2.7.4 臨床的安全性 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 目 Confidential Page 2 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 次 目 次 .................................................................................................................................................. 2 表 一 覧 .................................................................................................................................................. 3 図 一 覧 .................................................................................................................................................. 6 略号一覧 ................................................................................................................................................ 7 1 医薬品への曝露 .................................................................................................................................... 9 1.1 1.2 1.3 2 1.1.1 安全性に関する臨床試験及び情報源の概観 .................................................... 9 1.1.2 安全性解析における集団及びグループ分け .................................................. 16 1.1.3 安全性の評価方法 .............................................................................................. 17 全般的な曝露状況 ................................................................................................................. 21 1.2.1 被験者の内訳 ...................................................................................................... 21 1.2.2 総合的な曝露の程度 .......................................................................................... 23 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ..................................................... 29 1.3.1 主な人口統計学的特性 ...................................................................................... 29 1.3.2 疾患特性 .............................................................................................................. 32 1.3.3 前治療 .................................................................................................................. 33 1.3.4 併用療法 .............................................................................................................. 36 有害事象 .............................................................................................................................................. 37 2.1 有害事象の解析 ..................................................................................................................... 37 2.1.1 比較的よくみられる有害事象 .......................................................................... 37 2.1.2 死亡 ...................................................................................................................... 48 2.1.3 その他の重篤な有害事象 .................................................................................. 51 2.1.4 その他の重要な有害事象 .................................................................................. 54 2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析 .............................................................. 58 2.1.6 二次発癌 .............................................................................................................. 84 2.2 個別有害事象の文章による説明 ......................................................................................... 84 2.3 パノビノスタット 20 mg/日単剤経口投与の臨床試験併合成績（Group 2） ................ 84 2.4 3 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 ................................................................... 9 2.3.1 医薬品への曝露 .................................................................................................. 85 2.3.2 人口統計学的特性 .............................................................................................. 85 2.3.3 有害事象 .............................................................................................................. 86 その他の終了した臨床試験での死亡報告 ......................................................................... 93 臨床検査値の評価 .............................................................................................................................. 95 3.1 血液学的検査 ......................................................................................................................... 95 3.2 血液生化学的検査 ................................................................................................................. 97 3.3 甲状腺機能検査 ................................................................................................................... 102 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 4 5 7 Page 3 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関する他の観察項目............................................. 105 4.1 バイタルサイン ................................................................................................................... 105 4.2 心電図................................................................................................................................... 105 4.2.1 QT....................................................................................................................... 105 4.2.2 その他の心電図異常 ........................................................................................ 109 特別な患者集団及び状況下における安全性................................................................................. 110 5.1 6 Confidential 内因性要因 ........................................................................................................................... 110 5.1.1 年齢 .................................................................................................................... 110 5.1.2 性別 .................................................................................................................... 113 5.1.3 人種 .................................................................................................................... 113 5.1.4 特別な患者集団での安全性 ............................................................................ 115 5.2 外因性要因 ........................................................................................................................... 116 5.3 薬物相互作用 ....................................................................................................................... 116 5.4 妊娠及び授乳時の使用 ....................................................................................................... 116 5.5 過量投与 ............................................................................................................................... 117 5.6 薬物乱用 ............................................................................................................................... 117 5.7 離脱症状及び反跳現象 ....................................................................................................... 117 5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ....................................... 117 5.9 安全性アップデート ........................................................................................................... 117 5.9.1 D2308 試験 ........................................................................................................ 118 5.9.2 DUS71 試験 ....................................................................................................... 118 5.9.3 B2207 試験......................................................................................................... 118 市販後データ .................................................................................................................................... 119 6.1 公表論文 ............................................................................................................................... 