NOAC 関連出血に対する拮抗薬対支持療法: データの考慮

NOAC 関連出血に対する拮抗薬対支持療法: データの考慮
http://www.medscape.org/roundtable/thrombosis
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Jeffrey I. Weitz医師: 今日は。私はオンタリオ州、ハ
ミルトンにあるマクマスター大学の医学生化学教授
であり、血栓症とアテローム動脈硬化症研究所エグ
ゼクティブディレクターの Jeff Weitzです。
「NOAC 関
連出血に対する拮抗薬対支持療法: データが示唆し
ているのは何か？」
という題名このプログラムに皆さ
んをお迎えしたいと思います。
NOAC 関連出血に対する拮抗薬
対支持療法:
データが示唆しているのは何か?
モデレータ
Jeﬀrey I. Weitz医師
マクマスター大学：医学・生化学教授
血栓症・アテローム性動脈硬化症研究
所：エグゼクティブ・ディレクター（カ
ナダ・オンタリオ州ハミルトン）
本日は、
トロントで行われている ISTH 会議にご参加
のオンタリオ州ハミルトンにあるマクマスター大学で
病理学・分子医学部長の Mark Crowther 教授にお越
し頂きました。
ようこそ、Mark。
Mark A. Crowther医師、科学修士: ありがとう。
Dr. Weitz: ベルギーのルーベン大学教授の Peter
Verhamme医師にもお越し頂いています。
ようこ
そ、Peter。
Peter Verhamme医師、博士: ありがとう。
Dr. Weitz: そして、
ノースカロライナ州ダーラムにあ
るデューク大学、麻酔学教授の Jerrold Levy医師で
す。
ようこそ。
Jerrold H. Levy医師: ありがとう、Jeff。
Dr. Weitz: このプログラムでは、非ビタミンK拮抗経
口抗凝固剤 (NOAC) に対する新興拮抗薬の最近のデ
ータとこれらの薬剤を服用している患者の出血管理
対策について話し合います。
パネリスト
Mark A. Crowther医師、
科学修士
マクマスター大学
病理・分子医学部
教授、部長
オンタリオ州ハミルトン
Peter Verhamme医師、博士
教授
ルーベン大学
ベルギー、ルーベン
Jerrold H. Levy医師
デューク大学
麻酔学教授
ノースカロライナ州、ダラハム
始める前に、
このプログラムには米国や他の管轄区
での使用に関して米国食品医薬品局の未承認の治
験薬についての討論も含まれることにご留意くださ
い。
対談を始める前に、
このトピックについての知識を確
認するためいくつかの質問を用意していますので、
ご
回答くださいますようお願いいたします。
このアクテ
ィビティーの最後に何を学んだかを確認するため、
こ
れらの質問に回答する機会がもう一度あります。
教育的インパクトの課題
この簡単な調査を完了することで臨床的知識を評価し
てください。
アクティビティー後に再度これらの質問に
回答することにより何を学んだかを確かめ、
また同輩
の回答を比較することができます。
抗凝固剤を服用している時の出血の頻度はどの程度
でしょうか?
Dr. Crowther: 抗凝固剤を服用している時の出血は
本当に問題です。
これは抗凝固剤療法のもっとも重
要な合併症です。抗凝固剤のタイプと服用している患
者集団によって比率は実質上かなり異なります。心房
細動などの共存症を有する高齢患者では、
ワルファ
リンによる
（出血の）比率は年間 2% から5% で、頭蓋
内出血の比率は0.5% から1% の間です。新しい薬剤
では大出血の全体的なリスクは低く、1% から3% の
範囲内か、一部のコホートではもっと低くなっていま
す。頭蓋内出血比は約50%に減少し、わずかに年間
0.01% から 0.02%程度です。[1-4]
NOAC試験: 出血
RE-‐LYa N = 18,113 ダビガトラン 110 mg P ダビガトラン 150 mg P ワルファリン 2.7 0.23 0.003 <0.001 3.1 0.30 0.31 <0.001 3.4 0.74 大出血（%/年） ICH, 率/年（%） ROCKET AFb N = 14,264 リバロキサバンワルファリン P 5.6 0.5 5.4 0.7 0.58 0.02 大出血（%/年） ICH, 率/年（%） ARISTOTLEc N = 18,201 アピキサバンワルファリン 4.07 0.33 6.01 0.80 エドキサバン 60 mg ワルファリン大出血またはCRNM出血（%/年） ICH, 率/年（%） ENGAGE AF-‐TIMI 48d N = 21,105 大出血（%/年） ICH, 率/年（%） 2.75 0.39 3.43 0.85 P < 0.001 <0.001 P < 0.001 <0.001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-‐1151[1]; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-‐891[2]; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-‐992[3]; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-‐2104.[4] Dr. Weitz: Peter、抗凝固剤による出血をなぜそんな
に心配しているのでしょうか?
