体 内植 え込 み型架橋 ゼ ラチ ン フィルムの薬物放 出制御 に 関す る基礎 的検 討 夏 目秀 視 ・坂 之 上 和 稔 ・杉 林 堅 次 ・森 本 雍*1),宮 Controlled from and through the and release Gelatin were films conditions estimated, in pH In 7.4 in 3 times longer (MMC) were bean release oil changed by results, further carried out several that were drug amounts lethitin) the in fixing in by vitro as from the other side. consistent with and as desired dosage form release or Miyagawa*2), : gelatin film, C, lipid sug の 環 境,さ らに は film of 送 達 シ ス テ ム(DDS)に お ける薬物 担体 や徐 放 性 材 料 と し て も注 目 を 集 め て い る4∼6). ゼ ラチ ン は,生 体 適 合 性,分 Morimoto*1), る の で,植 解 性 に す ぐれ て い え込 み 剤 と して の 用 途 も広 い もの と思 Ikeguchi*3) dispersed release, was Sakanoue• Shoichi drug data rate. Yasunori compartment中 た らび に そ 速 度 の得 ら れ る もの が 必 要 で あ る. 一方 ,ゼ ラ チ ンは カ プ セ ル 剤 の 被 膜 材 料 とし て 一 般 に用 い られ て い る ば か りで な く,最 近 は薬 物 than delivery Kazutoshi Sugibayashi• mitomycin for を 示 す よ う に 設 計 さ れ る こ とが 望 ま し い.し 個 々 の 患 者 の症 状 に も応 じた さ ま ざ まな 薬 物 放 出 MMC gelatin permeation Natsume• Akira words a It への薬物移 行率 を by observed dispersed の部 つ 副作 用 が あ らわ れ effect compartment” のeffective were of れ ら の 部 位 を“effec- と し て 考 え た と き に,そ が っ て,制 癌 剤 の物 性 や 生 体 内 動 態,な these faster value. lipid also on rate much a result, calculated gelatin Kenji As be あ る い は切 除 部 位 な ど を タ ー ゲ ッ ト と し た 植 え 込 み 剤 は,そ る“side 水, 極 力 抑 え る こ との で き る よ うな 薬 物 放 出 パ ター ン MMC was prepared release 体 適 合 性,分 lipid experiments to 腹 水,腹 膜 播 種 位 へ の 薬 物 移 行 率 を 高 め,か with vitro Based films, where designed by In る い は癌 原 発 れ に 薬 物 の 放 出 性 が あ げ ら れ る.胸 tive compartment” films and film release above, was available film. 3-layer side that the C delayed agent condition. 2-and layers fixing 2- permeation was suspended-gelatin Hideshi key of was these The films by mitomycin through condition. 