119 6.2 進行中の試験 ....................................................................................................................... 119 6.3 市販後の経験 ....................................................................................................................... 119 付録 .................................................................................................................................................... 120 表一覧 Table 1-1 安全性評価に使用した臨床試験の概略 .......................................................... 10 Table 1-2 安全性データを併合した試験 .......................................................................... 16 Table 1-3 本書に提示した安全性データの一覧 .............................................................. 17 Table 1-4 臨床検査項目一覧 .............................................................................................. 20 Table 1-5 臨床的に注目すべきバイタルサインの変動の定義....................................... 20 Table 1-6 被験者の内訳（Group 1，FAS）...................................................................... 22 Table 1-7 被験者の内訳（D2308 試験日本人，FAS） ................................................... 23 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 4 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Table 1-8 治験治療の曝露期間（Group 1, SAF）............................................................ 23 Table 1-9 治験治療の曝露期間（D2308 試験日本人, SAF）.......................................... 24 Table 1-10 治験薬の用量強度（Group 1, SAF）................................................................ 25 Table 1-11 治験薬の用量及び用量強度（D2308 試験日本人，SAF）............................ 26 Table 1-12 治験薬の用量変更又は休薬した被験者の内訳（Group 1，SAF） .............. 27 Table 1-13 主な人口統計学的特性（Group 1, FAS）........................................................ 29 Table 1-14 主な人口統計学的特性（D2308 試験日本人, FAS）...................................... 31 Table 1-15 主な疾患特性（Group 1, FAS）........................................................................ 32 Table 1-16 主な疾患特性（D2308 試験日本人, FAS） ..................................................... 33 Table 1-17 MM に対する前治療（Group 1, FAS） ............................................................ 34 Table 1-18 MM に対する前治療（D2308 試験日本人, FAS）.......................................... 35 Table 2-1 SOC 別の有害事象（Group 1, SAF） ............................................................... 37 Table 2-2 SOC 別の有害事象（D2308 試験日本人, SAF） ............................................. 38 Table 2-3 比較的よくみられた有害事象（D2308 試験のいずれかの群又は併合で All grades の発現率が 10%以上）（Group 1, SAF） ...................................... 40 Table 2-4 比較的よくみられた有害事象（D2308 試験日本人, SAF）.......................... 42 Table 2-5 比較的よくみられた副作用（D2308 試験のいずれかの群又は併合で All grades の発現率が 10%以上）（Group 1, SAF） ...................................... 46 Table 2-6 比較的よくみられた副作用（D2308 試験日本人, SAF）.............................. 47 Table 2-7 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡（Group 1, SAF） .......................... 50 Table 2-8 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡一覧（D2308 試験 日本人, SAF）................................................................................................................... 51 Table 2-9 重篤な有害事象（D2308 試験のいずれかの群又は併合で発現率 1%以 上）（Group 1, SAF）........................................................................................ 52 Table 2-10 重篤な有害事象（いずれかの群で 2 名以上発現）（D2308 試験日本人, SAF）................................................................................................................... 53 Table 2-11 投与中止に至った有害事象（D2308 試験のいずれかの群又は併合で発 現率 1%以上）（Group 1, SAF） ..................................................................... 54 Table 2-12 投与中止に至った有害事象（D2308 試験日本人, SAF）.............................. 55 Table 2-13 治験治療の休薬又は減量に至った有害事象（D2308 試験のいずれかの 群又は併合で発現率 2%以上）（Group 1, SAF）.......................................... 56 Table 2-14 治験治療の休薬又は減量に至った有害事象（いずれかの群で 2 名以上 に発現）（D2308 試験日本人, SAF） ............................................................. 57 Table 2-15 臨床的に注目すべき有害事象（Group 1，SAF） .......................................... 59 Table 2-16 臨床的に注目すべき有害事象（D2308 試験日本人，SAF）........................ 61 Table 2-17 QT 延長の発現例数及び発現率（Group 1, SAF）.......................................... 62 Table 2-18 QT 延長の発現例数及び発現率（D2308 試験日本人, SAF） ....................... 63 Table 2-19 骨髄抑制の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） ........................................ 66 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 5 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Table 2-20 骨髄抑制の発現例数及び発現率（D2308 試験日本人, SAF）...................... 69 Table 2-21 出血の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） ................................................ 71 Table 2-22 出血と血小板減少症の関係（Group 1, SAF） ................................................ 73 Table 2-23 重大な感染症の発現例数及び発現率（D2308 試験のいずれかの群又は 併合で 2 名以上発現）（Group 1, SAF） ........................................................ 78 Table 2-24 曝露期間（Group 2, SAF）................................................................................ 85 Table 2-25 主な人口統計学的特性（Group 2, FAS）........................................................ 85 Table 2-26 SOC 別の有害事象（Group 2, SAF） ............................................................... 87 Table 2-27 比較的よくみられた有害事象（Total 又は MM 患者で All grades の発 現率 10%以上）（Group 2, SAF）.................................................................... 88 Table 2-28 比較的よくみられた副作用（Total 又は MM 患者で All grades の発現 率 10%以上）（Group 2, SAF）........................................................................ 89 Table 2-29 治験薬投与中又は中止後 28 日以内の死亡（Group 2, SAF） ...................... 89 Table 2-30 重篤な有害事象（Total 又は MM 患者で発現率 1%以上）（Group 2, SAF）................................................................................................................... 91 Table 2-31 投与中止に至った有害事象（Total 又は MM 患者で発現率 1%以上） （Group 2, SAF）................................................................................................ 93 Table 3-1 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液学的検査値異 常の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） .................................................... 96 Table 3-2 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液学的検査値異 常の発現例数及び発現率（D2308 試験 日本人, SAF）................................. 97 Table 3-3 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液生化学的検査 値異常の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） ............................................ 99 Table 3-4 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液生化学的検査 値異常の発現例数及び発現率（D2308 試験 日本人, SAF）....................... 101 Table 3-5 甲状腺機能検査値のベースラインから治験治療中止時までの変化 （Group 1，SAF) .............................................................................................. 103 Table 3-6 甲状腺機能検査値のベースラインから治験治療中止時までの変化 （D2308 試験日本人，SAF） ......................................................................... 104 Table 4-1 臨床的に注目すべきバイタルサインの変動がみられた被験者数及び 割合（Group 1, SAF）...................................................................................... 105 Table 4-2 注目すべき QTcF 値の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） ................... 106 Table 4-3 注目すべき QTcF 値の発現例数及び発現率（D2308 試験, 日本人 SAF）................................................................................................................. 106 Table 4-4 注目すべき QTcF 値と併用薬（Group 1, SAF) ............................................. 108 Table 5-1 年齢別の有害事象の発現例数及び発現率（パノビノスタット群のい ずれかの部分集団で発現率 10%以上）（D2308 試験，SAF） ................. 110 Table 5-2 65 歳以上患者での年齢別の有害事象の発現例数及び発現率（パノビ ノスタット群のいずれかの部分集団で発現率 10%以上）（D2308 試 験，SAF）......................................................................................................... 