2 型糖尿病原因遺伝子による糖尿病発症機序を解明木戸良明教授（昭和 61 年卒）神戸大学大学院保健学研究科病態解析学領域分析医科学分野の木戸良明教授と医学研究科糖尿病・内分泌内科学の淺原俊一郎医学研究員らの研究グループは、2 型糖尿病原因遺伝子である Kcnq1 遺伝子の変異が、父親から引き継がれた時のみ糖尿病を発症することを初めて発見しました。本研究グループの検討により、父親から引き継いだ Kcnq1 遺伝子の変異は、Cdkn1c というタンパク質の量を増加させることが明らかとなりました。この Cdkn1c の増加が膵β細胞量を減少させ、インスリン分泌を低下させることが解明され、2 型糖尿病の早期診断マーカーや新規の治療標的分子として臨床応用に繋がることが期待されます。本研究成果は、2015 年 6 月 22 日発行の Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)オンライン版に掲載されました。 2 型糖尿病の患者数は世界中で増加傾向にありますが、特に東アジアを中心に爆発的な増加が認められます。欧米人と比べて肥満になりにくい東アジア人において、どうして 2 型糖尿病発症率が高いのか。その点を探るべく、1999 年より開始された「ミレニアムプロジェクト」によって、2 型糖尿病の原因遺伝子が探索されました。その結果、KCNQ1 という遺伝子に一塩基多形（SNP）が存在すると、2 型糖尿病を発症しやすいことが明らかになりました。その後多くの医療機関での調査によって、KCNQ1 遺伝子に SNP を持つ人は持たない人に比べて、インスリン分泌が有意に低下していることが明らかとなり、現在日本人を初めとする東アジア人において、KCNQ1 は最も重要な 2 型糖尿病原因遺伝子と考えられています。しかしながら KCNQ1 遺伝子の SNP とインスリン分泌低下の関連については依然不明のままでした。本研究グループは、Kcnq1 が機能しない Kcnq1 変異マウスを入手し、血糖値測定やインスリン分泌の実験を行いましたが、対照群と比べて有意な差は認められませんでした。そこで、Kcnq1 遺伝子内の変異を、父親由来と母親由来とに区別して実験を行ってみました。すると、父親から変異を引き継いだ時には血糖値の上昇、インスリン値の低下、膵β細胞量の減少が認められましたが、一方母親から変異を引き継いだ時にはこれらの変化は認められませんでした(図)。父親から引き継いだ Kcnq1 遺伝子の変異は、エピジェネティクス制御に異常を起こすことによって、タンパク質 Cdkn1c の量を増やします。この Cdkn1c は p57 としても知られ 1 る細胞周期抑制因子であり、細胞の増殖を止める作用があるタンパク質です。Cdkn1c は膵 β細胞特異的に蓄積することによって、膵β細胞量を減少させ、2 型糖尿病発症に至ると考えられます。今回の研究では、これまで明らかにされていなかった 2 型糖尿病原因遺伝子 Kcnq1 による糖尿病発症機序を解明し、また父親からの遺伝が 2 型糖尿病発症につながる機序を初めて見出しました。近年、がんを始めとして遺伝背景などにより個別の治療法が選択されることが望まれるようになってきました。2 型糖尿病においても世界中で患者数が増加している中で、遺伝子診断は臨床の現場で重要な価値を示してくると思われます。今回の研究成果が、新規の診断法や治療法に繋がる布石になることが期待されます。図. Kcnq1 遺伝子変異が父親から遺伝された時のみ 2 型糖尿病を発症した 2