解 性,そ films prolonged vitro 植 え 込 み 剤 と し て 重 要 な 点 は,生 was period 癌 摘 出 手術 前後 の 補 助 的 な 治 療,あ として 行 わ れ る1∼3). fix gelatin was In the one gested were fixing and the 37•Ž vitro. films implant degradation in MMC an 晃*2),池 ロ祥 一*3) 巣 や 転 移 部 位 な ど あ る特 定 の 局 所 へ の治 療 を 目的 implant and/or of at C gelatin as profiles the from utility In vivo through in for dispersed buffer by mitomycin crosslinking degradation than MMC increase from their permeation of (soy and fixing. changed rate various phosphate increase films lipid by vitro of gelatin and prepared ing permeation 川 gelatin drug film, わ れ る. そ こで,ゼ permeation ラ チ ン を基 本 素 材 とす る植 え込 み剤 の 開発 を 目的 に,基 剤 組 成 の 変 更 や ゼ ラチ ン の化 生 体 内植 え込 み製 剤 は,種 々 の 癌 治 療 に頻 繁 に 学 的 修 飾 に よ り種 々 の 薬 物 放 出 速 度 が 得 られ る 用 い られ て い る.そ の製 剤 設 計 は 全 身 的 な癌 治 療, フ ィル ム を調 製 し て,そ の 訥 癬 知r伽 寵の 分 解 *1) Faculty of Pharmaceutical 1-1 Keyakidai, Sakado, Sciences, Josai University, 城西 350-02, Japan Saitama 大 学薬学 部製剤学教室 *2) Pharmaceutical Division, Ltd., 6-1 Ohtemachi, よ び 薬物 透 過 性 に つ い て評 価 し た.ま た, 2層 お よ び3層 フ ィ ル ム を調 製 し,フ へ の薬 物 放 出 性 をin vitroで Kyowa 1 Chome Hakko Chiyoda-ku, Kogyo Co. Tokyo 100, 協和醗酵工業(株)医 薬事業部 Japan *3) First Department of Surgery, Dokkyo University School of Medicine, 880 Kitakobayashi, Mibu, Shimo tsuga-gun, 性,お Tochigi 321-02, Japan 方 ィル ム 両 側 評 価 した. 法 (1) ゼ ラ チ ン フ ィル ム の 調 製 種 々 の ゼ ラ チ ン フ ィ ル ム(約1g,厚 さ0.995∼ 表1 *: Aタ Glu.: 1.005mm)お (約3g,厚 ゼラ チ ン フ ィル ムお よび 脂質 分 敵 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ムの組 成 お よび 固定 化 の 条件 イ プ の フ ィ ル ム 以 外 の 処 方 に は,す glutaraldehyde. Form.: べ て2.5% formaldehyde. よ び 脂 質 分 散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ム さ0.995∼1.005mm)を 図1お よ び 表1 に 示 し た よ う に 調 製 し た. な お,精 Glu.がO.4ml加 Oetyl.: は,基 剤 溶 解 後,そ 散 させ,そ の溶 液 中 にMMCを 均 一に分 れ 以 外 は薬 物 を含 まな い フ ィル ム と同 様 に調 製 した. 製 ゼ ラ チ ン は ナ カ ラ イ テ ス ク(株)より購 (2) ゼ ラチ ン フ ィル ム のin vitroお よびin 分解性 の測定 入 し た. 可 塑 剤 と し て,グ リ セ リ ン お よ びD-ソ ゼラ チ ン フ ィ ル ム ま た は 脂 質 分 散 型 ゼ ラ チ ン 叉 結 合 剤 と し て,グ を 単 独 で 用 い る か,あ 和 醗 酵)を1w/w%含 お,マ ルタル アルデ ヒ ド るい はグルタル アルデ ヒ ド と ホ ル ム ア ル デ ヒ ド,ま を 併 用 し た.