112 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 6 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 図一覧 Figure 1-1 試験デザインの概略（D2308 試験）............................................................... 12 Figure 1-2 治験治療の投与スケジュール（D2308 試験）............................................... 13 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 7 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 略号一覧 略号 略していない表現（英） 略していない表現（日） ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve 血漿（血清/血液）中薬物濃度曲線下面積 BCR-ABL fusion gene of the BCR and ABL genes ― BTZ bortezomib ボルテゾミブ Cmax maximal drug plasma (serum/blood) concentration 最高血漿（血清/血液）中薬物濃度 CML chronic myelogenous leukemia 慢性骨髄性白血病 CTCAE common terminology criteria for adverse event 有害事象共通用語規準 CTCL Cutaneous T-cell lymphoma 皮膚 T 細胞性リンパ腫 CYP cytochrome P450 チトクローム P450 DAC deacetylase 脱アセチル化酵素 DEX dexamethasone デキサメタゾン ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ― FAS full analysis set 最大の解析対象集団 FT4 Free T4 遊離サイロキシン G-CSF granulocyte-colony stimulating factor 顆粒球コロニー刺激因子 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities ICH 国際医薬用語集 MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities /Japanese edition ICH 国際医薬用語集 日本語版 MM multiple myeloma 多発性骨髄腫 MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 NCI National Cancer Institute ― NHL Non-Hodgkin's lymphoma 非ホジキンリンパ腫 PK pharmacokinetics 薬物動態（学） PR PR interval PR 間隔 PS performance status ― PT preferred term 基本語 QRS QRS interval QRS 間隔 QT QT interval QT 間隔 QTcB QT interval corrected for heart rate according to Bazett’s formula ― QTcF QT interval corrected for heart rate according to Fridericia’s formula ― SAF safety analysis set 安全性解析対象集団 SMQ standerdised MedDRA queries MedDRA 標準検索式 SOC system organ class 器官別大分類 T1/2 elimination half life 消失半減期 Tmax time to reach the maximum drug plasma (serum/blood) concentration following drug administration 最高血漿（血清/血液）中薬物濃度到達時間 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 8 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 略号 略していない表現（英） 略していない表現（日） TSH thyroid-stimulating hormone 甲状腺刺激ホルモン WHO World Health Organization 世界保健機関 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 9 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 1 医薬品への曝露 1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 1.1.1 安全性に関する臨床試験及び情報源の概観 パノビノスタットの安全性評価に使用した臨床試験の一覧をTable 1-1に示す。 再発又は難治性の多発性骨髄腫（MM）患者に対するパノビノスタット，ボルテゾミブ及びデ キサメタゾンの 3 剤併用療法の安全性は，再発又は再発かつ難治性の MM 患者（ボルテゾミブ抵 抗性を除く）を対象とし，日本が参加した国際共同第 III 相試験（D2308 試験），再発かつボル テゾミブ抵抗性の MM 患者を対象とした外国第 II 相試験（DUS71 試験），再発又は再発かつ難 治性の MM 患者を対象とした外国第 Ib 相試験（B2207 試験）を主要な評価資料とし，主にこれ らの試験結果に基づき評価した。また，日本人及び外国人でのパノビノスタット単剤経口投与の 安全性を検討するため，進行固形癌又はリンパ腫患者を対象としたパノビノスタット単剤の用量 漸増試験である国内第 I 相試験（B1101 試験）及び外国第 Ia 相試験（B2101 試験）も評価資料と した。 さらに，進行固形癌又は血液腫瘍患者を対象にパノビノスタット単剤を経口投与した国内外試 験計 6 試験（B2102 試験，B1201 試験，B2201 試験，B2202 試験，B2203 試験，B2211 試験）を参 考資料として，MM 患者を含む悪性腫瘍患者でのパノビノスタット単剤経口投与の安全性を評価 した。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 1-1 試験番号 Confidential Page 10 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 安全性評価に使用した臨床試験の概略 試験目的 試験デザイン 治験薬, 投与方法 安全性解析対象 対象 治療期 有効性 安全性 PK (日本 人のみ) 多施設共同 ランダム化 プラセボ対照 二重盲検 並行群間 パノビノスタット又はプラセボ， 経口 20 mg/日（週 3 回，2 週間投与後 1 週間休薬） パノビノスタッ 再発又は再発 治療期 1 ト群 かつ難治性 : 1～24 週 :381 名 (18 名) MM 患者 治療期 2 プラセボ群 （ボルテゾミ : 25～48 週 :377 名 (16 名) ブ抵抗性を除 く） 計 48 週 計:758 名 (34 名) 評価資料 D2308 試験 (国際共同) ボルテゾミブ及びデキサメタゾン 併用 括弧内は日本人 を示す。 DUS71 試験 (外国) 有効性 安全性 忍容性 多施設共同 非盲検 単群 パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，2 週間投与後 1 週間休薬） 55 名 再発かつボル 固定せず テゾミブ抵抗 性の MM 患 者 ボルテゾミブ及びデキサメタゾン 併用 B2207 試験 (外国) 有効性 安全性 忍容性 PK/PD 多施設共同 非盲検 用量漸増 用量漸増コホート パノビノスタット，経口 10～30 mg/日（週 3 回，毎週） 用量漸増コホー 再発又は再発 固定せず ト; 47 名 かつ難治性の MM 患者 拡大コホート; ボルテゾミブ併用 15 名 拡大コホート パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，2 週間投与後 1 週間休薬） ボルテゾミブ及びデキサメタゾン 併用 B1101 試験 (国内) 安全性 忍容性 PK 多施設共同 非盲検 用量漸増 パノビノスタット，経口 10, 15, 又は 20 mg/日（週 3 回，毎 週），経口 パノビノスタッ ト 10 mg: 3 名 15 mg: 4 名 20 mg: 6 名 進行固形癌又 固定せず は皮膚 T 細胞 性リンパ腫 （CTCL）患 者 計 13 名 B2101 試験 (外国) 安全性 忍容性 PK 食事の影 響 多施設共同 非盲検 用量漸増 パノビノスタット, 経口 第 1 群: 10~30 mg/日（週 3 回，毎 週） 第 3 群: 30~45 mg/日（週 3 回，隔 週） 第 4a 群：20 mg/日（週 3 回，毎 週） 第 5 群: 30～60 mg/日（週 2 回，毎 週） 第 6 群：20 mg/日（週 3 回，毎週） 95 名 進行固形癌又 固定せず は非ホジキン リンパ腫 （NHL）患者 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 試験番号 Confidential Page 11 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験目的 試験デザイン 治験薬, 投与方法 安全性解析対象 対象 治療期 B1201 試験 (国内) 有効性 安全性 PK 多施設共同 非盲検 パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，毎週） 4名 難治性の 固定せず CTCL 又は低 悪性度の成人 T 細胞白血病/ リンパ腫患者 B2203 試験 (外国) 有効性 安全性 PK 多施設共同 非盲検 パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，毎週） 38 名 難治性 MM 患者 B2202 試験 (外国) 有効性 安全性 PK 多施設共同 非盲検 パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，毎週） 29 名 慢性期の慢性 固定せず 骨髄性白血病 患者（CML） B2211 試験 (外国) 有効性 安全性 PK 多施設共同 非盲検 パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，毎週） 27 名 移行期又は急 固定せず 性転化した CML B2201 試験 (外国) 有効性 安全性 PK 多施設共同 非盲検 パノビノスタット，経口 20 mg/日（週 3 回，毎週） 139 名 難治性の CTCL 患者 B2102 試験 (外国) 安全性 忍容性 PK 多施設共同 非盲検 用量漸増 パノビノスタット，経口 176 名 進行性血液悪 固定せず 性腫瘍患者 参考資料 第 1 群: 20~80 mg/日（週 3 回，毎 週） 固定せず 固定せず 第 2 群: 30~80 mg/日（週 3 回, 隔 週） 1.1.1.1 主要な安全性の評価資料とした臨床試験の概略 国際共同第 III 相試験：D2308 試験 D2308 試験は，日本を含む国際共同試験として実施した多施設共同，ランダム化，二重盲検， プラセボ対照の第 III 相試験である。対象患者は，MM に対する 1～3 レジメンの治療後，再発が 認められた MM 患者，又はボルテゾミブ以外の MM に対する前治療で抵抗性を示した再発かつ 難治性の MM 患者とした。 本試験はスクリーニング期，ランダム化治療期（治療期 1，治療期 2），追跡調査期間より構 成され，治験治療は最大 48 週間実施された（Figure 1-1）。 スクリーニング期を完了し組入れ基準に合致した被験者は，ランダム化治療期開始時 （Day 1）に，MM に対する前治療歴のレジメン数（1 レジメン，2 又は 3 レジメン）及びボルテ ゾミブの前治療歴（有，無）を層別因子とし，パノビノスタット，ボルテゾミブ及びデキサメタ ゾンの 3 剤併用療法（以下，パノビノスタット群）又はプラセボ，ボルテゾミブ及びデキサメタ ゾン（以下，プラセボ群）のいずれかに 1：1 の比でランダムに割り付けられた。 治療期 1 は 24 週間であり，3 週間を 1 サイクルとした合計 8 サイクル，以下の用法・用量で各 薬剤を投与した（Figure 1-2）。 パノビノスタット又はプラセボ：1 日 1 回 20 mg を週 3 回，2 週間投与後，1 週間休薬 ボルテゾミブ：1.3 mg/m2 を週 2 回，2 週間投与後，1 週間休薬 デキサメタゾン：1 日 1 回 20 mg を週 4 回，2 週間投与後，1 週間休薬 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 12 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 第 8 サイクルの Day 1 に臨床的ベネフィットが認められた被験者は，治療期 2 でさらに 24 週間， 治験治療を継続した。治療期 2 では，パノビノスタット又はプラセボは治療期 1 と同様の投与ス ケジュールであり，ボルテゾミブは 1.3 mg/m2 を週 1 回 2 週間投与後，1 週間休薬とした。デキサ メタゾンは，1 日 1 回 20 mg を週 2 回 2 週間投与後，1 週間休薬とした。治験治療は 6 週間を 1 サ イクルとして合計 4 サイクル実施した（Figure 1-2）。 治験薬の最終投与後 28 日間は，すべての被験者の安全性の追跡調査を実施した。 試験期間中は，治験治療継続が可能となるように治験薬及び併用薬の減量又は延期（休薬）を 許容した（5.3.5.1-1-D2308 試験-9.4.6.5 項）。本試験での主な治験薬と関連する毒性の発現に基づ く治験薬の用量減量基準を Table 7-1～Table 7-3 に示す。 本書では，2013 年 9 月 10 日をデータカットオフ日とする解析結果を示す。データカットオフ 日時点で，すべての被験者は本試験を終了/完了し，安全性の追跡調査を終了していた。 Figure 1-1 試験デザインの概略（D2308 試験） LBH589 :パノビノスタット，BTZ : ボルテゾミブ，DEX : デキサメタゾン，PD：進行 Source : 5.3.5.1-1-D2308 試験-Appendix 16.1.1-Figure 4-1 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 16 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 間は固定せず，28 日間の第 1 サイクル後は，病勢進行又は許容できない毒性が認められるまで投 与継続を可能とした。本試験は終了しており，最終成績を「2.7.6 個々の試験のまとめ」及び第 5 部に添付する総括報告書に示す。 1.1.1.4 安全性の評価又は参考資料以外の臨床試験 安全性の評価又は参考資料以外の終了した臨床試験で報告された，治験薬投与中又は投与後 28 日以内の病勢進行以外の死亡について2.4 項に要約した。 1.1.1.5 安全性に関するその他の情報源 本承認申請時点で，パノビノスタットはいずれの国でも承認されておらず，市販後の使用経験 はない。 1.1.2 安全性解析における集団及びグループ分け 1.1.2.1 安全性データの併合 パノビノスタットの安全性を包括的に評価するため，併合解析を行った。安全性データを併合 した試験をTable 1-2に示す。 併合解析は対象患者及び試験デザインを考慮し，2 つのグループに分けて実施した。Group 1 は， MM 患者を対象にボルテゾミブ及びデキサメサゾン併用下でパノビノスタット 20 mg/日を経口投 与した，D2308 試験，DUS71 試験，及び B2207 試験拡大コホートのデータを併合し，Group 2 は， 進行固形癌又は血液腫瘍患者を対象にパノビノスタット単剤を経口投与した外国 6 試験の 20 mg/ 日投与データを併合した。 