Dr. Verhamme: ワルファリンや新しい薬剤を服用中
に出血する患者の転帰は重大な懸念事項です。
ワル
ファリンによる大出血による致死率は、頭蓋内出血に
ついては15% から50%以下です。
これらの新しい薬
剤は致死的出血率の減少と致死率の改善が認められ
ますが、それでも出血は懸念されます。
これらの新し
い薬剤を服用中に大出血を起こす患者の管理をどの
ように改善できるでしょうか? [5]
Dr. Weitz: Jerrold、現在では抗凝固剤関連の出血を
起こす患者がいます。今日の世界ではその患者達を
どのように管理しますか?
Dr. Levy: 本当に重要な問題です。我々の施設には、
体外膜型肺、体外補助装置、補助人工心臓が利用可
能な32-病床の心胸郭集中治療室 (ICU) があります。
一般にあらゆる抗凝固剤、特にヘパリンは胃腸出血
を起こします。出血は非常に一般的で、低分子量ヘパ
リン (LMWHs) でも起こります。抗凝固処置の主要評
価は明らかに出血で、
これはどの抗凝固剤でも起こり
ます。重要点はこれらの患者の管理です。臨床医は基
礎的な蘇生法を行う必要があります。
NOAC試験: プール解析
有効性と安全性
RR* (95% CI) 出血性脳卒中
全ての原因による死亡率
ICH
* ワルファリンと比較 Ruﬀ CT, et al. Lancet. 2014;383:955-‐962.[5] 0.49 (0.38～0.64) 0.90 (0.85～0.95) 0.48 (0.39〜0.59) P < 0.0001 0.0003 < 0.0001 まず、抗凝固剤を停止し、凝固検査を実施します。患
者が救急部門にいるのか、ICUの外部から来るのか、
救急手術を行うのか、時々混乱します。急性出血中の
患者には、抗凝固剤を停止すべきか、必要に応じて
血行動態の補助が必要かの簡単な評価が必要です。
一部の重症例では、患者はショックを起こしますの
で、基礎的な止血蘇生法が必要です。患者に補液が
必要な場合は、因子と必ず凝固製剤の補給が必要で
す。そのため、臨床医は毎日行う基礎的なサポート方
法の提供と抗凝固剤の停止、凝固検査の実施が必要
で、患者の状態によっては基礎的な血行動態や止血
蘇生法を行います。
Dr. Weitz: その通りです。
ワルファリンよりも半減期
の短いNOACでは、
もし患者がNOACを服用中に出
血を起した場合、他にどのような情報が必要でしょう
か? 最終投与後の時間が重要です。
これらの薬剤の
抗凝固作用を評価するのは困難な可能性がありま
す。第Xa因子阻害薬と比較してトロンビン阻害薬の
抗凝固効果をどのように評価しますか、Mark?
Dr. Crowther: 一部の薬剤には、特定の検査がありま
す。例えば、
トロンビン時間やトロンビン凝固時間は
ダビガトランに対して高い感受性を示します。
この検
査が可能な病院では検査を行い、結果が正常であれ
ば、患者の体内にダビガトランがないことを確信でき
ます。臨床検査室が使用する凝固機器と試薬によっ
ては標準的な国際標準比 (INR) と部分トロンボプラ
スチン時間 (PTT) 検査がある種の薬剤に感受性を示
す可能性があります。
例えば、多くの病院ではINRの延長が大量のリバロ
キサバンを服用している患者に確かに認められま
す。PTTの延長は大量のダビガトランを服用している
多くの患者に認められます。エドキサバンでは、INRと
PTTの両方が延長する可能性がありますが、
アピキサ
バンではどちらの検査にも信頼性がありません。
感受性の低い試薬を使っている病院では、患者はリ
バロキサバン20mgまたはエドキサバン60 mgを服
用し、2時間後にピーク効果のある時に正常な凝固
検査結果が得られるでしょう。ルーチン凝固検査はあ
る程度有用です。第Xa因子阻害薬の最も有用な検査
は、施設内で行っていれば、抗第Xa 因子のヘパリン
レベルです。ヘパリンレベルはLMWHについて利用
可能で、0のとき以外は大量の第Xa 因子阻害薬が存
在します。
レベルは重要でありません。
この方法はリ
バーロキサバンやアピキサバンについては標準化さ
れていません。施設内に高度の凝固専門の検査室が
ある場合は、特定のリバーロキサバンレベル、
アピキ
サバンレベル、
ダビガトランレベルを利用できるかも
しれませんが、
これらは厳選された三次医療機関で
のみ利用可能です。
Dr. Weitz: ルーチン検査には、PTTとトロンビン時間
がダビガトランに有用です。PT-INR検査はリバーロキ
サバンとアピキサバンに有効である可能性がありま
すが、
アピキサバンにはその可能性は少なく、
また第
Xa 因子レベルは全ての第Xa因子阻害薬に対して、理
想的には適切な標準液があれば、最適です。
ダビガト
出血の管理
•  抗凝固剤を停止
•  凝固検査
•  必要な場合は血行力学的補助
NOACレベルの検査
•  ダビガトラン: PTT、Hemoclot®、希釈血漿ト
ロンビン時間
•  リバロキサバンとダビガトランは INR を延長
•  エドキサバンは INR と PTT を延長
•  アピキサバンには、どの検査も信頼性がない
ランには、Hemoclot® または標準液で希釈した希釈
トロンビン時間法が多分最適です。
Dr. Crowther: 全くです。米国ではこれらの特定標準
液や検査システムは未承認であることを注意するこ
とが重要です。そのため検査は研究機関でのみ利用
可能です。
Dr. Weitz: Peter、NOAC 関連の出血患者への凝血促
進剤投与をいつ考慮すべきでしょうか? どのような凝
血促進剤が利用可能でしょうか? いつそれらの使用
を考えるべきで、
またどれを選ぶべきでしょうか?
