クラリスロマイシン感受性と胃酸分泌抑制維持に基づくHelicobacter

クラリスロマイシン感受性と胃酸分泌抑制維持に
基づく Helicobacter pylori テーラーメイド
治療の有用性
抄　訳
半田　修（京都府立医科大学　消化器内科）
Efficacy of Tailored Helicobacter pylori Eradication Treatment Based on
Clarithromycin Susceptibility and Maintenance of Acid Secretion
Mitsushige Sugimoto,* Takahiro Uotani,* Shu Sahara,* Hitomi Ichikawa,* Mihoko Yamade,* Ken Sugimoto* and
Takahisa Furuta†
*First
Department of Medicine,
for Clinical Research, Hamamatsu University School of Medicine, Shizuoka, Japan
†Center
要　約
背景：Helicobacter pylori（H. pylori ）除菌中の不十分な胃酸分泌抑制薬や抗生剤に対する薬剤耐性は
除菌不成功を引き起こす。クラリスロマイシン（CAM）感受性と胃酸分泌抑制維持に基づく H. pylori テー
ラーメイド除菌療法は高い除菌率を示す可能性が高いと考え、その有用性を検討した。
対象と方法：153 例の H. pylori 陽性の日本人を以下の 2 群に分け、テーラーメイド除菌療法の有効性を
検討した。（1）CAM 感受性の H. pylori に感染しており、プロトンポンプ阻害薬［PPI、ラベプラゾール
（RPZ）10mg q.i.d.］、アモキシシリン（AMPC）500mg q.i.d.、CAM 200mg b.i.d. で 1 週間治療された群
（RAC 除菌群）、
（2）CAM 耐性の H. pylori に感染しており、RPZ 10mg q.i.d.、AMPC 500mg q.i.d.、メト
ロニダゾール（MNZ）250mg b.i.d. で 1 週間治療された群（RAM 除菌群）。
結果：テーラーメイド除菌療法全体の除菌率は intention-to-treat（ITT）解析で 96.7％、per protocol（PP）
解析で 97.4％であった。両群の除菌率はそれぞれ 95.5％および 98.4％と同等であった（ p ＝ 0.400）。PPI
治療抵抗性の CYP2C19 遺伝子多型である rapid metabolizer でも 94.3％と、高い除菌率であった。
考察：CAM 感受性と胃酸分泌抑制維持に基づく H. pylori テーラーメイド除菌療法は除菌歴にかかわらず
95％以上の除菌率を示し、CYP2C19 遺伝子多型による除菌率の差も解消可能であると考えられる。
キーワード：クラリスロマイシン、CYP2C19、Helicobacter pylori 、ラベプラゾール、オーダーメイド除菌
対象と方法
試験プロトコール
選択基準は、21 歳以上、H. pylori に感染してお
り、除菌治療を 3 回以上受けていない患者。除外基
2009 ～ 13 年の間に浜松医科大学を受診し書面
準は、3 回以上の除菌治療歴、食道や胃を含む腹
で同意を得た 153 例の Helicobacter pylori
部手術歴、悪性疾患を含む重篤な疾患に罹患、薬
（H. pylori ）陽性患者を対象とした。クラリスロマイ
剤アレルギー［ペニシリン、ラベプラゾール（RPZ）
シン（CAM）感受性 H. pylori に感染した患者には
など］を有する、20 歳以下、試験に不同意、とし
RAC 除菌（n ＝ 89）を、CAM 耐性 H. pylori に感染
た。
した患者は RAM 除菌（n ＝ 64）を行った。除菌 6 ～
8 週後に 13C 尿素呼気試験で除菌判定した。
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 312–318
34
本試験は浜松医科大学の倫理委員会の承認を受
けている。
Because twice-daily PPI treatment cannot potently
inhibit acid secretion in CYP2C19 RMs, we hypothesized
Infection Status and Measurement of Antibiotic
that the tailored regimen according to genotypic resisResistance
tance to CAM determined on gastric juice samples and
four times daily dosing of amoxicillin and rabeprazole can
Infection status was quantified using a serologic test (E
achieve high eradication rate in the eradication of
plate Eiken H. pylori antibody; Eiken Chemical Co.