Table 1-2 安全性データを併合した試験 安全性評価 併合対象例数 対象試験 試験の種類 試験番号 併合対象 併用試験 比較対照 D2308 パノビノスタット群 381 名 （Group 1） 非対照 DUS71 全例 55 名 非対照 B2207 拡大コホート 15 名 単剤外国試験 非対照 B2203 全例 38 名 （Group 2） 非対照 B2201 全例 139 名 非対照 B2211 全例 27 名 非対照 B2202 全例 29 名 非対照 B2101 20 mg/日投与コホート 36 名 非対照 B2102 20 mg/日投与コホート 9名 1.1.2.2 計 451 名 計 278 名 （うち MM 患者 39 名） 安全性データの提示 本書に提示した安全性データの一覧をTable 1-3に示す。 次項以降は主に，MM 患者を対象にパノビノスタットとボルテゾミブ及びデキサメタゾンを併 用投与した臨床試験成績を提示する。国際共同第 III 相比較試験である D2308 試験（全体及び日 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 17 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 本人）の成績について主に記載し，外国第 II 相試験の DUS71 試験及び外国第 Ib 相試験の B2207 試験拡大コホートの成績，並びに 3 試験のパノビノスタット群の併合成績も提示する。 参考資料とした進行固形癌又は血液腫瘍患者を対象にパノビノスタット単剤を経口投与した 6 試験の 20 mg/日コホートについては，全患者及び MM 患者での併合成績を2.3 項に提示する。さ らに，国内試験（B1201 試験及び B1101 試験）の 20 mg/日コホートの結果は5.1.3 項に要約する。 その他の評価・参考資料を含む個々の試験の成績は「2.7.6 個々の試験のまとめ」及び第 5 部に 添付する総括報告書に示す。 Table 1-3 本書に提示した安全性データの一覧 併用 単剤 D2308 試験 DUS71 試験 B2207 試験 PAN+BTZ+Dex 群併合 D2308 試験 日本人 B1201 試験 B1101 試験 曝露情報 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 人口統計学的 データ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 有害事象 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 副作用 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 死亡 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 重篤な有害事象 重要な有害事象 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 臨床検査 ○ ○ ○ ○ ○ - - - バイタルサイン ○ ○ ○ ○ ○ - - - 心電図 ○ ○ ○ ○ ○ - - - <Group 1> <Group 2> 併合 (全体/MM 患者) 有害事象 1.1.3 安全性の評価方法 本項では，主要な安全性の評価資料とした Group 1 の 3 試験（D2308 試験，DUS71 試験，及び B2207 試験拡大コホート）での安全性の評価方法を示す。その他の臨床試験での安全性評価項目 及び評価方法の詳細は，第 5 部に添付する各試験の総括報告書に示す。 なお，D2308 試験，DUS71 試験，及び B2207 試験拡大コホートでの治験薬及び治験治療は以下 のように定義する。 治験薬：パノビノスタット又はプラセボ（D2308 試験） 治験治療：治験薬及びボルテゾミブ並びにデキサメタゾン 1.1.3.1 安全性評価対象例 D2308 試験，DUS71 試験，及び B2207 試験の安全性解析対象集団（SAF）は，治験治療（治験 薬，ボルテゾミブ，又はデキサメタゾン）のいずれかを少なくとも 1 回投与された被験者と定義 した。なお，比較試験である D2308 試験では，初回投与日に実際に投与された治験薬の投与群に Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 18 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 従って解析した。治験薬が投与されず，ボルテゾミブ又はデキサメタゾンのみが投与された被験 者は割り付けられた投与群とみなすこととした。 Group 1 のパノビノスタット群併合解析の SAF は，DUS71 試験及び B2207 試験の SAF，並びに D2308 試験の SAF のパノビノスタット群とした。 投与群は表中では以下のように表記する。 パノビノスタット群（パノビノスタット+ボルテゾミブ+デキサメタゾン）：PAN+BTZ+Dex プラセボ群（プラセボ+ボルテゾミブ+デキサメタゾン）：PBO+BTZ+Dex 1.1.3.2 安全性の評価項目 （1）有害事象 有害事象の定義 治験薬との関連にかかわらず，「同意取得後に起こるあらゆる好ましくない徴候，症状，又は 医療上の状態の発現又は悪化」を有害事象と定義した。このうち，治験治療開始前に発現した事 象（重篤な有害事象を除く）は，既往歴・合併症とし，重篤な有害事象及び治験治療開始後に発 現した事象は，有害事象として集計した。 有害事象の収集方法 治験責任医師又は治験分担医師は，被験者の自発報告，問診，及び各種検査（臨床検査，バイ タルサイン，心電図など）により有害事象の情報を収集した。 有害事象の判定基準 1）重症度 National Cancer Institute（NCI）有害事象共通用語規準（CTCAE）第 3.0 版（D2308 試験及び B2207 試験）又は第 4.0 版（DUS71 試験）を用いて有害事象の重症度を評価した。NCI-CTCAE では Grade 1～5 を以下の原則に従って定義し，さらに，特定の有害事象については個別の基準が 定義されている。該当する有害事象が NCI-CTCAE に定義されていない場合，下記の定義に準じ て重症度を評価した。Grade 5 は使用しないこととあらかじめ規定した。 Grade 1：軽度 Grade 2：中等度 Grade 3：高度 Grade 4：生命を脅かす又は活動不能とする有害事象 （Grade 5：有害事象による死亡） 2）治験薬又は治験治療との関連 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 19 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験では治験薬との関連，B2207 試験及び DUS71 試験では治験治療との関連を 2 段階 （not suspected：関連を否定できる，suspected：関連を否定できない）で判定し，「suspected（関 連を否定できない）」と判定された有害事象を副作用とした。 3）重篤性 以下の 5 つの基準のいずれかに該当する有害事象を「重篤な有害事象」として定義した。 1. 死に至るもの又は生命を脅かすもの 2. 治療のための入院又は入院期間の延長が必要となるもの 3. 永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの 4. 先天異常又は出生時欠損を来すもの 5. その他，医学的に重大なもの 使用した有害事象の辞書 有害事象の標準化に際し，D2308 試験では ICH 国際医薬用語集（MedDRA）の 16.0 版，DUS71 試験では 15.1 版，B2207 試験では 14.1 版を使用した。 1.1.2.1 項に記載した併合解析にあたり，B2207 試験及び DUS71 試験での有害事象は MedDRA 16.0 版を用いて再コーディングを行った。また，有害事象の日本語への翻訳には，対応する版番 号の MedDRA 日本語版（MedDRA/J）を使用した。 本書では特に記載しない限り，16.0 版を用いた集計表を提示するものとし，その他の版を用い た場合は表脚注に記載する。なお，有害事象は特に記載のない限り，PT を記載する。 重要な有害事象 「治験治療の投与中止に至った有害事象」，「治験治療の休薬又は減量を要した有害事象」， 及び「臨床的に注目すべき有害事象」を重要な有害事象として定義した。 臨床的に注目すべき有害事象 脱アセチル化酵素（DAC）阻害剤であるパノビノスタットの作用機序との関連性，非臨床試験 での所見，及び臨床開発中に認められた所見に基づき，「QT 延長」，「骨髄抑制」（「血球減 少症」，「貧血」，「白血球減少症」，及び「血小板減少症」），「出血」，「重大な感染症」 （「肺炎」及び「敗血症」），「肝機能不全」，「腎機能不全」，「下痢」，「心不全」，「虚 血性心疾患」，「頻脈性不整脈」，「静脈血栓塞栓症」，「虚血性大腸炎」，「間質性肺疾患」， 「甲状腺機能低下症」，「心嚢液貯留」，「急性膵炎」，及び「B 型肝炎再燃」を臨床的に注目 すべき有害事象とし，関連する PT 別の事象をグループ化して評価し，その結果を2.1.5 項に提示 した。本書では臨床的に注目すべき有害事象は「」を付与して記載する。グループ化した有害事 象の定義は Table 7-4 に示す。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 20 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 有害事象の集計方法 有害事象は SOC 別，PT 別に集計し，治験治療開始後から中止後 28 日までに発現した有害事象 の発現被験者数及び発現率を求めた。 発現率（%）は，安全性解析対象被験者数（N）に対する有害事象発現被験者数（n）の割合と した。同一被験者が，同一有害事象を複数回発現した場合，該当する SOC 及び PT は 1 名と集計 した。また，同一被験者が複数の重症度（Grade）の同一有害事象を発現した場合，最悪 Grade で 1 名と集計した。 （2）臨床検査値 評価した臨床検査項目をTable 1-4に示す。 Table 1-4 臨床検査項目一覧 検査区分 検査項目 血液学的検査 ： 赤血球数，白血球数，白血球分画（好中球数，リンパ球数，単球数，好酸球数，好塩基球数）， ヘモグロビン，血小板数 血液生化学的検査 ： 尿素又は血中尿素窒素， β-2 ミクログロブリン，クレアチニン，ナトリウム，カリウム，グルコー ス，総カルシウム（血清アルブミン補正）又はイオン化カルシウム，アルブミン，総蛋白，総ビ リルビン，乳酸脱水素酵素，アルカリホスファターゼ，AST，ALT，リン，マグネシウム，クロー ル a)，CO2（HCO3）a)，γ-GT a)，尿酸 a)，直接ビリルビン及び間接ビリルビン（総ビリルビンが基 準値上限を超えた場合に実施） 凝固検査 b) ： プロトロンビン時間又は国際標準化プロトロンビン時間比，フィブリノゲン，活性化部分トロン ボプラスチン時間 甲状腺機能検査 ： TSH，遊離サイロキシン（FT4） 尿検査 ： 尿試験紙検査：蛋白，グルコース，血液，比重 顕微鏡検査 c) a) B2207 試験で実施 b) スクリーニング時に実施し，治験治療開始後は治験責任（分担）医師判断により実施 c) D2308 試験及び DUS71 試験では尿試験紙検査で異常がみられた場合のみ実施 臨床検査値は，NCI-CTCAE 第 3.0 版（D2308 試験及び B2207 試験）又は第 4.0 版（DUS71 試 験）の重症度分類に基づき評価した。治験薬投与開始後に認められた臨床検査値異常について， 重症度別に被験者の割合を集計した。 （3）バイタルサイン 血圧（坐位）及び脈拍数（坐位）を評価した。 これらの変動については，「臨床的に注目すべきバイタルサインの変動」を定義し（Table 15），該当した被験者の割合を集計した。 Table 1-5 臨床的に注目すべきバイタルサインの変動の定義 臨床的に注目すべき変動 低下 坐位収縮期血圧 ： 90 mmHg 以下， かつベースラインからの 20 mmHg 以上の低下 上昇 180 mmHg 以上， かつベースラインからの 20 mmHg 以上の上昇 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 21 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 臨床的に注目すべき変動 低下 坐位拡張期血圧 ： 50 mmHg 以下， 坐位脈拍 ： 50 bpm 以下， かつベースラインからの 15 mmHg 以上の低下 かつベースラインからの 15 bpm 以上の低下 上昇 105 mmHg 以上， かつベースラインからの 15 mmHg 以上の上昇 120 bpm 以上， かつベースラインからの 15 bpm 以上の上昇 （4）心電図 心電図はベースライン及び治験実施計画書で規定した時点に実施したほか，臨床所見に基づく 治験責任（分担）医師判断で実施することとしていた。測定結果は独立機関で中央評価された。 12 誘導心電図の PR，QRS，QT，QTcF，QTcB，及び心拍数の記述統計量を要約した。スクリ ーニングとベースラインで得られた心電図間隔の平均値をベースライン値とし，投与前後の変化 量の記述統計量を算出した。また，QT，QTcF 又は QTcB 間隔が「投与後新たに一定の基準値 （450 msec，480 msec 又は 500 msec）を超える」，又は「ベースラインと比較して 30 msec 又は 60 msec を超える延長」の各基準に該当した被験者数及びその割合を示した。 （5）部分集団の検討 下記のベースライン因子について，部分集団での安全性を有害事象に基づき検討した。 年齢：65 歳未満／65 歳以上，65 歳以上 75 歳未満／75 歳以上 性別：男性／女性 人種：白人／アジア人／その他 腎機能：正常／腎機能障害あり 1.2 全般的な曝露状況 1.2.1 被験者の内訳 D2308 試験では 768 名の被験者がランダム化の対象となり，パノビノスタット群（387 名）又 はプラセボ群（381 名）にランダムに 1:1 の比で割り付けられた（Table 1-6）。ランダム化され たすべての被験者が最大の解析対象集団（FAS）の対象となり，このうち治験治療が投与された 被験者は，パノビノスタット群 382 名，プラセボ群 376 名であった。治験薬が投与されず，ボル テゾミブ又はデキサメタゾンのみが投与された被験者はいなかった。パノビノスタット群に割り 付けられた 1 名が初回投与日にプラセボを投与されたため，パノビノスタット群 381 名及びプラ セボ群 377 名が SAF の対象となった。 D2308 試験の FAS では，データカットオフ日時点ですべての被験者が治験治療を完了/中止し ており，いずれの群も約 1／4 の被験者が 治験実施計画書に規定した治験治療期間（48 週）を完 了していた。主な治験治療の中止理由は，パノビノスタット群では有害事象（33.6%）が最も多 く，次いで病勢進行（21.2%）であり，プラセボ群では病勢進行（40.2%）が最も多く，次いで有 害事象（17.3%）であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 22 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 B2207 試験（拡大コホート）及び DUS71 試験は，それぞれ 15 名及び 55 名が登録され，FAS 及び SAF の対象となった。データカットオフ時点で，B2207 試験及び DUS71 試験の多くの被験 者が治験治療を中止していた。治験治療を中止した理由は，DUS71 試験では B2207 試験や D2308 試験と比べ，病勢進行の割合が高く，有害事象の割合が低かった。 Group 1 パノビノスタット群の併合解析には，457 名が FAS，451 名が SAF の対象となった。 主な治験治療の中止理由は，有害事象（31.7%）が最も多く，次いで病勢進行（26.5%）であった。 