの質さを決定し，本文中の囲み内に明瞭に表記した 1強い推奨J.i2弱い推奨」の 2通りであるが.i 強く推奨推奨の強さは i A 質の高い工ビ、 T ンス ( High) する」や「弱く推奨する」という文言は馴染まないため，下表のとおり表記真の効果がその効果推定値に近似していると確信できるした B 中程度の質の工ビプンス (Moder日t e ) 効果の推定値が中程度信頼できる推奨の強さ真の効果は，効果の効果推定値におおよそ近いが推奨度それが実質的に異なる可能性もある l I I l 1 C 質の低い工ビデンス (Low) 効果推定値に対する信頼は限定的である。真の効果は効果の推定値と実質的に異なるかもしれない I 0: 非常に質の低い工ビデンス (V巴r yLow) 効果推定値がほとんど信頼できない真の効果は効果の推定値と実質的におおよそ異芯りそうである I 白実施する"ことを推奨する ι 1(強い推奨) 2 (弱い推奨) “実施しない"ことを推奨する “実施する"ことを提案する “実施しない"ことを提案する旧本消化器病学会編機能性消化管疾患診療ガイドライン2 0 1 4一機能性ディスベプシア ( FD) ， xi -x i i，2 0 1 4 ，南江堂jより許諾を得て転載. CQ5・3FDと胃食道逆流症 CGERD)の合併の頻度は高いか? ステートメン卜 FDと胃食道逆流症との合併の頻度は比較的高い旧本消化務病学会編機能性消化管疾患、診療ガイドライン2 0 1 4 機能性ディスベプシア ( F D ) .1 0 3 .2 0 1 4 .南江堂 J より許諾を得て転載 • O r ' sComment FDは，他の消化管疾患 (GERD.IB8)などと合併することが多いという結果が報告されています症例によっては .FDの治療と同時に合併する消化管疾患の治療をすることもあります目￨疫学調査 = = 叫化管疾患のオーバー日プ. . . . 会社の健康診断受診者 2.680名を対象に問診にて消化器症状を調査したところ.GERD.FD.IB8のオー)¥ーラップが認め 5れました GERD GERD:n=207(7.7%) FD:n=269(10.0%) ¥ 旧 8:n=381(14.2%) 110 (4.1%) 141 (5.3%) FD I" . . . . . _ GERD 胃食道逆流症 .188 週敏性腸症候群 ¥ ~~ ¥ 63 ¥r 門門町、 I I I _ /" . . . . . _ 257 (9.6%) _ /I IBS K a j iM.e ta l: JGastroenterolHepatol25( 6 ):1 1 5 1 .2 0 1 0 CQ 12 FDはどのように定義されるか ? ・ステートメン卜症状の原因と芯る器質的，全身性，代謝性疾患がないのにもかかわうす，慢性的に心盲部痛や胃もたれ芯どの心富部を中心とする腹部症状を呈する疾患「日本消化器病学会編機能性消化管疾患診療ガイドライン2 0 1 4一機能性ディスペプシア (FD)，4，2 0 14，南江堂」より許諾を得て転載 CQ 13 現状の慢性胃炎と FDの関係はどのようになるのか ? ステートメン卜 FD患者の多くはとれまで慢性胃炎として診断治療されてきたが， FDは症状により定義される疾患であり，両者は同ーのものではない. s 「日本消化器病学会編機能性消化管疾患診療ガイドライン2 0 1 4 機能性ディスベプシア (FD) ，6 ，2 0 1 4，南江堂」より許諾を得て転載。 • Dr' s Co門、円、 ent 本来，慢性胃炎は慢性的な胃粘膜の組織学的炎症により定義され， FDは症状により定義されるため，基本的に両者は異なる概念の疾患であり，両者が併存することもしないとともあります. CQ31日常診療において内視鏡検査は FDの診断に必要か ? ステートメン卜他疾患の除外が重要となる FDの診断において，内視鏡検査を行う意義は大きく，診療のいずれかの段階で内視鏡検査を行うことを提案する. 推奨の強さ (合意率) 2 (100%) 工ビデンスレベル B 旧本消化器病学会編機能性消化管疾患診療ガイドライン2 0 14-機能性ディスペプシア (FD) ，5 0，2014，南江堂jより許諾を得て転戦 • Dr' sComment FDの診療では器質的疾患の除外に，内視鏡検査を行うごとは重要ですが，内視鏡検査より症状の軽減を目指した治療をます、開始すべき例もあります.プライマリケアでの対応として，警告徴候がない場合は， FD疑いとして治療を先行することも検討します.また.数ヵ月以内にその他の検査で器質的疾患が除外されている場合は，内視鏡をスキップし FDの治療を行います.改善が得られない場合は 4週間を目途に治療法を再考し専門医で内視鏡検査を実施します上部消化管に器質的異常がないととを確認することは医学的に重要であるばかりでなく，患者の安心と保証にもつながります 1 日本標準商品分類番号販 7 ヨヲi'~ド註100mg 処方せん医薬品名￨承認番号 AcofideTablets100mg 872399 アコファイド錠 100mg I 2250凶 MX 00868000 薬価基準収載 2013年 3月 2013 年 5月販売開始 2013 年 6月承認 l l (注意医師等の処方せんにより使用するとと) 売年月 j 去室温保存開封後は湿気を避けて保存すること貯使用期限包装に表示の使用期限内に使用すること 3副作用 [ 禁忌(次の患者には投与しないとと)1 本剤l の成分に対し、週敏症の既往歴のある患者圏内臨床試験において安全性の評価対象 1. 1 2 5例中 183 例( 16.3%)に副作用(臨床 2， 1%)、便秘 (1， 6%)、悪心検査値異常を含む)がみられた。主な副作用は下痢 ( (0， 8%)、幅吐 ( 0， 5%) であった。