な vivo 分解 (1) 性 in vitro ルビ トー ル を 用 いた7). ま た,交 え られ てい る. octylaldehyde た は オ クチ ル ア ル デ ヒ ド イ ト マ イ シ ンC(MMC,協 有 し た ゼ ラ チ ン フ ィル ム フ ィ ル ム を 約100mgに な る よ うに円盤 状 に切 り,重 量 を 正 確 に 測 定 し た.こ pH7.4 リ ン 酸 緩 衝 液30ml中 れ を37℃ に温 め た に 入 れ,マ テ ィ ッ ク ス タ ー ラ ー で 撹 拝 し た.こ グ ネ の と き,攪拌 子 が 直 接 フ ィ ル ム に 触 れ な い よ う に し た. 図1 MMCを 経 時 的 に 上清2mlを ゼ ラチ ンフ ィル ム お よび 脂質 分 散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ムの調 整 法 懸 濁 含 有 す る フ ィル ム を調 製 す る場 合 には こ こでMMCを 加 *え た. 採 取 し,同 量 の緩 衝 液 を戻 し た.上 清 中 に溶 出 し た ゼ ラ チ ン量 をLowry法 別 法 を用 い て,蛋 白 質 量 と して 定 量 した8). (2) in vivo分 解 性 雄 性 ウ ィ ス タ ー ラ ッ ト(150∼200g)を ルビ ター ル で麻 酔 後,正 腹 した.100mgの ペ ン トバ 中 線 に 沿 って 約2cm開 円盤 状 に切 り抜 い たゼ ラ チ ン フ ィル ム,ま た は脂 質 分 散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ム を 腹 腔 内 の小 腸 間 に留 置 した. あ らか じめ 設 定 し た 日 ご と に 開腹 し,残 存 し て い る フ ィル ム を摘 出 して その フ ィル ム を溶 解 後, 法 別 法 に て ゼ ラ チ ン残 存 量 を 蛋 白 質 量 LOwry と 図 2 して 定 量 した. (3) MMCの ゼ ラ チ ン フ ィ ル ム(厚 さ 約1.0mm)を2-チ バ ー 拡 散 セ ル(有 効表 面 積0.785cm2:セ ャン ル の形 状 は 有 効 表 面 積 が 小 さ い ほ か は 既 報9)と 同 様)に 挾 み,一 方 にMMC懸 う一 方 にpH7.4リ れ,37℃ で攪拌 多 層 フ ィル ムの模 式 図 フ ィル ム 透 過 性 測 定 濁pH7.4リ ン酸 緩 衝 液 ン 酸 緩 衝 液(receiver側)を 時の透過 量 お よび 速 度 と して 示 した. (4) 入 MMCの 放 出性 の測定 MMCを 懸 濁 含 有 す る ゼ ラ チ ン フ ィル ムの 片 面 を全 量 採 取 し,薬 物 の 定 量 に供 した.ま た,実 験 を継 続 す る た め,新 累積透過 量お よび 透 過 速 度 は フ ィル ムの 厚 さ1.0mmの も し た. 経 時 的 にreceiver側 衝 液 を加 え た.な お,MMCの しい 緩 MMC懸 濁 ゼ ラ チ ン フ ィル ム か ら の に,支 持 体 と して 不 透 過 性 の ポ リエ チ レ ンテ レフ タ レー ト(PET)フ ィル ム(ニ チ バ ン,東 京)を 貼 図 3 ゼ ラ チ ン フ ィ ル ム(タ イ プA)のin viお よ びin vivoに A-1. ■: 図4 脂 質 分 散 型 ゼ ラ チ ンフィ ル ム(タ イ プD)の おtro け る分 解 性 A-2. ▲: A-3. ▼: お よ びin vivoに A-4 ●: ●: D-1. ■: D-2. ▲: お け る 分in解vitro 性 D-3. ▼: Form.固 定のみ り,2-チ ャ ン バ ー 拡 散 セ ル に 挾 ん だ.PETフ ィル ム の 貼 っ て い な い 側 の チ ャ ン バ ー 内 にpH7.4リ ン 酸 緩 衝 液 を入 れ,37℃ 量 採 取 し,新 (5) で攪拌 し た.経 時的 に全 し い 緩 衝 液 を 加 え た. 結 果 と考 察 1) フ(イル ム のin vitroお よ びin vivo分 解 性 多 層 ゼ ラ チ ン フ ィル ム か らの 両 側 へ の 植 え込 み剤 か らの 目 的 とす る 薬 物 放 出挙 動 は, MMC放 出性 の測定 用 い る薬 物 に よ っ て異 な っ て くる.