Table 1-6 被験者の内訳（Group 1，FAS） B2207 試験 拡大コホート PAN+BTZ+Dex DUS71 試験 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex 併合 PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=387 N=381 N=457 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 治験治療が実施された被験者 15 (100.0) 55 (100.0) 382 (98.7) 376 (98.7) 452 (98.9) 治験治療が実施されなかった 被験者 0 0 5 (1.3) 5 (1.3) 5 (1.1) ランダム化された被験者 治験治療実施中の被験者 4 (26.7) 2 (3.6) 0 0 6 (1.3) 治験治療を中止した被験者 11 (73.3) 53 (96.4) 382 (98.7) 376 (98.7) 446 (97.6) NA NA 102 (26.4) 102 (26.8) 102 (22.3) 検査異常 0 0 3 (0.8) 8 (2.1) 3 (0.7) 有害事象 5 (33.3) 10 (18.2) 130 (33.6) 66 (17.3) 145 (31.7) 治験治療の主要な完了/中止理由 治験実施計画書に従い 治験期間を完了 死亡 1 (6.7) 1 (1.8) 21 (5.4) 17 (4.5) 23 (5.0) 病勢進行 3 (20.0) 36 (65.5) 82 (21.2) 153 (40.2) 121 (26.5) 追跡不能 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 後治療の開始 0 1 (1.8) 4 (1.0) 7 (1.8) 5 (1.1) 0 0 3 (0.8) 4 (1.0) 3 (0.7) 2 (13.3) 5 (9.1) 34 (8.8) 18 (4.7) 41 (9.0) 0 0 2 (0.5) 1 (0.3) 2 (0.4) 治験実施計画書からの逸脱 同意撤回 投薬上の問題 Source: 5.3.5.3-3- SCS Appendix 1-Table 1-23 日本人 D2308 試験では 34 名の日本人被験者が登録され，パノビノスタット群に 18 名，プラセボ群に 16 名がランダムに割付けられた（Table 1-7）。ランダム化されたすべての被験者に治験薬が投与 され，FAS 及び SAF の対象となった。 試験全体同様，日本人でもそれぞれの群で約 1／4 の被験者が，治験実施計画書に規定した治 験治療期間（48 週）を完了した。主な治験治療の中止理由は，パノビノスタット群では有害事象 （50.0%）が最も多く，次いで病勢進行（22.2%）であり，プラセボ群では病勢進行（43.8%）が 最も多く，次いで有害事象（25.0%）であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 23 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験治療の主要な中止/完了理由の内訳及び割合は，D2308 試験全体と日本人で同様であった。 Table 1-7 被験者の内訳（D2308 試験日本人，FAS） PAN+BTZ+Dex N=18 n (%) PBO+BTZ+Dex N=16 n (%) 18 (100.0) 16 (100.0) 0 0 ランダム化された被験者 治験治療が実施された被験者 治験治療が実施されなかった被験者 0 0 18 (100.0) 16 (100.0) 5 (27.8) 4 (25.0) 治験治療実施中の被験者 治験治療を中止した被験者 治験治療の主要な中止理由 治験実施計画書に従い治験期間を完了 検査異常 0 1 (6.3) 有害事象 9 (50.0) 4 (25.0) 病勢進行 4 (22.2) 7 (43.8) Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.1-1.4j 1.2.2 総合的な曝露の程度 治験治療の曝露期間 D2308 試験の SAF での治験治療の曝露期間の中央値（範囲）は，パノビノスタット群で 152.0 （3～411）日，プラセボ群で 187.0（3～443）日であった（Table 1-8）。6 ヵ月以上治験治療が投 与された被験者の割合はパノビノスタット群で 44.6%，プラセボ群で 50.6%であった。 B2207 試験及び DUS71 試験の SAF での治験治療の曝露期間の中央値（範囲）は，159.0（45～ 353）日及び 139.0（2～735）日であった。曝露期間の範囲や被験者の内訳に試験間で違いはあっ た。DUS71 試験の曝露期間の中央値は，D2308 試験と比べ短かったが，これは DUS71 試験では より前治療回数の多い被験者が登録されたことによるものと考えられた。 Group 1 パノビノスタット群併合の SAF では，治験治療の曝露期間の中央値は 152.0 日，6 ヵ月 以上治験治療が投与された被験者の割合は 43.2%であった。 Table 1-8 治験治療の曝露期間（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=381 N=377 N=451 治験治療の曝露期間の分類- n (%) <1 month >=1 and <3 months >=3 and <6 months >=6 and <9 months >=9 and <12 months 0 2 (13.3) 8 (53.3) 2 (13.3) 3 (20.0) 8 (14.5) 15 (27.3) 12 (21.8) 7 (12.7) 9 (16.4) 37 (9.7) 84 (22.0) 90 (23.6) 45 (11.8) 108 (28.3) 30 (8.0) 69 (18.3) 87 (23.1) 62 (16.4) 122 (32.4) 45 (10.0) 101 (22.4) 110 (24.4) 54 (12.0) 120 (26.6) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 Page 24 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=381 N=377 N=451 >=12 months 0 4 (7.3) 17 (4.5) 7 (1.9) 21 (4.7) 15 178.3 92.30 159.0 45 353 55 168.8 146.07 139.0 2 735 381 183.5 125.75 152.0 3 411 377 195.0 118.33 187.0 3 443 451 181.5 127.29 152.0 2 735 治験治療の曝露期間（日） n Mean SD Median Minimum Maximum Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-1 治験治療の曝露期間（日）：治験治療（パノビノスタット又はプラセボ，ボルテゾミブあるいはデキサメタゾ ン）のいずれかの最終投与日−初回投与日+1 SD: 標準偏差 日本人 D2308 試験日本人の SAF での治験治療の曝露期間の中央値（範囲）は，パノビノスタット群で 139.0（12～407）日，プラセボ群で 266.0（55～377）日であった（Table 1-9）。24 週以上治験治 療が投与された被験者の割合はパノビノスタット群で 44.4%，プラセボ群で 81.3%であった。 試験全体と日本人で，パノビノスタット群では曝露期間の中央値や範囲に大きな違いはなかっ たが，プラセボ群では，D2308 試験全体と比べ日本人で曝露期間が比較的長い被験者が多く，中 央値も長かった。 Table 1-9 治験治療の曝露期間（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 2 (11.1) 1 (5.6) 3 (16.7) 4 (22.2) 6 (33.3) 1 (5.6) 1 (5.6) 0 0 2 (12.5) 1 (6.3) 8 (50.0) 5 (31.3) 0 18 178.4 134.01 139.0 12.0 407.0 16 257.3 97.73 266.0 55.0 377.0 治験治療の曝露期間の分類- n (%) < 3 weeks >=3 and < 6 weeks >=6 and < 12 weeks >=12 and < 24 weeks >=24 and < 48 weeks >=48 and < 56 weeks >=56 weeks 治験治療の曝露期間（日） n Mean SD Median Minimum Maximum Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-1.1.1j Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 25 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験治療の曝露期間（日）：治験治療（パノビノスタット又はプラセボ，ボルテゾミブあるいはデキサメタゾ ン）のいずれかの最終投与日−初回投与日+1 治験薬の用量強度 D2308 試験の SAF での治験薬の用量強度（累積用量／投与サイクルの期間の合計）の中央値は， パノビノスタットが 4.7 mg/日及びプラセボが 5.5 mg/日であり，相対用量強度（用量強度／計画 した用量強度）の中央値はそれぞれ，80.7%及び 95.1%であった（Table 1-10）。パノビノスタッ トの相対用量強度の中央値は，サイクル 3 で 79.5%と減少したが，以降さらに減少する傾向はみ られなかった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-1.3）。 B2207 試験及び DUS71 試験の SAF での治験薬の用量強度の中央値は 4.6 mg/日及び 4.7 mg/日， 相対用量強度の中央値はそれぞれの試験で 78.6%及び 79.4%であり，いずれも D2308 試験パノビ ノスタットと同様であった。 Group 1 パノビノスタット群併合の SAF での治験薬の用量強度の中央値は 4.7 mg/日，相対用量 強度の中央値は 80.6%であった。 Table 1-10 治験薬の用量強度（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 PAN+BTZ+Dex N=55 PAN+BTZ+Dex N=381 PBO+BTZ+Dex N=377 PAN+BTZ+Dex N=451 15 (100.0) 55 (100.0) 381 (100.0) 377 (100.0) 451 (100.0) 4.65 1.314 4.57 6.1 2.0 4.86 1.396 4.68 10.0 2.5 4.76 1.298 4.69 10.0 2.4 5.33 1.011 5.49 14.3 2.6 4.77 1.308 4.69 10.0 2.0 79.47 22.150 78.61 104.2 34.7 79.44 17.639 79.41 102.4 44.5 79.42 16.638 80.67 104.2 40.6 90.54 14.599 95.09 250.0 44.7 79.42 16.923 80.56 104.2 34.7 6 (40.0) 2 (13.3) 7 (46.7) 16 (29.1) 18 (32.7) 21 (38.2) 113 (29.7) 141 (37.0) 127 (33.3) 28 (7.4) 108 (28.6) 241 (63.9) 135 (29.9) 161 (35.7) 155 (34.4) D2308 試験 併合 治験薬を投与された被験者数– n (%) 用量強度 (mg/日) Mean SD Median Maximum Minimum 相対用量強度 (%) Mean SD Median Maximum Minimum 相対用量強度の分類– n (%) < 70% 70% to 90% > 90% Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-5 用量強度: 累積用量／投与サイクルの期間の合計 投与サイクルの期間の合計:（最終サイクル Day 1−サイクル 1 Day 1）+（最終サイクル Day X −最終サイクル Day 1）。Day X : 治験薬の最終投与日の次の規定投与日−1。 相対用量強度：（用量強度／計画した用量強度）×100 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 26 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人の SAF での治験薬の用量強度の中央値は，パノビノスタット群が 4.2 mg/日 及びプラセボ群が 5.2 mg/日であり，相対用量強度の中央値はそれぞれ，69.9%及び 90.0%であっ た（Table 1-11）。 治験薬の用量強度及び相対用量強度の中央値は，パノビノスタット群，プラセボ群ともに，試 験全体と比べて日本人で低かった。 Table 1-11 治験薬の用量及び用量強度（D2308 試験日本人，SAF） 治験薬を投与された被験者数 – n (%) PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 18 (100.0) 16 (100.0) 4.1 1.12 4.2 2.5 5.7 4.8 0.93 5.2 2.6 5.7 72.1 19.69 69.9 44.1 100.0 83.3 16.30 90.0 44.7 99.4 4 (22.2) 5 (27.8) 6 (33.3) 3 (16.7) 0 2 (12.5) 1 (6.3) 5 (31.3) 8 (50.0) 0 用量強度 (mg/日) Mean SD Median Minimum Maximum 相対用量強度 (%) Mean SD Median Minimum Maximum 相対用量強度の分類 – n (%) <50% 50 to <70% 70 to <90% 90 to <110% >=110% Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-2j 用量強度: 累積用量／投与サイクルの期間の合計 投与サイクルの期間の合計:（最終サイクル Day 1−サイクル 1 Day 1）+（最終サイクル Day X−最終サイクル Day 1）。Day X : 治験薬の最終投与日の次の規定投与日−1。 相対用量強度：（用量強度／計画した用量強度）×100 治験薬の用量変更又は休薬 D2308 試験の SAF で 1 回以上治験薬の用量を変更した被験者の割合は，プラセボ群（22.8%） に比べてパノビノスタット群（50.9%）で高かった（Table 1-12）。用量変更の主な理由は，両群 ともに有害事象であった。1 回以上治験薬を休薬した被験者の割合も，プラセボ群（77.7%）に 比べてパノビノスタット群（83.2%）で高かった。休薬の主な理由は，両群ともに有害事象及び 何らかの理由による投与スケジュール調整であった。なお，両群のほとんどの被験者が，治験薬 の投与規定日に失念により治験薬を投与しなかった日が 1 日以上あった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 27 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 B2207 試験及び DUS71 試験の SAF で 1 回以上治験薬の用量を変更した被験者の割合は 53.3% 及び 63.6%であり，用量変更の主な理由はいずれの試験でも有害事象であった。B2207 試験及び DUS71 試験で 1 回以上休薬した被験者の割合は 66.7%及び 70.9%であり，休薬の主な理由はいず れの試験でも有害事象であった。 Group 1 パノビノスタット群併合の SAF で，1 回以上治験薬の用量を変更した被験者の割合は 52.5%，1 回以上治験薬を休薬した被験者の割合は 81.2%であった。用量変更の理由及び休薬の理 由はいずれも有害事象が最も多かった。 