Dr. Verhamme: 準備を整えておくことが重要です。医
療機関は、軽微な発作、主要発作、致命的な発作の患
者別に、取るべき措置範囲の必要手順を明確に定義
する出血管理プロトコルに関するガイドラインを持
つべきです。明らかに、出血がより重度になり致命的
になった時や重要臓器で出血が発生した時、
または
出血が体液や患者の蘇生法で保存管理できなくて継
続中である場合は、止血を助ける止血促進剤の使用
を考えます。
現在拮抗薬がありませんが、止血を補助する凝固因
子があります。凝固因子II、VII、IX、Xを含む4因子含有
プロトロンビン複合体濃縮製剤 (PCC) があり、
これは
ビタミンK拮抗薬を服用している患者における上昇し
たINRを拮抗するのに非常に効果的です。ただし、
こ
れらにはまたプロトロンビンと第X 因子が含まれてお
り、大量に投与すると止血を助け、一部は直接的にト
ロンビンと第Xa因子阻害薬を圧倒する可能性があり
ます。科学的根拠には常に一貫性がありませんが、極
めて高用量の25 units/kgから50 units/kg が投与し
た時に、PCCは生命を脅かす出血のある患者の止血
誘導に役立つ可能生があります。
それから、活性化PCC があります。活性化PCCに関す
るこのシナリオでの利用可能な情報は幾分少ないの
ですが、生命を脅かす出血のある患者に活性化凝固
因子を与えることにより、抗凝固作用をある程度圧倒
する可能性があるのは明らかに理論的な解釈です。
ガイドラインにはまた活性化第VII 因子についても言
及されていますが、活性化第VII 因子の潜在的な利点
についての利用可能な情報は限られています。4-因
子PCCは最も頻繁に使われており、最も一般的に利
用可能な現在使われている止血促進剤です。
Dr. Weitz: 素晴らしい。Jerrold、新しい特異的な拮抗
薬についてご説明いただけますか。誰もが興奮して
いますよ。研究開発中の製剤は何ですか?
Dr Levy: ISTHで、特に面白い新しい特異的拮抗薬
に関する最新の治験からの2つの重要なアップデー
トについてたくさんのことを聞きました。イダルシズ
マブの拮抗AD試験の結果は公表されNew England
Journal of Medicineに論文が発表されました。イダル
シズマブ自身には凝固促進効果が無い特異的なFab
断片で、非常に特異的です。[6] これがダビガトランに
結合して拮抗するのです。データは非常に興味深く、
かつ急性出血のある患者と救急手術の必要な患者
の両方にとって非常に期待が持てるものです。大変
凝結原の活性部位
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拮抗 AD
•  重篤な出血患者または救急処置の必要な患者を対象と
したダビガトランの抗凝固効果を拮抗する IV イダルシ
ズマブの有効性と安全性
•  主要評価項目: 希釈トロンビン時間またはエカリン凝固
時間で測定したイダルシズマブ投与後 4 時間以内のダ
ビガトランの抗凝固効果の最大拮抗率
•  90 人の患者の中間解析
•  イダルシズマブはダビガトランの抗凝固効果を数分以
内に完全に拮抗した
Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 22. [印刷前のEpub][6] 印象的な転帰ですが、
もちろんこれは高リスク患者母
集団についての試験です。
2番目の試験はMark が発表したアンデキサネットに
関するものです。[7]第Xa 因子模倣剤や第Xa 因子デコ
イは特異的に異なる第Xa 因子阻害剤と共に、興味深
いことにLMWHに対する高親和性結合部位を持って
います。病院設定ではLMWHは至る所にみられ、いま
だに拮抗対策が知られていない出血の重要な原因と
なっています。非常に刺激的なことです。
この会合ではPerosphere社のPER977分子について
何も聞いていませんが、2種類の主要製剤、Fab断片
であるイダルシズマブと第Xa因子デコイであるアン
デキサネットについては大変刺激的な安定したデー
タセットが次第に公表されています。
Dr. Weitz: 言うまでもなく、そのPerosphere社の分
子は第Xa 因子阻害剤とダビガトランのようなある種
のトロンビン阻害剤の両方を拮抗する可能性を秘め