そ れ ゆ え,薬 MMCを 懸 濁 含 有 す る フ ィル ム の 両 側 にMMC 物 の 目的 とす る 放 出パ ター ン お よ び放 出期 間 に よ 透 過 性 の 異 な る フ ィル ム を貼り 合 わ せ た製 剤 を 調 り,フ 製 した(図2).こ しか し,フ れ を2-チ ャ ンバ ー 拡 散 セ ル に 挾 み,リ ン酸 緩 衝 液 を両 側 に入 れ,37℃ で攪拌 した. 経 時 的 に両 側 の試 料 を全 量採 取 し,新 しい緩 衝 液 を加 え た. (6) MMCの ィル ム の 調 製 を 変更 しな け れ ば な らな い. ィル ム の 形 態 変 化 を利 用 し て厳 密 に薬 物 の 放 出 を コ ン トロー ル す る の は 非 常 に む ず か し く,そ れ ゆ え,設 置 場 所 で そ の 形 態 を保 持 し て い る ほ う が 望 ま しい. MMCの 定量 定 量 は,既 報 の 方 法 に従 い10),高 速 液 用 い た 薬 物 の 期 待 す る効 果 が2∼3日 ば よ い 場 合 に は,形 態 の保 持 は4,5日 持 続 すれ で も よい, 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィー シ ス テ ム(島 津 製 作 所)を 用 また,時 間 依 存 型 の 薬 物 で1∼2カ い て行 った. 半 年 に わ た りそ の効 果 を期 待 す る場 合 に は,そ 期 間 の1.5∼2.0倍 月,あ るいは の 程 度 形 態が保 持 され る べ き で 表2 In vitroお よびin vivoに ル ム の50%分 図5 あ る.多 MMCのゼ お け るゼ ラ チ ン フ ィル ム お よび脂 質 分 散 型ゼ ラチ ンフ ィ 解 時間 ラ チ ン フ ィ ル ム(タ イ プA, くの 薬 物 に応 用 す る こ とを考 え れ ば,調 製 した フ ィル ム が,必 ず生 体 内 で 分 解 さ れ る な ら タ イ プBお よ び タ イ プC)透 過性 お け る フ ィル ム の 分 解 は,タ 場 合,添 イ プAの フ ィル ム の 加 した ホ ル ム ア ル デ ヒ ド濃 度 に依 存 し て ば,そ の 形 態 保 持 期 間 は な が けれ ば な が い ほ ど よ 遅 くな るの に対 し て,他 の タ イ プの フ ィル ム で は い こ とに な る. ほ ぼ 同 じ時 間 に 分解 した.フ ィ ル ム の 分 解 速 度は, 図3に,タ 図4に イ プAの タ イ プDの ゼ ラ チ ン フ ィ ル ム の,ま た 脂 質 分散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ム の お よ びin vivo分 解 性 を 示 し た.フ ム の 分 解 は,in vitro,in vivoの オ クチ ル ア ル デ ヒ ドを併 用 す る こ とで,グ ル タル ィル in vitro ア ル デ ヒ ドあ る い は ホ ル ム ア ル デ ヒ ド単 独 で 用 い どち ら にお い て もあ る時 点 か ら急 激 に 溶 解 す るS字 グ ル タル ア ル デ ヒ ド とホ ル ム アル デ ヒ ド,ま た は 曲線 様 のパ る よ りも遅 くな り,そ の 遅 延 効 果 は ホ ル ム ア ル デ ヒ ドとの 併 用 の ほ うが 大 きか っ た. タ ー ン を示 した.こ れ らの溶 解 パ タ ー ン は,タ イ これ らの 結 果 よ り,交 叉 結 合 剤 の併 用 で フ ィル プB, お い て も同 様 で あ った.ま た, ム の 分 解 抑 制 効 果 は い ち じ る し く増 加 し,そ れ は, Cお よびEに に お い て はin vitroよ 2∼3倍 り も分解 時 間 は約 in vivo 遅 か った. もの と思 わ れ た.ま た,タ イ プB∼Eの 表2に 調 製 し た フ ィル ム のin vitroお に お け る50%溶 交 叉 結 合 剤 の あ る添 加 濃 度 以 上 で ほ ぼ 一 定 に な る よ びin 解 時 間 を示 した.in vitroに vivo なかで もっ と もフ ィル ム の 分 解 が速 い と予想 され る タ イ プC で も2週 間 以 上 体 内 に残 存 す る と思 わ れ た.