クラリスロマイシン感受性と胃酸分泌抑制維持に基づく Helicobacter pylori テーラーメイド治療の有用性
H. pylori, irrespective of CYP2C19 genotype status. In this
study, we assessed the efficacy of a tailored H pylori eradiTable
Characteristics
of patients positive for Helicobacter pylori
表
1．1H. pylori
陽性患者の背景
cation regimen
with an increased dosage of RPZ and selecCYP2C19
遺伝子多型
tion of antimicrobial agent based on CAM susceptibility.
DNA は内視鏡下に採取した胃粘膜生検ならびに
胃液採取検体から抽出した。CYP2C19 遺伝子多
Materials and Methods
型により rapid metabolizer: RM、intermediate
Study Protocol
metabolizer:
IM、poor metabolizer: PM に分類し
We enrolled a total of 153 H. pylori-positive dyspeptic
た。
patients from September 2009 to March 2013 at the
University Hospital of Hamamatsu University School of
Medicine after obtaining written informed consent
感染診断と抗生剤耐性の測定
(Table 1). Patients infected with CAM-sensitive H. pylori
感染診断は血清抗
H. pylori
抗体、迅速ウレアー
strains
were treated with
RPZ (Pariet
; Eisai, Tokyo,
Japan) (10 mg rRNA
q.i.d.), の
AMPC
mg q.i.d.), and CAM
ゼ試験、23S
PCR(500
解析、除菌前の培養
(200 mg b.i.d.) for 131 week, and those infected with
試験と、除菌後の
尿素呼気試験で行った。前
CAM-resistant strains Cwere
given RPZ (10 mg q.i.d.),
AMPC
(500
mg
q.i.d.),
mg
述 4 検査のうち、2 つ以and
上のmetronidazole
検査で陽性の(250
場合、
b.i.d.) for 1 week (Fig. 1). At 6–8 weeks after the eradiH. pylori
感染陽性と判定した。
cation therapy, the eradication of H. pylori infection
was
diagnosed
by 13C-urea breath test.
CAM
耐性は胃液より抽出した
DNA の PCR 解析
Age (years)
Sex (M/F)
CYP2C19 genotype
RM/IM/PM
Sensitivity to CAM
Sensitive/resistant
Sensitivity to AMPC
Sensitive/resistant
Sensitivity to MNZ
Sensitive/resistant
Eradication treatment
First/second
Clarithromycinbased
regimen (n = 89)
Metronidazolebased
regimen (n = 64)
56.3 10.4
56/33
56.2 11.6
35/29
0.976
0.306
39/36/14
31/24/9
0.850
0/64
<0.001
89/0
p value
58/0
35/0
1.000
50/8
28/7
0.562
86/3
40/24
<0.001
All
All values
values are
are mean
mean ±SD.
SD.
Abbreviations:
AMPC,
amoxicillin;
clarithromycin;
IM,
Abbreviations: AMPC,
amoxicillin;
CAM, CAM,
clarithromycin;
IM, intermediintermediate
metabolizer
of MNZ,
CYP2C19;
MNZ, metronidazole;
PM,
ate metabolizer
of CYP2C19;
metronidazole;
PM, poor metabopoor
metabolizer
RM, rapidofmetabolizer
lizer of
CYP2C19; of
RM,CYP2C19;
rapid metabolizer
CYP2C19. of CYP2C19.