ています。
Dr. Levy: その通りです。
もっと多くのデータが必要で
しょう。
このPerosphere社の分子に対する課題は効
果をモニターする能力です。単純な非特異的結合の
無機多塩基分子ですので、興味深いです。重ねて、お
っしゃる通りに、
この劇的な特異的拮抗薬グループに
属する第三番目の薬剤です。
拮抗薬
アンデキサネットアルファー
•  第Xa因子阻害剤とLMWHに高親和結合する第Xa因子模
倣剤
•  無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第Ⅲ相試験:
ANNEXA™- Aa (アピキサバン併用) および
ANNEXA™- Rb (リバロキサバン) 進行中
PER977 •  合成小分子 (~500 kDa)
•  第Xa因子阻害剤とトロンビン阻害剤に非特異的に結合
a: Clinicaltrials.gov NCT02207725[8]; b. Clinicaltrials.gov NCT02220725[9] Dr. Weitz: 今現在ではこれらの特異的拮抗薬のいづ
れも臨床で利用できませんが、Mark、
もし利用でき
るとしたら、いつ使うのでしょうか? そもそも必要で
すか?
Dr. Crowther: そうです。今は治験以外では利用でき
ませんが、
アクセスできる治験に参加している多くの
施設があります。利用可能性はいくつかの因子に左
右されます。医師が薬剤使用について熟知している
か、真夜中に出血の患者に対して速やかに製剤を投
与することのできる病院などです。一部の製剤は薬
局から配布される見込です。一部は血液銀行を通し
て配布される可能性もあります。
これらの薬剤は半
減期が短い傾向がありますので、利用に関する方法
を確立する必要があります。
これらが効果を発するに
は、数分以内または数時間以内に投与する必要があ
ります。
製剤はリコンビナントタンパク質ですので、費用が
大きな問題になります。費用がいくらになるか全く分
かりませんが、一用量当たりの費用が$10,000 から
$15,000を超える場合、使用を躊躇することは明らか
です。頭蓋内出血や他の差し迫った致死的な出血の
患者にもっと頻繁に使用されるでしょう。
また、
アピキサバンまたはリバロキサバンを服用し
ている人に2時間後に腸の穿孔が認められる場合な
どの周術期設定における市場もあります。
この場合は
手術室に運ぶことが必要であり、執刀医が手術前の
アンデキサネット投与を躊躇していると患者の命を
救う可能性があります。
臨床診療における拮抗剤
•  医師はこれらの使用方法の熟知が必要
•  プロトコルが製剤を速やかに投与するために必要
–  効果を発するには、数分以内または数時間以内に投
与する必要があります。
•  費用が主たる問題
–  使用は一刻を争う致命的な出血や緊急の周術設定で
の患者に限定されることがある
•  どの OAC がいつ服用されたかの評価が重要
•  抗凝固剤を服用している患者に適切な識別の携帯を
アドバイス (例、MedicAlert®、医療情報を記載した
ブレスレットなど)
Dr. Weitz: Peter、患者は多発外傷を負ってやって来
ます。
どうやって患者の服用している薬を知ることが
できますか?
Dr. Verhamme: それは難しい問題です。特異的拮抗
薬は、作用のある薬剤の存在下でのみトロンビン阻
害剤や第Xa 因子阻害剤に対して機能することは明
らかです。
どの薬剤を最後に何時服用したかを知る
ことが非常に重要です。分からなければ、臨床検査に
より一部指摘することができますが、その結果はすぐ
には得られません。例のPerosphere社の分子などの
万能拮抗薬が利用可能になった場合、それが唯一の
選択肢でしょう。分からなければ、拮抗薬は意味があ
りません。
Dr. Weitz: 抗凝固処置の必要な患者を取り扱う場
合、彼らが服用している抗凝固剤とその用量を示す
医療情報、例えばブレスレットやカードなどを携帯し
ているかを確認することが実際に重要となります。
Jerrold、
これらの特異的な拮抗薬が利用できる場面
をもっと分析してみましょう。致死的な出血、頭蓋内出
血、そして後腹膜出血について話しました。その他に
どのようなタイプの患者が必要になると思いますか?