Table 1-12 治験薬の用量変更又は休薬した被験者の内訳（Group 1，SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 PAN+BTZ+Dex N=55 PAN+BTZ+Dex N=381 PBO+BTZ+Dex N=377 PAN+BTZ+Dex N=451 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 187 (49.1) 194 (50.9) 109 (28.6) 85 (22.3) 291 (77.2) 86 (22.8) 68 (18.0) 18 (4.8) 214 (47.5) 237 (52.5) 130 (28.8) 107 (23.7) 0 162 (42.5) 15 (3.9) 34 (8.9) 3 (0.8) 14 (3.7) 0 59 (15.6) 9 (2.4) 16 (4.2) 5 (1.3) 3 (0.8) 1 (0.2) 197 (43.7) 15 (3.3) 46 (10.2) 4 (0.9) 14 (3.1) 16 (29.1) 39 (70.9) 15 (27.3) 24 (43.6) 64 (16.8) 317 (83.2) 68 (17.8) 249 (65.4) 84 (22.3) 293 (77.7) 92 (24.4) 201 (53.3) 85 (18.8) 366 (81.2) 86 (19.1) 280 (62.1) 26 (47.3) 1 (1.8) 17 (30.9) 5 (9.1) 1 (1.8) 272 (71.4) 6 (1.6) 42 (11.0) 189 (49.6) 1 (0.3) 196 (52.0) 11 (2.9) 15 (4.0) 204 (54.1) 0 307 (68.1) 9 (2.0) 59 (13.1) 196 (43.5) 2 (0.4) 43 (78.2) 12 (21.8) 369 (96.9) 12 (3.1) 363 (96.3) 14 (3.7) 412 (91.4) 24 (5.3) Dose change Number of patients without dose change 7 (46.7) 20 (36.4) with at least one dose change 8 (53.3) 35 (63.6) only one dose change 3 (20.0) 18 (32.7) more than one dose change 5 (33.3) 17 (30.9) Number of patients with at least one dose change by reason As per protocol 0 1 (1.8) Adverse event 8 (53.3) 27 (49.1) Dosing error 0 0 Lab test abnormality 0 12 (21.8) Dispensing error 0 1 (1.8) Re-escalation 0 0 Dose delay Number of patients without dose delay 5 (33.3) with at least one dose delay 10 (66.7) only one dose delay 3 (20.0) more than one dose delay 7 (46.7) Number of patients with at least one dose delay by reason Adverse event 9 (60.0) Dosing error 2 (13.3) Lab test abnormality 0 Scheduling conflict 2 (13.3) Dispensing error 0 Dose missed a) Number of patients with up to one dose missed with at least 2 doses missed Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-11 - D2308 試験 併合 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 28 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 「dose delay」は有害事象や投与スケジュールの問題などの理由があって故意に休薬した場合であり，「dose missed」は治験実施計画書で規定された治験薬投与日における投与の失念と定義した。 a) B2207 試験では「dose missed」のデータは収集されなかった。 日本人 D2308 試験日本人の SAF で治験薬の用量を変更した被験者の割合は，プラセボ群（31.3%）に 比べてパノビノスタット群（72.2%）で高かった。用量変更の主な理由は，両群ともに有害事象 であった。いずれの群でもすべての被験者が 1 回以上治験薬を休薬し，その主な理由は，有害事 象及び何らかの理由による休薬後の投与スケジュール調整であった。また，いずれの群でもすべ ての被験者が，治験薬の投与規定日に失念により治験薬を投与しなかった日が 1 日以上あった （5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-1.2.1j）。 治験薬の用量を変更又は休薬した被験者の割合はいずれも，パノビノスタット群とプラセボ群 ともに，試験全体と比べて日本人で高かった。 ボルテゾミブの曝露状況 D2308 試験の SAF でのボルテゾミブの曝露期間の中央値（範囲）は，パノビノスタット群で 137.0（1～407）日及びプラセボ群で 172.0（1～439）日であり（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 13），相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は，それぞれの群で 61.7%及び 79.8%であっ た（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-6）。 B2207 試験及び DUS71 試験の SAF での曝露期間の中央値（範囲）は，158.0（43～179）日及 び 135.0（1～735）日であり，相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は，それぞれの試 験で 80.0%及び 83.6%であった。 Group 1 パノビノスタット群 SAF でのボルテゾミブの曝露期間の中央値（範囲）は 137.0（1～ 735）日であり，相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は 65.0%であった。 日本人 D2308 試験日本人の SAF でのボルテゾミブの曝露期間の中央値（範囲）は，パノビノスタット 群で 115.5（11～406）日，プラセボ群で 264.0（54～373）日であった。相対用量強度が 70%以上 であった被験者の割合は，パノビノスタット群で 33.3%，プラセボ群で 62.5%であり，いずれの 群でも試験全体と比べて日本人で低かった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-1.1.2j）。 デキサメタゾンの曝露状況 D2308 試験の SAF でのデキサメタゾンの曝露期間の中央値（範囲）は，パノビノスタット群で 139.0（2～408）日（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-4），プラセボ群で 180.0（2～440）日であ り，相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は，それぞれの群で 74.5%及び 88.9%であっ た（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-7）。 B2207 試験及び DUS71 試験の SAF での曝露期間の中央値（範囲）は，138.0（12~275）日及び 139.0（2～735）日であり，相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は，それぞれの試験 で 40.0%及び 81.8%であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 29 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Group 1 のパノビノスタット群併合の SAF では曝露期間の中央値（範囲）は 138.0（2~735）日， 相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は 74.2%であった。 日本人 D2308 試験日本人の SAF でのデキサメタゾンの曝露期間の中央値（範囲）は，パノビノスタッ ト群で 138.5（12～407）日，プラセボ群で 264.5（55～374）日であった（5.3.5.1-1-D2308 試験Table 14.3-1.1.2j）。相対用量強度が 70%以上であった被験者の割合は，パノビノスタット群で 66.7%，プラセボ群で 87.5%であり，いずれの群でも試験全体と大きな差はなかった。 1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 1.3.1 主な人口統計学的特性 D2308 試験の FAS で，主な人口統計学的特性についてはいずれの項目も投与群間で不均衡はみ られなかった（Table 1-13）。パノビノスタット群及びプラセボ群での，年齢の中央値（範囲） は，63.0（28～84）歳及び 63.0（32～83）歳，65 歳以上の被験者の割合は 41.9%及び 42.3%であ り，男性の割合は 52.2%及び 53.8%であった。いずれの群でも多くの被験者が Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（PS）が 0 又は 1 であった。 人種を除いて，D2308 試験と DUS71 試験の FAS で主な人口統計学的特性に大きな違いはなか ったが，B2207 試験は，65 歳以上の被験者の割合，男性の割合，ECOG PS の内訳などに違いが みられた。 Group 1 のパノビノスタット群併合の FAS では，年齢の中央値は，63.0 歳，65 歳以上の被験者 の割合は 40.7%であり，男性の割合は 53.0%であった。多くの被験者が ECOG PS が 0 又は 1 であ った。 Table 1-13 Sex – n (%) Male Female Age (years) n Mean SD Median Minimum Maximum Age category – n (%) < 65 years ≥ 65 years 主な人口統計学的特性（Group 1, FAS） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 PAN+BTZ+Dex N=55 PAN+BTZ+Dex N=387 PBO+BTZ+Dex N=381 PAN+BTZ+Dex N=457 11 (73.3) 4 (26.7) 29 (52.7) 26 (47.3) 202 (52.2) 185 (47.8) 205 (53.8) 176 (46.2) 242 (53.0) 215 (47.0) 15 60.8 6.32 62.0 48 71 55 61.9 10.54 61.0 41 88 387 62.4 9.34 63.0 28 84 381 61.8 9.43 63.0 32 83 457 62.3 9.40 63.0 28 88 12 (80.0) 3 (20.0) 34 (61.8) 21 (38.2) 225 (58.1) 162 (41.9) 220 (57.7) 161 (42.3) 271 (59.3) 186 (40.7) D2308 試験 併合 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 30 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 PAN+BTZ+Dex N=55 PAN+BTZ+Dex N=387 PBO+BTZ+Dex N=381 PAN+BTZ+Dex N=457 Age category - elderly patients – n (%) ≥ 65 to < 75 years 3 (20.0) >= 75 years 0 14 (25.5) 7 (12.7) 127 (32.8) 35 (9.0) 133 (34.9) 28 (7.3) 144 (31.5) 42 (9.2) Race - n (%) Caucasian Asian Black Other 14 (93.3) 0 1 (6.7) 0 43 (78.2) 0 12 (21.8) 0 249 (64.3) 128 (33.1) 5 (1.3) 5 (1.3) 250 (65.6) 104 (27.3) 17 (4.5) 10 (2.6) 306 (67.0) 128 (28.0) 18 (3.9) 5 (1.1) 2 (13.3) 0 0 0 29 (7.5) 42 (10.9) 51 (13.4) 38 (10.0) 31 (6.8) 42 (9.2) D2308 試験 併合 Ethnicity - n (%) Hispanic/Latino Chinese Indian (Indian subcontinent) Japanese Mixed Ethnicity Other 0 0 1 (0.3) 2 (0.5) 1 (0.2) 0 0 13 (86.7) 0 0 55 (100.0) 18 (4.7) 2 (0.5) 295 (76.2) 16 (4.2) 5 (1.3) 269 (70.6) 18 (3.9) 2 (0.4) 363 (79.4) ECOG PS – n (%) 0 1 2 >2 Missing 12 (80.0) 3 (20.0) 0 0 0 26 (47.3) 25 (45.5) 4 (7.3) 0 0 175 (45.2) 191 (49.4) 19 (4.9) 0 2 (0.5) 162 (42.5) 186 (48.8) 29 (7.6) 1 (0.3) 3 (0.8) 213 (46.6) 219 (47.9) 23 (5.0) 0 2 (0.4) Weight (kg) n Mean SD Median Minimum Maximum 15 77.12 16.562 76.80 50.0 109.5 55 81.11 17.337 77.60 48.1 125.6 386 71.46 16.275 70.05 37.7 144.0 381 72.80 16.494 72.00 28.8 132.0 456 72.81 16.695 72.00 37.7 144.0 Height (cm) n Mean SD Median Minimum Maximum 15 170.43 10.517 172.00 150.0 183.0 54 168.07 9.962 167.00 152.0 188.0 382 163.58 10.766 163.00 135.0 195.0 379 164.76 10.473 165.00 130.0 198.0 451 164.35 10.801 164.00 135.0 195.0 Body surface area (m2) n Mean SD Median Minimum Maximum 15 1.92 0.243 1.90 1.5 2.3 54 1.96 0.249 1.95 1.5 2.5 382 1.81 0.246 1.80 1.2 2.7 379 1.83 0.250 1.80 1.0 2.6 451 1.83 0.251 1.80 1.2 2.7 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 31 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-20 日本人 D2308 試験日本人の FAS では，すべての被験者が ECOG PS で 0 又は 1 であった（Table 1-14）。 ECOG PS が 0 であった被験者の割合が，パノビノスタット群（72.2%）と比べプラセボ群 （93.8%）で高く，また，いずれの群も試験全体と比べて高かった。 年齢の中央値（範囲）はパノビノスタット群で 63.5（41～75）歳及びプラセボ群で 64.0（45～ 79）歳，65 歳以上の被験者の割合はそれぞれの群で 44.4%及び 50.0%であり，男性の割合はそれ ぞれの群で 72.2%及び 62.5%であった。いずれの群でも，男性の割合は試験全体と比べて日本人 で高かったが，年齢については大きな違いはなかった。 Table 1-14 主な人口統計学的特性（D2308 試験日本人, FAS） PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 13 (72.2) 5 (27.8) 10 (62.5) 6 (37.5) 18 61.4 8.57 63.5 41 75 16 64.7 8.32 64.0 45 79 Age category (years) - n(%) < 65 >= 65 10 (55.6) 8 (44.4) 8 (50.0) 8 (50.0) ECOG PS - n(%) 0 1 2 >2 Missing 13 (72.2) 5 (27.8) 0 0 0 15 (93.8) 1 (6.3) 0 0 0 Weight (kg) n Mean SD Median Minimum Maximum 18 61.43 11.995 56.45 46.5 88.8 16 60.54 9.201 60.45 46.9 75.1 Height (cm) n Mean SD Median 18 163.37 8.944 164.30 16 160.23 9.038 160.65 Sex - n(%) Male Female Age (years) n Mean SD Median Minimum Maximum Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Minimum Maximum Body surface area (m2) n Mean SD Median Minimum Maximum Page 32 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 147.6 177.0 143.6 173.5 18 1.68 0.207 1.60 1.4 2.1 16 1.65 0.163 1.65 1.4 1.9 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.1-3.1j 1.3.2 疾患特性 D2308 試験の FAS では，主な疾患特性について投与群間に不均衡はみられなかった（Table 115）。