で遺伝子の点変異より決定した。アモキシシリン
（AMPC）と CAM 耐性は抗生剤含有寒天培地内で
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 312–318
の最大阻止濃度（MIC）で判定した。耐性と判断し
た MIC のカットオフ値は AMPC で＞ 0.5 μg/mL、
メトロニダゾール（MNZ）で＞ 8 μg/mL、CAM
で＞ 1.0 μg/mL とした。
除菌率
313
全体の除菌率は intention-to-treat（ITT）解析で
96.7％、per protocol（PP）解析で 97.4％であった
（図 1）。RAC 除菌群と RAM 除菌群の除菌率はそ
れぞれ 95.5％と 98.4％であり、有意差を認めなかっ
た。除菌歴のない患者においてテーラーメイド1 次
データ解析
除菌を施行された群の除菌率は全体で 97.6 ％、
年齢は平均±標準偏差で表した。2 群間の除菌
RAC 除菌群と RAM 除菌群の除菌率はそれぞれ
率の統計学的有意差は Fisher の正確検定で評価し
96.5％と 100％であり、有意差を認めなかった。1
た。両側検定における p 値＜ 0.05 を統計学的に有
次除菌歴のある患者にテーラーメイド2次除菌を行っ
意差ありとした。
た群では RAC 除菌群と RAM 除菌群での除菌率は
結　果
患者背景
RAC 除菌群、RAM 除菌群とも年齢、性別、
AMPC や MNZ への感受性において有意差を認め
それぞれ 100％と 95.8％であった。
CYP2C19 遺伝子多型別に除菌率を検討すると、
いずれの多型でも除菌率は 90％を超えており、各
多型間で有意差を認めなかった（それぞれ、
CYP2C19 RM：94.3％, IM：98.3％, PM：100％）
なかったが、除菌歴に統計学的有意差（ p ＜ 0.001）（表 2）。テーラーメイド治療群での CAM 感受性
が認められた（表 1）。CAM 感受性 H. pylori 感染
H. pylori 感染者群と CAM 耐性 H. pylori 感染者群
者群では 86 例が未除菌で、3 例が 1 次除菌不成功
では除菌率は等しく、CYP2C19 遺伝子多型の違い
例であった。CAM 耐性 H. pylori 感染者群では 40
によらず 90％以上であった。
例（ 31.7％）が未除菌で、24 例（ 88.9％）が 1 次除
RAM 除菌群での MNZ 感受性 H. pylori 感染者群
菌不成功例であった。AMPC 耐性はそれぞれ、
と MHZ 耐性 H. pylori 感染者群の除菌率はそれぞ
16.1％と 0％であった。
れ 100％と 85.7％であった。
35
Tailored H. pylori Eradication Maintaining pH
Patients
Tailored treatment
(n = 153)
CAM-sensitive strain
(n = 89)
CAM-resistant strain
(n = 64)
CYP2C19
• RM, n = 39
• IM, n = 36
• PM, n = 14
CYP2C19
• RM, n = 31
• IM, n = 24
• PM, n = 9
Eradication times
•No treatment: n = 86
•One time: n = 3
Eradication times
•No treatment: n = 40
•One time: n = 24
Regimen
•RPZ 10 mg q.i.d.
•AMPC 500 mg q.i.d.
•CAM 200 mg b.i.d., 7 days
Regimen
•RPZ 10 mg q.i.d.
•AMPC 500 mg q.i.d.
•MNZ 250 mg b.i.d., 7 days
Compliance poor, n = 1
Eradication rate
• ITT: 95.5% (85/89)
• PP: 96.6% (85/88)
Eradication rate
• ITT: 98.4% (63/64)
• PP: 98.4% (63/64)
Total: 96.7% (95%CI: 92.5–98.9%, 148/153)
Figure
of づ
tailored
treatment
図 1． 1クFlow
ラリchart
スロ and
マイeradication
シン感受rates
性に基
く除菌
療法フbased
ロー
on clarithromycin
チャート susceptibility. AMPC, amoxicillin; CAM, clarithromycin; IM, intermediate metabolizer; ITT, intention-to-treat; MNZ, metroFlow chart and eradication rates of tailored treatment based on
nidazole; PM, poor metabolizer, PP, per-protocol; PPI, proton-pump
clarithromycin susceptibility. AMPC, amoxicillin; CAM, clarithromycin; IM,
inhibitor; RM, rapid metabolizer; RPZ, rabeprazole.
intermediate metabolizer; ITT, intention-to-treat; MNZ, metronidazole; PM,
poor metabolizer, PP, per-protocol; PPI, proton-pump inhibitor; RM, rapid
Ltd.,
Tochigi,
Japan), rapid urease test (RUT; Helicometabolizer;
RPZ, rabeprazole.
check; Otsuka Co., Tokyo, Japan), PCR analysis for
23S rRNA gene, and culture test before eradication
treatment and by [13] C-urea breath test after treat除菌治療にかかわる有害事象
ment. When more than one detection system of four
除菌中の下痢が
14 例、軟便が
例であったが、
kinds
system (a serologic
test, rapid22urease
test, PCR
analysis,
and
culture
test)
was
positive,
patient
was
重篤なものは認めなかった。CYP2C19 遺伝子多型
diagnosed as positive for H. pylori infection.
の違いによる下痢軟便の出現率に差はなかった。
Genetic point mutations associated with CAM resistance of H. pylori were determined with PCR analysis
using DNA extracted from
gastric juice samples [33].