Markは手術患者について論じましたが、それは非常
に重要な指摘です。ほかにどのような場面で使われ
るのでしょうか?
Dr. Levy: Markが指摘したように、具体的に周術期環
境やICUで手術の手順として使われていますが、
この
会合で多く論じられた新たな興味深い概念の一つは
橋渡し療法です。抗凝固処置をいつ停止すべきか、
橋渡し療法をいつ開始すべきか、そして別の薬剤を
いつ追加すべきかはまだ議論すべき課題です。ほと
んどの橋渡し療法は、興味深いことに、NOACと類似
した薬物動態を持つLMWHによって実現されていま
す。
このことが新たな橋渡し戦略のきっかけとなる可
能性があります。患者は特定の外科手術を受けるた
めに来院、薬剤投与継続、患者を手術室に運ぶ、薬剤
を拮抗、手術終了後24時間または48時間以内に抗凝
固処置を再開、
といった具合に。
特異的な拮抗薬が発展すれば、以前は無かった独特
なパラダイムを展開することができます。
ワルファリ
ンは薬力学効果、つまり凝固因子の減少が長期にわ
たりあります。NOACは異なり、
このことが管理に対す
る新たなパラダイムをもたらします。急性出血や救
急手術時の周術期状態について議論されていました
が、同時に、将来入院期間を数日間減少できる新規の
橋渡しや管理対策を展開する可能性も見られます。
明らかにそれは費用面での利点をもたらし、
（費用の
減少を望みます）、
これらの薬剤の費用の一部を相殺
するかもしれません。
Dr Weitz: BRIDGE試験についての私の解釈は、橋渡
しはすでに血栓塞栓症事象のリスクが比較的低い患
者に効果よりも害を引き起こすということです。[10]血
栓塞栓症事象のリスクが非常に高い患者におけるあ
なたの対策については理解できます。あなたは抗凝
固処置療法を行っていない時間を最小限にしたいの
かもしれません。
どう思いますか、Peter?
Dr. Verhamme: 新しい製剤は周術期の設定で非常
に使いやすいという大きな利点があります。ほとんど
の処置には、処置前に1日または2日間投与停止する
だけで確実な止血を得るに十分です。Jerryに同感で
す。必要な時に抗凝固剤による治療を停止できる自
信を医師に与えます。初期には、抗凝固剤治療を停止
の必要な、延期できない手術の様な緊急事態、
また
はもっと生命を脅かす出血に対してにこれらの拮抗
薬を使うでしょう。選択的な使用についてはまだ時期
尚早で、
これらの薬剤の値段および手術周辺の新し
い薬剤の簡便性も多分まだ推論です。
BRIDGE 試験
•  無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 (N = 1884). 患者は
ワルファリンを中止し、次いで無作為にLMWH とプラセボの
2グループに分けられ、皮下注射を1日2回、処置前の3日間～
24時間と処置後の5～10日間受けた。患者を30日間追跡。
橋渡し療法無し n = 918 橋渡し療法 n = 895 95% CI; P 値動脈性血栓塞栓症（%） (脳卒中, SE, または TIA) 0.4 0.3 −0.6 ～0.8 非劣性 P = 0 .01 大出血（%） 1.3 3.2 RR: 0.41 0.20～0.78 優位性 P = 0.005 Doukeas JD, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 22. [印刷前のEpub][10] Dr. Crowther: 認識と現実の比較は本当に重要です。
データを見れば、NOACの出血リスクは実際は低い
のです。
しかし、
これらの患者が救急手術が必要な場
合、外科医の世界にはNOACに対する非常な恐怖感
が認識としてあります。NOACは治療のバックアップと
して使用すること、特定な拮抗に対する特定なプラン
を有することが非常に重要で、それによりこれらの薬
剤の安全性をさらに強化します。
Dr. Weitz: Mark、医師もNOACを処方しないし、患者
も服用しない理由は拮抗薬がないからだという認
識について考えてみましょう。医師は何か悪いことが
起こったら、頼みとするものが無いと心配します。拮
抗薬が利用可能な場合、何が起こると思いますか？
NOAC の投与にもっと自信を与えますか？
Dr. Crowther: もちろんです。それは興味ある問題で
す。医師と患者に説明する場合、
これらの薬剤を処方