いずれの群でも 7 割以上の被験者が MM と診断されてから 2 年以上経過しており，6 割以 上の被験者がベースライン時に腎機能障害を合併していた。MM と診断されてからの期間の中央 値は，パノビノスタット群で 37.1 ヵ月，プラセボ群で 38.9 ヵ月であった（5.3.5.1-1-D2308 試験Table 14.1-3.2）。 B2207 試験及び DUS71 試験の FAS では，D2308 試験と比べて MM と診断されてからの期間が 5 年以上であった被験者の割合が多く，2 年未満であった被験者の割合が少なかった。 Group 1 パノビノスタット群併合の FAS では，7 割以上の被験者が MM と診断されてから 2 年 以上経過しており，6 割以上の被験者がベースライン時に腎機能障害を合併していた。 Table 1-15 主な疾患特性（Group 1, FAS） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=387 n (%) n (%) n (%) 併合 PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=381 N=457 n (%) n (%) MM と診断されてからの期間-n (% ) <6 months >=6 months <1 year >=1 year <2 years >=2 years <5 years >=5 years Missing 0 1 (6.7) 2 (13.3) 7 (46.7) 5 (33.3) 0 0 2 (3.6) 7 (12.7) 24 (43.6) 21 (38.2) 1 (1.8) 8 (2.1) 20 (5.2) 78 (20.2) 187 (48.3) 93 (24.0) 1 (0.3) 4 (1.0) 16 (4.2) 68 (17.8) 188 (49.3) 105 (27.6) 0 8 (1.8) 23 (5.0) 87 (19.0) 218 (47.7) 119 (26.0) 2 (0.4) 8 (53.3) 7 (46.7) 0 33 (60.0) 22 (40.0) 0 266 (68.7) 120 (31.0) 1 (0.3) 241 (63.3) 140 (36.7) 0 307 (67.2) 149 (32.6) 1 (0.2) 腎機能障害の有無 -n (%) a) Yes No Unknown Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-21 a) ベースラインのクレアチニンクリアランスが 90 mL/min 以上であれば腎機能障害なし，90 mL/min 未満であれ ば腎機能障害ありに分類した。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 33 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人の FAS では，パノビノスタット群の 66.7%，プラセボ群の 75.0%の被験者が MM と診断されてから 2 年以上経過しており，ベースライン時に腎機能障害を合併していた被験 者の割合は，パノビノスタット群で 66.7%，プラセボ群で 87.5%であった（Table 1-16）。MM と 診断されてからの期間の中央値は，パノビノスタット群で 41.1 ヵ月，プラセボ群で 53.8 ヵ月で あった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.1-3.2）。 プラセボ群では，試験全体と比べ日本人で，MM と診断されてからの期間の中央値が長く，腎 機能障害を合併していた被験者の割合が高かったが，パノビノスタット群では，試験全体と日本 人で大きな違いはなかった。 Table 1-16 主な疾患特性（D2308 試験日本人, FAS） PAN+BTZ+Dex N=18 n (%) PBO+BTZ+Dex N=16 n (%) 0 1 (5.6) 5 (27.8) 8 (44.4) 4 (22.2) 0 0 1 (6.3) 3 (18.8) 6 (37.5) 6 (37.5) 0 12 (66.7) 6 (33.3) 14 (87.5) 2 (12.5) MM と診断されてからの期間-n (% ) <6 months ≥ 6 months to <1 year ≥ 1 year to < 2 years ≥ 2 years to < 5 years ≥ 5 years Missing 腎機能障害の有無 -n (%) a) Yes No Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.1-3.2j a) ベースラインのクレアチニンクリアランスが 90 mL/min 以上であれば腎機能障害なし，90 mL/min 未満であれ ば腎機能障害ありに分類した。 1.3.3 前治療 D2308 試験の FAS では，いずれの MM に対する前治療も投与群間に不均衡はみられなかった （Table 1-17）。MM に対する薬物治療のレジメン数が 1 であった被験者の割合は，パノビノス タット群で 50.9%及びプラセボ群で 52.0%であり，ボルテゾミブ前治療歴がある被験者の割合は， それぞれの群で 43.7%及び 42.3%であった。いずれの群でも半数以上の被験者は造血幹細胞移植 歴があった。 B2207 試験の FAS の 33.3%，DUS71 試験の FAS の 67.3%の被験者が 4 レジメン以上の前薬物 治療歴があった。B2207 試験では，ほとんどの被験者は造血幹細胞移植歴があった。 Group 1 パノビノスタット群併合の FAS では，MM に対する薬物治療のレジメン数が 1 であっ た被験者の割合は 44.0%，ボルテゾミブ前治療歴がある被験者の割合は 51.4%であり，半数以上 の被験者は造血幹細胞移植歴があった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 1-17 Confidential Page 34 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 MM に対する前治療（Group 1, FAS） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=387 N=381 N=457 薬物療法 –n (%) a) Bortezomib Cyclophosphamide Dexamethasone Doxorubicin Lenalidomide Melphalan Thalidomide Vincristine 11 (73.3%) 5 (33.3%) 14 (93.3%) 7 (46.7%) 7 (46.7%) 11 (73.3%) 5 (33.3%) 6 (40.0%) 55 (100.0%) 31 (56.4%) 55 (100.0%) 14 (25.5%) 54 (98.2%) 24 (43.6%) 38 (69.1%) 10 (18.2%) 169 (43.7%) 182 (47.0%) 308 (79.6%) 129 (33.3%) 72 (18.6%) 310 (80.1%) 205 (53.0%) 115 (29.7%) 161 (42.3%) 166 (43.6%) 315 (82.7%) 138 (36.2%) 85 (22.3%) 301 (79.0%) 188 (49.3%) 117 (30.7%) 235 (51.4%) 218 (47.7%) 377 (82.5%) 150 (32.8%) 133 (29.1%) 345 (75.5%) 248 (54.3%) 131 (28.7%) 7 (46.7%) 2 (13.3%) 12 (80.0%) 3 (20.0%) 2 (13.3%) 27 (49.1%) 12 (21.8%) 37 (67.3%) 3 (5.5%) 9 (16.4%) 139 (35.9%) 134 (34.6%) 272 (70.3%) 203 (52.5%) 148 (38.2%) 124 (32.5%) 111 (29.1%) 272 (71.4%) 201 (52.8%) 124 (32.5%) 173 (37.9%) 148 (32.4%) 321 (70.2%) 209 (45.7%) 159 (34.8%) 15 2.0 1.0 7.0 55 4.0 2.0 11.0 386 1.0 1.0 4.0 381 1.0 1.0 3.0 456 2.0 1.0 11.0 0 4 (26.7%) 4 (26.7%) 2 (13.3%) 3 (20.0%) 2 (13.3%) 0 0 7 (12.7%) 11 (20.0%) 12 (21.8%) 25 (45.5%) 1 (0.3%) 197 (50.9%) 124 (32.0%) 64 (16.5%) 1 (0.3%) 0 0 198 (52.0%) 108 (28.3%) 75 (19.7%) 0 0 1 (0.2%) 201 (44.0%) 135 (29.5%) 77 (16.8%) 16 (3.5%) 27 (5.9%) 局所療法 3 (20.0%) 26 (47.3%) 92 (23.8%) 71 (18.6%) 121 (26.5%) 全身療法 0 1 (1.8%) 1 (0.3%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) 自家移植 14 (93.3%) 35 (63.6%) 215 (55.6%) 224 (58.8%) 264 (57.8%) 同種移植 1 (6.7%) 4 (7.3%) 6 (1.6%) 4 (1.0%) 11 (2.4%) None 1 (6.7%) 20 (36.4%) 172 (44.4%) 157 (41.2%) 193 (42.2%) 直近の薬物療法 –n(%)a) Bortezomib Cyclophosphamide Dexamethasone Melphalan Thalidomide 薬物療法の治療レジメン数 b) n Median Min Max 薬物療法のレジメン数 –n(%) 0 line 1 line 2 lines 3 lines 4 lines >4 lines 放射線療法 –n (%) 造血幹細胞移植- n (%) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-22 a) 前治療歴を有する被験者の割合が 20%以上の薬剤を提示 b) 1 以上の前治療歴を有する被験者を対象に算出 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 35 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人の FAS で MM に対する前治療レジメン数が 1 であった被験者の割合はいず れの群でも 50.0%であり，ボルテゾミブ前治療歴ありの被験者の割合もいずれの群でも 50.0%で あった（Table 1-18）。いずれの群でも約半数の被験者は造血幹細胞移植歴があった。 MM に対する前治療では，いずれの群でも試験全体と日本人で大きな違いはみられなかった。 Table 1-18 MM に対する前治療（D2308 試験日本人, FAS） PAN+BTZ+Dex N=18 n (%) PBO+BTZ+Dex N=16 n (%) 9 (50.0) 3 (16.7) 16 (88.9) 4 (22.2) 6 (33.3) 11 (61.1) 6 (33.3) 2 (11.1) 8 (44.4) 3 (16.7) 5 (27.8) 8 (44.4) 8 (50.0) 4 (25.0) 15 (93.8) 7 (43.8) 6 (37.5) 11 (68.8) 1 (6.3) 4 (25.0) 6 (37.5) 5 (31.3) 6 (37.5) 8 (50.0) 8 (44.4) 13 (72.2) 4 (22.2) 4 (22.2) 11 (61.1) 4 (22.2) 4 (22.2) 5 (27.8) 5 (27.8) 8 (50.0) 9 (56.3) 6 (37.5) 4 (25.0) 9 (56.3) 0 4 (25.0) 3 (18.8) 4 (25.0) 18 1.5 1.0 3.0 16 1.5 1.0 3.0 0 9 (50.0) 5 (27.8) 4 (22.2) 0 0 8 (50.0) 2 (12.5) 6 (37.5) 0 薬物療法- n (%) a) Bortezomib Thalidomide Melphalan Combined bortezomib+dexamethasone Cyclophosphamide Dexamethasone Dexamethasone Sodium Phosphate Doxorubicin Doxorubicin Hydrochloride Etoposide Prednisolone Vincristine Sulfate 直近の薬物療法- n (%) a) Bortezomib Melphalan Combined bortezomib+dexamethasone Cyclophosphamide Dexamethasone Dexamethasone Sodium Phosphate Doxorubicin Hydrochloride Prednisolone Vincristine Sulfate 薬物療法の治療レジメン数 b) n Median Min Max 薬物療法の治療レジメン数 - n (%) 0 1 2 3 >3 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 36 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=18 n (%) PBO+BTZ+Dex N=16 n (%) 局所療法 1 (5.6) 1 (6.3) 全身療法 0 0 自家移植 c) 7 (38.9) 11 (61.1) 11 (100.0) 7 (43.8) 9 (56.3) 9 (100.0) 同種移植 c) 1 (9.1) 0 放射線療法- n (%) 造血幹細胞移植- n (%) No Yes Source：5.3.5.1-1- D2308 試験-Table 11-6j a) 前治療歴を有する被験者の割合が 20%以上の薬剤を提示 b) 1 以上の前治療歴を有する被験者を対象に算出 c) 造血幹細胞移植を実施した被験者に対する割合 1.3.4 併用療法 D2308 試験のパノビノスタット群のすべての被験者及びプラセボ群のほとんどの被験者が，治 験治療期間中に併用薬又は非薬物療法を併用した（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-15）。両群 で特に多く投与された併用薬は，抗ウイルス薬やその他の抗感染症薬などの抗生物質，アニリド 系薬剤などの鎮痛薬，電解質補液，及びプロトンポンプ阻害剤などの消化管症状の治療薬であっ た。 B2207 試験及び DUS71 試験でもすべての被験者が治験治療期間中に併用薬又は非薬物療法を 併用した。 日本人 D2308 試験日本人のすべての被験者が治験治療期間中に併用薬又は非薬物療法を併用した （5.3.5.3-5-SCS Appendix 1j-Table 1-15j）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential 2 有害事象 2.1 有害事象の解析 Page 37 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 有害事象の定義，収集方法，使用した有害事象の辞書及び解析方法は，1.1.3 項に示した。 2.1.1 比較的よくみられる有害事象 いずれかの群で 10%以上に認められた有害事象・副作用を，「比較的よくみられた有害事象・ 副作用」と定義した。 2.1.1.1 有害事象 SOC 別の有害事象 D2308 試験での有害事象の発現率は，パノビノスタット群とプラセボ群ともに 99.7%であった （Table 2-1）。