考　察
For bacterial culture and antimicrobial sensitivity testing,強力な胃酸分泌抑制と抗生剤に対する感受性は
biopsy specimens were inoculated onto agar plates
and incubated at 37 °C under microaerophilic condiH. pylori 除菌治療の可否に影響を及ぼす重要な因
tions for up to 7 days. Colonies were identified as
子である。強力な胃酸分泌抑制は胃酸感受性抗生
H.
pylori on the basis of morphology, oxidase test, and
Sugimoto et al.
Sugimoto et al.
Table
Eradication
for tailored
treatment
according
表 2．2[34].
テーラーメイド除菌療法の
CYP2C19
遺伝子多型間で
RUT
Theyrates
were
subcultured
toregimens
determine
the
to CYP2C19
genotypes status
の除菌率
minimum
inhibitory concentration (MIC) for AMPC
and CAM by the agar dilution method. The cutoff MIC
Clarithromycin- Metronidazoleconcentration used to define resistance was >0.5 lg/mL
Total
based
based
p value
for AMPC, >8 lg/mL for metronidazole (MNZ), and
>1.0
lg/mL94.3%
for CAM
CYP2C19
(66/70) [35].
92.3% (36/39)
96.8% (30/31)
0.423
RM
CYP2C19 98.3% (59/60) 97.2% (35/36)
100% (24/24)
0.410
Data
Analysis
IM
CYP2C19 100% (23/23) 100% (14/14)
100% (9/9)
1.000
Age is shown as mean SD. The eradication rate was
PM
evaluated by
intention-to-treat
(ITT)0.582
and per-protocol
0.274
0.399
(PP) analyses and calculated with 95% confidence
intervals
Statistical
difference between the two
All values are(CIs).
mean SD.
Abbreviations:
Table 1.
regimens
inseeeradication
rate was assessed by Fisher’s
exact test. All p-values are two-sided, and p < .05
was considered statistically significant. Calculations
tively,
p = .400).
patients5.0
having
粘膜内濃度を上昇させることにより、抗生剤の安
were
made
using In
StatView
(SAS first-line
Institute,treatment,
Cary, NC,
the
eradication
rate
in
the
tailored
regimen group
USA).
定性と生体内利用性を向上させることが報告され
(97.6%,
93.2–99.5%, 123/126). For first-line treatment,
the eradication rates in patientsRPZ
infected
CAM-senている。我々はこれまでに
の 4 with
回投与により
Results
sitive and CAM-resistant strains were similar (96.5%
Cmax は変わらないが、血中RPZ は 24時間にわたっ
(83/86) and 100% (40/40), respectively, p = .232). For
Characteristics
of Patients
second-line
the eradication rates in patients
て
10ng/mLtreatment,
を保つことを報告しており、本試験で
infected
with
CAM-sensitive
andregimen
CAM-resistant
strains
Patients treated with tailored
were divided
も持続的にプロトンポンプを阻害することにより
were 100% (3/3) and 95.8% (23/24), respectively.
according to bacterial susceptibility to CAM determined
CYP2C19
遺伝子多型間の除菌率の差をなくし、
When we
classified patients into the different
by genetic testing: CAM-sensitive H. pylori (RPZ q.i.d./
CYP2C19
genotypes,
the eradication rates were similar
95％を超える除菌率を得ることが可能であった。
AMPC
q.i.d./CAM b.i.d.) (n = 89) and CAM-resistant
among all three (CYP2C19 RM: 94.3%, IM: 98.3%,
H. pylori (RPZ q.i.d./AMPC q.i.d./metronidazole b.i.d.)
そのため、プロトンポンプ阻害薬の
PM: 100%) and were higher than 90% 1in日all4 回投与は
genotypes
(n = 64), irrespective of CYP2C19 genotype and eradica(Table
2).
Eradication
rates
in
patients
infected
with
CYP2C19
tion
history遺伝子多型の検査を行わずに高い除菌
(Fig. 1 and Table 1). Although there were
CAM-sensitive and CAM-resistant strains in the tailored
no
significant differences in age, sex, or susceptibility to
率が得られ、費用対効果も高いと考えられる。
group
were similar among the different CYP2C19 genoAMPC and MNZ between the CAM- and metronidazoletypes
and were all higher
than
90% (Table
2).
薬物動態学的に
AMPC
のように
β ラクタム環を
based regimens, eradication
history
significantly
differed
The eradication rates of metronidazole-based regi(p
<
.001)
(Table
1).