しない理由は解毒剤が無いからだという認識が広く
があるからです。解毒剤の利用が広がる前は、今な
お、
この理由と真っ向から対立しています。
先ほど言及したように、
ワルファリンは新しい薬剤よ
りずっと危険です。
ワルファリンには2種類の対処解
毒法、ビタミンKとPCCがあります。それでもPeterと
Jerryが触れたように、
ワルファリン関連の大出血で死
亡するリスクはNOACによるそれの約2倍です。
医師と患者は解毒剤が無い状態での出血リスクにつ
いてもっとよく知ることが必要です。解毒剤が利用可
能になれば、人々がもっと気楽にこれらの薬剤を利用
するようになるのは明らかです。実際に人々の考える
薬剤の安全性と有効性を強化するのか否かは完全に
別な問題です。拮抗薬があるという知識があれば、医
師はもっと新しい薬剤を頻繁に処方すると思います。
Dr. Weitz: Peter、現在利用可能なNOACによる出血
管理に関するガイダンスがあり、
それにはJerryが話し
ていた対症療法が含まれています。凝血促進剤をい
NOAC試験: 出血
RE-‐LYa N = 18,113 ダビガトラン 110 mg P ダビガトラン 150 mg P 大出血（%/年） 2.7 0.003 3.1 0.31 3.4 ICH, 率/年（%） 0.23 <0.001 0.30 <0.001 0.74 ワルファリン ROCKET AFb N = 14,264 リバロキサバンワルファリン P 大出血（%/年） 5.6 5.4 0.58 ICH, 率/年（%） 0.5 0.7 0.02 ARISTOTLEc N = 18,201 大出血またはCRNM出血（%/年） ICH, 率/年（%） ENGAGE AF-‐TIMI 48d N = 21,105 大出血（%/年） ICH, 率/年（%）アピキサバンワルファリン 4.07 0.33 6.01 0.80 エドキサバン 60 mg ワルファリン 2.75 0.39 3.43 0.85 P < 0.001 <0.001 P < 0.001 <0.001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-‐1151[1]; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-‐891[2]; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-‐992[3]; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-‐2104.[4] つ、いくらの用量で使うかが記載してあります。拮抗
薬が利用可能になったら、
どうするでしょうか? その
ガイダンスは変更が必要でしょう。
これらの高くつき
そうな薬剤をいつ使うかについてどのようなガイダ
ンスを医師に提供していますか?
Dr. Verhamme: 最初のメッセージは、大半の出血合
併症に対して現在十分な対症療法があるということ
です。例えば、胃腸出血はNOACを服用中に起こる合
併症で、ビタミンK拮抗薬を服用している患者ではも
っと頻繁に起こる可能性があるということを認めま
した。
出血合併症の管理
•  出血事象の大多数は対症療法で十分:
また、過去に学んだことは、
これらの出血のほとんど
は自己限定的である、対症療法により良い転帰が得
られるということです。抗凝固剤レベルが高いと確信
でき、かつ致死的な出血を負った患者の出血が止ま
らない場合、拮抗薬を使用することができ、それが転
帰に影響を及ぼします。出血している患者に対する抗
凝固効果の補正は、言うまでもなく、出血の解剖学的
原因をなくすことではありません。
–  止血対症
–  抗凝固剤の効果を拮抗
–  出血源の識別
出血管理とは常に止血の対症、抗凝固剤効果の拮抗
ですが、
また出血源を突き止めることを試み、内視
鏡、血管内、
または手術経路からの出血であれ、出血
源を管理することです。
これらの2つの対策は引き続
き非常に重要です。拮抗薬が利用可能になっても、言
うまでもなく、患者を蘇生し、出血源を識別して制御
する必要性を無視することはできません。
Dr. Weitz: Jerrold、病院設定ではどこにこれらの拮抗
薬を配置すべきですか? 出血している患者に直ちに
提供できる救急部門に配置すべきですか? 薬局にお
くべきですか? 血液銀行におくべきですか?