加 え て,in る と,そ 図6 MMCの 表3 ゼ ラ チ ン フ ィル ムお よび脂 質 分 散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ムのMMC透 vitroとin vivoの50%分 脂 質 分 散型 ゼ ラチ ン フィ ル ム(タ イプDお よび タ イ プE)透 過 性 の こ と か らin vitro分 (2) MMCの 解 実 験 法 が有 用 で あ る こ と が ゼ ラ チ ンフ ィル ム透 過 性 タ イ プA∼Cの に 示 し た.タ イ プAお フ ィル ム透 過 性 を図5 よ びBの フ ィル ム のMMC を併 用 し た タ イ プBの 透 過 速 度 は タ イ プAに くら ドを併 用 した タ イ プCで は,添 加 した オ クチ ル ア ら に減 少 し,タ イ プC-4で な った. し,含 有 させ る 脂 質 の 濃 度 を 増 加 させ た タ イ プDの 場 合,MMCの 透過速度 は脂質量 に依存 して 減 少 した.一 方,脂 質 含 有 量 を 一 定 と し,添 加 した オ ク チ ル アル デ ヒ ド濃 度 を 増加 させ た タ イ ム以 外MMCの ル タルアル デヒ ド べ 約1/10に 減 少 した . 一 方 ,グ ル タ ル ア ル デ ヒ ドとオ ク チ ル ア ル デ ヒ ル デ ヒ ド濃 度 に依 存 してMMCの 10%と よ びEの フ ィル ム透 過 性 を ル ム ア ル デ ヒ ドの 固 定 化 濃 度 を プEの 場 合,比 較 的低 濃 度 の タ イ プE-1の の透 過 は,添 加 した ホル ム ア ル デ ヒ ドの 濃 度 に依 存 せ ず ほ ぼ 一定 で あ っ たが,グ タ イ プDお 図6に 示 した.ホ 示 唆 さ れ た. MMCの MMCの 解 時 間 を くらべ れ ら の ラ ン ク オ ー ダ ー は 同 じ で あ り,こ 過速度 透過速 度 は さ タ イ プAの 約1/25と フ ィル 透 過 速 度 は ほ ぼ 同 程 度 で あ った . これ らタ イ プDお よ びEの 脂 質 分 散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ム か らのMMCの び Dか 過 速 度 は,タ イ プD-5で プE-2∼4で 約1/70で 表3に,フ の,す 透 過 性 は,タ イ プCお よ ら の そ れ よ り も さ ら に 遅 く な り,MMC透 タ イ プAの 約1/40,タ ィ ル ム の 厚 さ を1.Ommと べ て の タ イ プ の フ ィ ル ム のMMCの 度 を 示 し た.フ イ あ っ た. ィ ル ム を 通 るMMCの した とき 透過速 透過 速度 図7 図8 MMCを 含 有 す る脂 質分 散 型 ゼ ラ チ ン フ ィル ムか らのMMCの 放出 a: 時間 に対 す る累 積MMC放 b: 時間 の平 方 根 に対 す る累 積MMC放 多 層 フ ィル ム の 放 出面 側(仮 想癌 部 位 被覆 側)お よびBacking 出率 Film側 非 被覆 側)へ のMMCの : 計 算値. ●: 放(出― 実 測値 出率 は,42.53μg/mm2・hか ら0.63μg/mm2・hま で さ ま ざ ま に 調 製 で き る こ とが 明 らか と な っ た . (3) ゼ ラ チ ン フ ィル ム か らのMMCの 間 で 終 了 す る よ う に2層 放出 図7aにMMCを 3お よ びD-4フ 懸 濁 含 有 す る タ イ プA-3,Dィル ム か らのMMCの す る%放 出 量 を,図7bに 出 量 を 示 し た.フ 出 速 度 は,交 Higuchi,T.の 定 し た.ま 時間 に対 時 間 の 平 方根 に対 す ィ ル ム か ら のMMCの 叉 結 合 剤 の 併 用,脂 い ち じ る し く減 少 し た.な (4) 側 に はMMCを 放 質 含 量 の増 加 で お,MMCの 放 出性 は 3.0mmと た,膜 多 層 ゼ ラ チ ン フ ィル ム か ら のMMCの ィル ム を用 い る よ う に設 の 厚 さ は,そ れ ぞ れ1.5お よび し た. した が っ て,病 巣 側 へ のMMC放 MMC懸 濁D-5フ 側 へ のMMCの のMMC透 出 は図7の ィ ル ム とほ ぼ 同様 で あ り,反 対 放 出速 度 は図6のE-3フ 過 速 度 の 約1/3に 図2bは イル ム な る こ とが 予 想 さ れ 一 定 の 速 度 で 病 巣 に 薬 物 を 送 り込 む よ 両 側 へ の放 出性 う に3層 以 上 の 結 果 を踏 ま え,腹 腔 内 の 固形 癌 切 除 部 位 5の フ ィ ル ム を,中 想 定 し,植 え込 み剤 の 調 製 を試 み た.