The
CAM-based
regimen
group
有する抗生剤はグラム陰性桿菌には post-antibiotic
men in patients infected with sensitive and resistant
consisted of 86 treatment-na€ıve patients and three
strain
metronidazole were 100% (28/28) and の
85.7%
effectto
がほとんどないため、AMPC1,000mg
1日
patients who had failed first-line treatment. The metro(6/7), respectively.
nidazole-based
regimen group consisted
of 40
2 回投与ではなく、本試験のように
500mg
の 1na€
日ıve
4
patients and 24 patients who failed the first-line treat回投与がよいと考える。
Adverse
Events
Treatment
ment
(Table
1). InRelated
patients to
who
were na€ıve for eradica諸外国では除菌前の抗生剤感受性試験が勧めら
tion,
the rate of CAM-resistant strains was 31.7% (40/
As an adverse event, 14 and 22 patients experienced
126), and in patients who
had
ever
failed with
CAMれている。わが国の
CAM
耐性
H. pylori
30％を
diarrhea and loose stools,
respectively,
duringは
the
treatbased eradication therapy, it was 88.9% (24/27). The
ment,
but
were
not
severe
and
did
not
affect
compli超えており、CAM
ベースの除菌治療の除菌率低下
prevalence
of metronidazole
and amoxicillin resistance
ance. The incidence of diarrhea and loose stools was
based on culture test was 16.1% (15/93) and 0% (0/93),
を引き起こしている。また、従来の培養法による
similar among the CYP2C19 genotypes.
respectively.
抗生剤感受性試験は 7 ～ 10 日を要していたが、新
Discussion
規の迅速自動遺伝子解析装置では 60 ～ 120 分で
Eradication Rates
Potent
acid inhibition during treatment and antibiotic
CAM 耐性を調べることが可能になっている。それ
The
overall eradication
rate important
was 96.7%factors
(95% in
CI:curing
92.5–
susceptibility
are two major
ゆえ、内
視
鏡
を
施
行
するのであれば、すべての
98.9%,
148/153)
in
the
ITT
analysis
and
97.4%
H. pylori infection [36]. In the present study, we dem(93.4–99.3%,
148/152)
in the rate
PP analysis
The
onstrated that
the eradication
achieved(Fig.
with1).
a taiH. pylori
感染患者で抗生剤感受性試験を考慮すべ
eradication
rates
for
the
CAMand
metronidazole-based
lored eradication regimen based on CAM susceptibility
きであろう。
treatments were similar (95.5% and 98.4%, respec-
剤である CAM や AMPC の胃内分解を抑制して胃
314
36
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 312–318
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 312–318
and 24-hour
was 96.7%
analysis [22
potent acid
CYP2C19 PM
eral, with fo
in pH amon
pared with
achieved an
ing differenc
Consisten
bility and
such as CAM
tion in the
in the gastri
vitro bacter
increases mo
to 5.5 [20]
7.4, but not
of cell envel
division at
allows H. py
the bacteria
For success
maintaining
is required
<4.0 in pa
31.6%)] wa
who failed
Therefore, th
are related t
the pH >4.0
>6.0).
How sho
of acid inhi
that four tim
RPZ (10 mg
secretion for
6.5 and med
plasma PPI
often not de
ated or activ
[22, 26, 27,
daily dosing
single dosing
frequent dos
the 24 hour
K+-ATPase o
eradication
patients, inc
overcome d
tion, becaus
CYP2C19 ge
クラリスロマイシン感受性と胃酸分泌抑制維持に基づく Helicobacter pylori テーラーメイド治療の有用性
Helicobacter pylori（H. pylori ）に対するクラリ
の血中濃度を保つような徐放製剤がベターであるかも
スロマイシン（CAM）感受性とプロトンポンプ阻害薬
しれない。また今後、わが国で登場するカリウムイオ
の 1 日 4 回投与による 24 時間の胃酸分泌抑制とに
ン競合型アシッドブロッカー（P-CAB）は強力な胃酸
基づくテーラーメイド除菌治療は、除菌率 95％を超
分泌抑制作用を有するため、H. pylori 除菌治療にお
え、CYP2C19 遺伝子多型にも左右されず、有用で
いても使用されるようになれば新たな展開が開けるか
あることを報告した論文である。ただ、高用量の PPI
もしれない。
投与は患者によっては不適切な場合もあるため、PPI
37

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