Dr. Levy: それは非常に思慮に富んだ質問です。現在
実行されている一部のパラダイムを見ると、ほとんど
の病院では、少なくとも米国では、PCCは薬局か血液
銀行に保管されています。毎日24時間体制で利用可
能な場所におくことが必要です。緊急状況におけるこ
れらの製剤を動員する能力は機関によって異なりま
す。通常、おそらくPCCパラダイムを例にして、緊急時
に使用するそれらの濃縮薬剤を集中的に保管する場
所が重要になります。
Dr. Weitz: Mark、特に一つのシナリオについて深く考
えたいと思います。現在我々に利用可能な拮抗薬の
ある、主として腎臓から排泄されるダビガトランでの
問題分野だからです。出血している患者が急性腎不
全に羅患しています。
ダビガトランは非常に半減期が
長いので、
この患者は管理が難しいのです。
この状態
の患者を管理し、おそらく薬剤除去を目的とした透析
の考慮の除外に役立つイダルシズマブによる拮抗を
どう考えますか? 腎不全管理のために透析が必要な
可能性があります。
Dr. Crowther: いいところに気が付きましたね。実際
我々の病院でこのケースがありました。多くの透析の
必要な人々がいます。多数のケースでは、極端に高レ
ベルのダビガトランを患者に投与し、致死的な大出
血を引き起こしています。特異的拮抗薬無しには、患
拮抗薬
•  問題は費用、利用可能性、供給を含む
•  毎日24時間体制で利用可能な場所におくことが
必要:
–  市中心部の位置と配送会社
–  薬局
–  血液銀行
–  救急部門
ガイドラインとプロトコルはこれらの製剤使用向
けに発展させることが必要
者の管理に時には数日、一例では10日間立ち往生し
てしまいました。患者たちはダビガトランで抗凝固療
法を受けていたのです。イダルシズマブは5 gでほぼ
完全で即効性のある中和作用を有する利点があり、
その半減期はかなり長いようです。
多くの病院では短時間内に検査を行うことはできま
せんが、患者の止血分析を翌日には行うことができ
るでしょう。
ダビガトランのレベルが非常に高い患者
が、イダルシズマブを一服飲めば完全に拮抗された
と自信をもつことができます。おそらく、私なら再発を
確認するために患者のレベルをその後数日間モニタ
ーしたいと思うでしょう。
ダビガトランの消失に伴って
再度投薬することが必要な可能性があります。
Dr. Weitz: PTTまたはトロンビン時間からも情報を得
ることができます。
Dr. Crowther: 我々の経験した事例では、大変感受性
の高い方法としてトロンビン時間を使いました。本質
的に定性的測定方法です。薬剤が有るか無しかです。
ご存知の通り、
ごくわずかのダビガトラン用量でも凝
固不能になります。
Dr. Weitz: はい、それは非常に感受性があります。大
変優れた議論をしました。本当に興奮する時代に生
きています。非特異的拮抗対策からより特異性のある
拮抗対策に移動しているからです。教育については
どうですか? 明らかに、
これらの新しいそして興奮す
るが極めて高価な可能性のある拮抗薬の使用につ
いて、たくさんの教育が必要です。
どのようにして声
を大にして言いますか? Mark、それについて最後の
お考えは?
Dr. Crowther: それは大きな問題です。
どのようにする
かは興味があります。
まず、
これらの製剤について学ぶ
ことには自然な情熱があります。
特に出血患者に直面
する臨床医は解決策を望んでいるからです。
ついで、
重
要な点は、
彼らがアクセスできる情報源が正確で信頼
のおけるものであることを確実にすることです。
これら
の薬剤の必要性を過大評価したり過小評価してはいけ
ません。
ここで二人の専門家がお話ししたように、
アン
デキサネットやイダルシズマブをどのように使うかだ
けでなく、
現代の蘇生プロトコルの上でどのように使う
かもアドバイスすることです。
このプロトコルは出血患
者の介護に必要な他の問題を全て取り扱います。
Dr. Weitz: Peter、ある国では機能するが別な国では
少し異なる可能性があるので異なる国の見解につい
て何か特別なお考えがありますか?
Dr. Verhamme: それは重要な問題です。
これらの新
しい薬剤が導入された時に出血管理について常に
準備が完了していたわけではありません。
これを認め
る必要があります。
しかし、機関のガイドラインが作
成され広く利用可能であること、抗凝固剤を処方する
医師だけでなく、患者を救急部門で診察する医師が
話し合っていることを確認するのは今では我々の仕
事です。
これらの簡単なガイダンス文書が広く利用可
能であり、
これらについて医師が話し合っていること
を確認するのは我々の仕事です。
Dr. Weitz: 施設のアルゴリズムはこれらの特異的な
拮抗薬の使用を組み入れるべきであり、特定な病院
設定でも同様です。
Dr. Verhamme: 全くその通りです。
Dr. Weitz: Jerrold、あなたの ICU の特別な患者人口
についてはどうですか? これらの拮抗薬が患者の人
生とあなたの人生をどのように変えると思いますか?