す な わ ち,病 巣 側 へ の 薬 物 放 出 速 度 を速 くし,反 対 側 へ の放 出 速 度 を遅 くす る よ う に設 計 し た(図2).図2aは 巣 ィル る. 式11)に 従 っ た. の残 存 微 小 癌 病 巣 をeffective compartmentと に し た フ ィ ル ム で,病 懸 濁 含 有 す る タ イ プD-5フ ム を,反 対 側 に はE-3フ 性 る%放 貼 付 初 期 か ら薬 物 が 放 出 し,か つ そ れ が ほ ぼ24時 A-2フ に し た フ ィ ル ム で,病 巣 側 に は タ イ プD- ィ ル ム を,反 い る こ と と し た.ま 0お よ び3.0mmと るA-2フ 央 にMMCを 懸 濁含 有 す る 対 側 に はE-3フ た,膜 ィル ム を 用 の 厚 さ は,そ れ ぞ れ1.5, し た.MMCを イ ル ム か ら のMMCの 懸濁含 1.有 す 放 出 は非 常 に速 く,両 側 に 挾 ん だD-5お MMCの よ びE-3フ 出 速 度 は 図6のD-5フ 側 へ のMMCの のMMC透 ィル ム の2/3に,ま 放 出 速 度 は 図6のE-3フ 過 速 度 の約1/3に た反 対 ィル ム な る こ とが 予 想 さ 図8に,こ MMCの%放 れ ら2種 の フ ィル ム か らの 両 側 へ の 出 量 を示 した.用 厚 を考慮 に入 れ,先 のMMCの い た膜 の 種 類 や膜 放 出 お よ び透 過 実 験 デ ー タ に基 づ き計 算 して 得 た 曲 線 と実 測 値 とは よ く一致 し,こ れ ら フ ィル ム を種 々 に組 み 合 わ せ る こ とで,希 望 とす る薬 物 放 出 を得 られ る こ とが 明 らか と な っ た. 語 以 上,薬 物 放 出 制 御 の 観 点 か ら,膜 製 剤 と して の植 え込 み剤 の シ ス テ ム設 計 を行 った.そ の 結 果, モ デ ル 薬 物 と して 用 い たMMCの 放 出速度 や膜 透 過 速 度 を,膜 の 調 製 条 件 を種 々 に変 え る こ とに よ り,2オ ー ダ ー近 くか え る こ とが で きた.ま た, 膜 透 過 制 御 製 剤 と し て 利 用 す れ ば,そ の 膜 厚 に よ っ て も透 過 速 度 を コ ン トロ ー ル で き る.加 えて, よ り脂 溶 性 の 高 い 固 定 化 剤 を 用 い れ ば さ らに さ ま ざ まな 薬 物 放 出 速 度 の得 られ る製 剤 が で き る で あ ろ う. 今 回 は膜 製 剤 と して評 価 し た が,ペ レ ッ トや 球 形顆 粒 と い った 製 剤 に も容 易 に 応 用 が 可 能 で あ り,植 え込 み 剤 と して の 用 途 は広 い も の と期 待 さ れ る. 1) 渡 辺 寛,飯 塚 紀 文,未 舛 恵 一,行 放 性 制 が ん 剤(Im-SRA)の cologia 20:105-114,1987. 小 野 田 正,阪 2) 上 賢 一,松 -2)徐 放 製 剤 とnHuTNF-α 討.Drug れ る. 結 文 献 ィル ム が 透 過 律 速 と な る の で,病 巣 側 へ の薬 物 放 Delivery 徳 素 通:植 込 型徐 開 発 と そ の 臨 床 応 用.On 岡 順 治 ・他:Interleukin 2(IL の 抗腫 瘍 性 相乗 効 果 の 検 System 6:381-385.1991. 3) Ogawa, Y., Okada, H., Heya, T., Shimamoto, T.: Controlled Release of LHRH Agonist, Leuprolide Acetate, from Microcapsules : Serum Drug Level Profiles and Pharmacological Effects in Animals. 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