臨床検査値異常は血中プロラクチン増加 ( 3， 6%)、AL T(GP T) 増加 ( 1， 8%)、y-GTP増加( 1， 2%)、血中トリグリセ υ ド増加 ( 1O%)，AST(GOT)増加 ( 1， 0%)、血中ビリルビン '1も)、白血球数増加(0， 5%)、血中ALP 増加 ( 0， 5%)であった(承認時)。増加 (07 [組成・性状] アコファイド錠 100mg 販売名成分・含量 1錠中にアコチアミド塩酸塩水和物 100mgを含有する。添加物乳糖水平日物、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシブロピルセル￨ロース、ヒドロキシブ口ピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒブロメロス、酸化チタン及び力ルナウパロウその他の副作用以下のよう芯副作用があらわれた場合には、投与を中止するなど症状に応じて適切な処置を行うこと。 1% 以上色剤形外形-大きさ・重量白色のフィルムコ hmc 表。裏面週敏症亡コ￨発疹、事麻疹白血球数増加血液側面直径9， 1mm、厚さ 4， 2mm、重量 257mg 消化器下痢、便秘悪心、幅吐肝臓 ALT(GPT )指加、 AS T(GOn増加、 yGTP増加血中ビリ jレビン増加、血中ALP 増加 [ 効能・効果] 代謝内分泌機能性ディスペブシアにおける食後膨満感、上腹部膨満感、早期満腹感 i (効能・効果に関連する使用上の注意〉 ( 1機能性ディスペブシアにおける心寓部の震痛や灼熱感に対する有効性は確認￨ l されていない。￨ 2上部消化管内視鏡検査等により、胃癌等の悪性疾患を含む器質的疾患を除外￨￨すること。 [用法・用量] を 1日3回、食前に経口通常、成人にはアコチアミド塩酸塩水和物として 1回 100mg 設与する。 i 1 〈用法用量に関連する使用上の注意〉 1 本剤を 1 ヵ月間投与しても症状の改善が認められ芯い場合は本剤の投与中止を考慮すること。症状が持続する場合は器質的疾患の可能性も考慮し、上部消化管内視鏡検査に￨ l 加え、必要に応じて他の検査の実施を検討すること。 1 継続的に症状が改善した場合には、本剤の投与中止を検討し、長期にわたって漫然と投与しないように注意すること(臨床成績の項参照)。 l l : 2 ! 3 l i j [使用上の注意] 1重要な基本的注意ンエステラゼ阻害剤であり、アセチルコリンの作用を増強する本剤はアセチルコ υ ので、乙の点に留意して使用すること。 2，相互作用併用注意 (併用に注意すること) 薬剤名等臨床症状措置方法 0， 5% 未満 0 ， 5~1%未満ティング錠機序危険因子抗コリン作用を有する薬剤アトロビンブチルスコポラミン臭化物等本剤の作用が減弱する￨本剤はアセチルコリン工可能性がある。 1 ステラゼ阻害作用を有するため、抗コリン剤の併用により本剤の作用が抑制される。コリン賦活剤やコリンエステラゼ阻害剤アセチルコリン塩化物等ネオスチグミン臭化物等本剤及び併用薬共に作用が増強される可能性がある。￨血中ブロラ労ン増加血中卜グリセド増加 υ υ 4高齢者への投与般に高齢者では生理機能(腎機能ー肝機能等)が低下しているので注意すること。また、異常が認められた場合には、休薬するなど適切な処置を行うこと。 5妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ( 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。] ( 2 )授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが、やむを得す投与する場合は授乳を避けさせること。[ラットで乳汁中へ移行することが報告されている。] 6小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。[使用経験がない。] 7適用上の注意 P包装の薬剤は PTPシートから取り出して服用するよう指導すること。薬剤交付時 PT [PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤芯合併症を併発することが報告されている。 1 8その他の注意、ラットの 24力月間がん原性試験において、子宮内膜腺癌が 200mg/kg/日 600mg/kg/目、2， 000mg/kg/日群でそれぞ杓 5/50例、 8/50 例、 5/50 例に認めら日(投与量換算で臨床用量の約 1 00倍)群で有意に増加した。一方、本れ、 600mg/kg/ I では遺伝毒性や工ストロゲン様作用は認められなかった。また、マウスの24 ヵ月間が斉J ん原性試験では 2， 000mg/同/日(投与量換算で臨床用量の約 330 倍)まで、遺伝子改変動物を用いた子宮二段階発がん試験においても 2， 000mg/kg/日で本剤の影響は認められなかった。 [ 包装l PTP包装・100錠 ( 1 0 錠 x10 ) 、50 0錠 ( 1 0 錠 X10X5) I と共にアセチルコリ本斉J ン受容体刺激作用を有する。 ( 2014年 6月改訂) . I，は印刷日現在の製品添付文書に準じたものです。禁忌を含む使用上の注意等の改訂にご留意ください。・詳細は製品添付文書をご参照ください。なお、この D 製造販売元ゼリア新薬工業株式会社東京都中央区日本橋小舟町 10-11 [資料請求先]お客様相談室 ( 0 3 )3661-0277 受付時間 9:00 ~ 1 7 50( 土日祝日・弊社休業日を除く) 発売元アステラス製薬株式会社東京都中央区日本橋本町 2 5 1 [資料請求・お問い合せ先]宮業本部 0 1センター m0120・189・371 [ 医薬品情報サイト J h t t p : / / m e d . a s t e l l a s . j p / ( '14 AC011006Z01