Dr. Levy: その通りです。私の見解は常に、新しい薬
剤には新しいパラダイムを作成するというもので、
こ
れは今日の議題でした。特異的な拮抗薬があるとい
う考えで限界を超えることができます。50% から 70%
の私の患者が手術後の急性心房細動を起こし、ヘパ
リンでは、ヘパリン起因性血小板減少症が心配です。
直接作用型 NOAC と抗凝固剤を2時間から4時間後
にヘパリン起因性血小板減少症のリスク無しで開始
できます。
ご指摘のように、新しい多くの見解がでてくるでしょ
う。治療の観点からどのようにこれらの薬剤を使うか
は、具体的には、
さらに多くの活用方法が作成される
でしょう。
また、新しいパラダイムの考え方で、臨床医
は基本的なことを忘れてはいけません。拮抗薬は、
ま
だ人々は「解毒剤」
という言葉を使っていますが、抗凝
固剤を逆転するのであって、凝固障害を逆転するの
ではありません。蘇生血行力学や止血蘇生について
考察したように、それが私たちの毎日行うことであり、
臨床医はそれを行うことを覚えていることが必要で
す。
しかし、あなたとMarkが指摘したように、
これらの
薬剤使用の新しいパラダイムは、効果発現の速やか
な追加治療アプリケーションであり、モニタリングの
必要性がなく、副作用に関しても非常に印象的です。
Dr. Weitz: それが優れた点です。本当に最新の話題
について素晴らしい対談でした。
アクティビティーの最初に提出した質問を再度訪れ
て、CME クレジット取得リンクの上をクリックして何
を学んだか確認してください。CME ポストテストが続
きます。最後にこのプログラムについて評価をしてく
ださいますようお願い致します。誠にありがとうござ
いました。
このアクティビティーにご参加いた
だき誠にありがとうございました。
CMEの単位を取得するのリンクをクリックすると、アク
ティビティーの最初に提示された問題に戻りますので、
学んだことを確認してください。CME ポストテストが続
きます。最後にこのプログラムについて評価をしてくだ
さいますようお願い致します。
この会話記録は表現方法と明確性について校正済み
です。
略語
aPCC = 活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤
aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間
ARISTOTLE = 心房細動を有する被験者を対象とした脳卒中予防用のアピキサバン
BRIDGE =待機介入治療または手術のためにワルファリン療法の一時停止が必要な患者における橋渡し抗凝固療法
CI = 信頼域
CRNM = 臨床関連非大出血
ENGAGE AF-TIMI 48 = 心筋梗塞 48 における心房細動—血栓溶解を対象とした次世代 Xa 因子による効果的抗凝固療法
ICH = 頭蓋内出血
ICU = 集中治療室
INR = 国際標準化比
LMWH = 低分子量ヘパリン
NOAC = 非ビタミンK阻害経口抗凝固薬
OAC = 経口抗凝固剤
PCC = プロトロンビン複合体濃縮製剤
PTT = 部分トロンボプラスチン時間
RE-LY = 長期抗凝固療法の無作為化評価
RE-VERSE AD = 活性ダビガトランに及ぼすイダルシズマブの拮抗効果
ROCKET AF = リバロキサバン -- 心房細動における脳卒中と塞栓症予防に対するビタミン K 拮抗薬と比較した１日１回、経口、直接
Xa 因子阻害薬
RR = 相対リスク
rVIIa = 遺伝子組換え活性型第VIIa 因子
SC = 皮下
SE = 全身性塞栓症
TIA = 一過性脳虚血発作
参考文献
1.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
2.
Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al; BRIDGE Investigators. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N
Engl J Med. 2015 Jun 22 [Epub ahead of print].
3.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med.
2011;365:883-891.
4.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
5.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl
J Med. 2013;369:2093-2104.
6.
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with
atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955-962.
7.
Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015 Jun 22 [Epub ahead of print].
8.
Crowther MA. ANNEXA™-A part 2: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating sustained reversal of
apixaban-induced anticoagulation in older subjects by andexanet ALFA (PRT064445), a universal antidote for factor Xa (FXA) inhibitors
(abstract #LB004). Data presented at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2015 Congress, June 20-25 Toronto,
Ontario, Canada.
9.
Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subjects to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of
Apixaban. NCT02207725. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02207725. Accessed August 1, 2015.
10. Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subject to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of
Rivaroxaban. NCT02220725. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02220725. Accessed August 1, 2015.
免責事項
本文書は教育目的のみに作成されたものです。本文書を読むことで医学生涯教育（CME）の単位を取得することはできません。
このアクティビ
ティーに参加するには、http://www.medscape.org/roundtable/thrombosisにアクセスしてください
このアクティビティーの内容に関するご質問は、[email protected] から教育アクティビティー提供者にお問い合わせください。
技術的なご質問は、[email protected] にお問い合わせください。
上記の教育アクティビティーには、模擬症例に基づいたシナリオが含まれる場合があります。
これらのシナリオに描写される患者は架空のも
のであって、実際の患者との関連性を意図するものではなく、
またそれを暗示するものでもありません。
ここで示した資料は必ずしも Medscape 社、
または medscape.org で教育プログラムを支援する会社の見解を反映するものではありません。
これらの資料には米国の食品医薬品局で未承認の薬品や承認済薬品でも適応外使用の治療法について検討されている場合があります。検
討された治療薬を使用する前に必ず資格のある医療専門家に相談してください。読者は患者の治療を行ったり、
この教育活動で述べられた
何らかの療法を適用する前に全ての情報とデータを確認することが必要です。
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