パノビノスタット群で最も多くみられた SOC 別の有害事象は，胃腸障害 （87.7%）であり，次いで，血液およびリンパ系障害（79.8%），一般・全身障害および投与部位 の状態（75.6%），神経系障害（72.4%），及び感染症および寄生虫症（68.8%）であった。プラ セボ群と比べてパノビノスタット群で 10%以上発現率が高かった SOC 別の有害事象は，血液お よびリンパ系障害，代謝および栄養障害，胃腸障害，臨床検査，及び一般・全身障害および投与 部位の状態であった。 Group 1 パノビノスタット群併合での有害事象発現率は 99.6%であり，D2308 試験パノビノス タット群と同様であった。 Table 2-1 SOC 別の有害事象（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=55 併合 PBO+BTZ+Dex N=381 PAN+BTZ+Dex N=377 N=451 SOC n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 15 (100.0) 54 (98.2) 380 (99.7) 376 (99.7) 449 (99.6) 胃腸障害 14 (93.3) 50 (90.9) 334 (87.7) 275 (72.9) 398 (88.2) 血液およびリンパ系障害 11 (73.3) 45 (81.8) 304 (79.8) 215 (57.0) 360 (79.8) 一般・全身障害および投 与部位の状態 14 (93.3) 45 (81.8) 288 (75.6) 240 (63.7) 347 (76.9) 神経系障害 13 (86.7) 40 (72.7) 276 (72.4) 285 (75.6) 329 (72.9) 感染症および寄生虫症 12 (80.0) 41 (74.5) 262 (68.8) 252 (66.8) 315 (69.8) 代謝および栄養障害 11 (73.3) 39 (70.9) 237 (62.2) 176 (46.7) 287 (63.6) 臨床検査 7 (46.7) 22 (40.0) 185 (48.6) 126 (33.4) 214 (47.5) 呼吸器，胸郭および縦隔 障害 13 (86.7) 36 (65.5) 179 (47.0) 161 (42.7) 228 (50.6) 筋骨格系および結合組織 12 (80.0) 35 (63.6) 161 (42.3) 177 (46.9) 208 (46.1) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 SOC Page 38 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=55 併合 PBO+BTZ+Dex N=381 PAN+BTZ+Dex N=377 N=451 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 血管障害 7 (46.7) 24 (43.6) 122 (32.0) 92 (24.4) 153 (33.9) 精神障害 7 (46.7) 26 (47.3) 112 (29.4) 95 (25.2) 145 (32.2) 皮膚および皮下組織障害 5 (33.3) 18 (32.7) 108 (28.3) 92 (24.4) 131 (29.0) 眼障害 5 (33.3) 15 (27.3) 81 (21.3) 85 (22.5) 101 (22.4) 心臓障害 2 (13.3) 6 (10.9) 67 (17.6) 37 (9.8) 75 (16.6) 腎および尿路障害 3 (20.0) 12 (21.8) 55 (14.4) 35 (9.3) 70 (15.5) 傷害，中毒および処置合 併症 3 (20.0) 13 (23.6) 47 (12.3) 37 (9.8) 63 (14.0) 耳および迷路障害 1 (6.7) 4 (7.3) 28 (7.3) 28 (7.4) 33 (7.3) 肝胆道系障害 0 (0.0) 2 (3.6) 19 (5.0) 11 (2.9) 21 (4.7) 生殖系および乳房障害 1 (6.7) 1 (1.8) 13 (3.4) 13 (3.4) 15 (3.3) 内分泌障害 1 (6.7) 2 (3.6) 12 (3.1) 9 (2.4) 15 (3.3) 免疫系障害 1 (6.7) 1 (1.8) 5 (1.3) 4 (1.1) 7 (1.6) 良性，悪性および詳細不 明の新生物（嚢胞および ポリープを含む） 1 (6.7) 2 (3.6) 5 (1.3) 11 (2.9) 8 (1.8) 障害 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-2 SOC の表示は D2308 試験パノビノスタット群での発現率の降順 日本人 D2308 試験日本人ではすべての被験者で有害事象がみられた（Table 2-2）。パノビノスタット 群で最も多くみられた SOC 別の有害事象は胃腸障害（100.0%）であり，次いで，血液およびリ ンパ系障害及び代謝および栄養障害（各 88.9%），感染症および寄生虫症，及び神経系障害 （83.3%）であった。 プラセボ群と比べてパノビノスタット群で 20%以上発現率が高かった SOC 別の有害事象は， 皮膚および皮下組織障害，傷害，中毒および処置合併症，代謝および栄養障害，肝胆道系障害， 血液およびリンパ系障害，及び精神障害であった。これらの事象のうち，皮膚および皮下組織障 害，傷害，中毒および処置合併症，代謝および栄養障害，及び肝胆道系障害は，試験全体と比べ て日本人のパノビノスタット群で 20%以上発現率が高かった。 Table 2-2 SOC 別の有害事象（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=18 N=16 SOC n (%) n (%) 合計 18 (100.0) 16 (100.0) 胃腸障害 18 (100.0) 15 (93.8) 血液およびリンパ系障害 16 (88.9) 11 (68.8) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 39 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=18 SOC n (%) 代謝および栄養障害 16 感染症および寄生虫症 15 神経系障害 15 PBO+BTZ+Dex N=16 n (%) (88.9) 9 (56.3) (83.3) 12 (75.0) (83.3) 12 (75.0) 一般・全身障害および投与部位の状態 14 (77.8) 13 (81.3) 臨床検査 14 (77.8) 10 (62.5) 皮膚および皮下組織障害 14 (77.8) 6 (37.5) 呼吸器，胸郭および縦隔障害 9 (50.0) 10 (62.5) 眼障害 7 (38.9) 5 (31.3) 精神障害 7 (38.9) 3 (18.8) 肝胆道系障害 6 (33.3) 1 (6.3) 傷害，中毒および処置合併症 6 (33.3) 0 血管障害 6 (33.3) 3 (18.8) 心臓障害 4 (22.2) 3 (18.8) 筋骨格系および結合組織障害 4 (22.2) 6 (37.5) 内分泌障害 2 (11.1) 0 腎および尿路障害 2 (11.1) 1 耳および迷路障害 0 1 (6.3) 良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 0 2 (12.5) (6.3) Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.1j PT 別の有害事象 D2308 試験のパノビノスタット群で最も多くみられた PT 別の有害事象は下痢（68.2%）であり， 次いで，血小板減少症（64.6%），貧血（41.5%），疲労（41.2%），及び悪心（36.2%）であっ た（Table 2-3）。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高かった有害事象 は，下痢，血小板減少症，好中球減少症，食欲減退，悪心，低カリウム血症，嘔吐，疲労，及び 発熱であった。 Grade 3 以上の有害事象発現率は，パノビノスタット群で 95.5%，プラセボ群で 82.2%であった。 パノビノスタット群で最も多くみられた Grade 3 以上の有害事象は血小板減少症（57.0%）であり， 次いで，下痢（25.5%），好中球減少症（24.1%），低カリウム血症（19.2%），疲労（17.1%）， 及び貧血（16.5%）であった。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高か った Grade 3 以上の有害事象は，血小板減少症，下痢，好中球減少症，低カリウム血症であった。 D2308 試験パノビノスタット群で多くみられた有害事象やプラセボ群と比べて発現率が高かっ た有害事象の多くは，消化管毒性や骨髄抑制事象であった。 Group 1 のパノビノスタット群併合での有害事象発現率は 99.6%であり，D2308 試験パノビノ スタット群と同様であった。多くみられた有害事象にも大きな違いはなく，ボルテゾミブの安全 性プロファイルとして既知のものであった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-3 Confidential 比較的よくみられた有害事象（D2308 試験のいずれかの群又は併合で All grades の発現率が 10%以上）（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 All grades PT Page 40 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 N=55 Grade 3/4 n (%) n D2308 試験 PAN+BTZ+Dex (%) All grades n (%) 併合 PBO+BTZ+Dex N=381 Grade 3/4 n (%) All grades n PAN+BTZ+Dex N=377 Grade 3/4 (%) n (%) N=451 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) n n (%) (%) 合計 15 (100.0) 13 (86.7) 54 (98.2) 49 (89.1) 380 (99.7) 364 (95.5) 376 (99.7) 310 (82.2) 449 (99.6) 426 (94.5) 下痢 13 (86.7) 3 (20.0) 39 (70.9) 11 (20.0) 260 (68.2) 97 (25.5) 157 (41.6) 30 (8.0) 312 (69.2) 111 (24.6) 血小板減少症 11 (73.3) 10 (66.7) 36 (65.5) 35 (63.6) 246 (64.6) 217 (57.0) 154 (40.8) 94 (24.9) 293 (65.0) 262 (58.1) 貧血 5 (33.3) 1 (6.7) 26 (47.3) 8 (14.5) 158 (41.5) 63 (16.5) 126 (33.4) 60 (15.9) 189 (41.9) 72 (16.0) 疲労 11 (73.3) 3 (20.0) 37 (67.3) 11 (20.0) 157 (41.2) 65 (17.1) 110 (29.2) 33 (8.8) 205 (45.5) 79 (17.5) 悪心 10 (66.7) 0 33 (60.0) 3 (5.5) 138 (36.2) 21 (5.5) 78 (20.7) 2 (0.5) 181 (40.1) 24 (5.3) 末梢性ニューロパチー 7 (46.7) 1 (6.7) 15 (27.3) 1 (1.8) 117 (30.7) 26 (6.8) 133 (35.3) 21 (5.6) 139 (30.8) 28 (6.2) 好中球減少症 9 (60.0) 7 (46.7) 10 (18.2) 8 (14.5) 114 (29.9) 92 (24.1) 40 (10.6) 30 (8.0) 133 (29.5) 107 (23.7) 末梢性浮腫 4 (26.7) 0 22 (40.0) 0 109 (28.6) 8 (2.1) 72 (19.1) 1 (0.3) 135 (29.9) 8 (1.8) 食欲減退 8 (53.3) 0 23 (41.8) 0 107 (28.1) 12 (3.1) 47 (12.5) 4 (1.1) 138 (30.6) 12 (2.7) 低カリウム血症 5 (33.3) 2 13 (23.6) 5 104 (27.3) 73 (19.2) 53 (14.1) 24 (6.4) 122 (27.1) 80 (17.7) 便秘 8 (53.3) 0 19 (34.5) 0 102 (26.8) 4 (1.0) 123 (32.6) 4 (1.1) 129 (28.6) 4 (0.9) 発熱 6 (40.0) 0 12 (21.8) 1 (1.8) 99 (26.0) 5 (1.3) 56 (14.9) 7 (1.9) 117 (25.9) 6 (1.3) 嘔吐 7 (46.7) 0 16 (29.1) 1 (1.8) 98 (25.7) 28 (7.3) 49 (13.0) 5 (1.3) 121 (26.8) 29 (6.4) 無力症 7 (46.7) 2 11 (20.0) 5 (9.1) 84 (22.0) 36 (9.4) 55 (14.6) 14 (3.7) 102 (22.6) 43 (9.5) 咳嗽 6 (40.0) 0 9 (16.4) 0 81 (21.3) 4 (1.0) 70 (18.6) 0 96 (21.3) 4 (0.9) 不眠症 4 (26.7) 2 (13.3) 13 (23.6) 0 73 (19.2) 0 61 (16.2) 1 (0.3) 90 (20.0) 2 (0.4) 浮動性めまい 7 (46.7) 2 (13.3) 21 (38.2) 2 71 (18.6) 11 (2.9) 62 (16.4) 9 (2.4) 99 (22.0) 15 (3.3) 上気道感染 4 (26.7) 0 18 (32.7) 0 68 (17.8) 9 (2.4) 55 (14.6) 6 (1.6) 90 (20.0) 9 (2.0) 肺炎 0 0 9 (16.4) 8 65 (17.1) 48 (12.6) 48 (12.7) 39 (10.3) 74 (16.4) 56 (12.4) 白血球減少症 6 (40.0) 3 (20.0) 2 (3.6) 0 62 (16.3) 35 (9.2) 31 (8.2) 12 (3.2) 70 (15.5) 38 (8.4) 呼吸困難 4 (26.7) 1 (6.7) 20 (36.4) 2 56 (14.7) 9 (2.4) 44 (11.7) 9 (2.4) 80 (17.7) 12 (2.7) (13.3) (13.3) (9.1) (3.6) (14.5) (3.6) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 All grades PT n (%) 低血圧 3 (20.0) 0 リンパ球減少症 5 (33.3) 5 頭痛 1 (6.7) 0 腹痛 7 (46.7) 1 鼻咽頭炎 1 (6.7) 0 低ナトリウム血症 3 (20.0) 1 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=55 Grade 3/4 n Page 41 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 (%) (33.3) (6.7) (6.7) All grades n (%) 11 (20.0) 0 N=381 Grade 3/4 n (%) 5 (9.1) (%) n (%) N=451 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 n n n n (%) (%) (%) (%) 53 (13.9) 11 (2.9) 35 (9.3) 5 (1.3) 67 (14.9) 16 (3.5) (13.6) 47 (12.3) 35 (9.3) 28 (7.4) 57 (12.6) 52 (11.5) 0 52 (13.6) 3 (0.8) 40 (10.6) 1 (0.3) 64 (14.2) 3 (0.7) (2.4) (2.9) 11 (20.0) 9 (16.4) 3 1 (1.8) 0 6 (10.9) 2 (3.6) (1.8) 3 (20.0) 0 10 (18.2) 1 2 (13.3) 0 6 (10.9) 0 上腹部痛 4 (26.7) 0 7 (12.7) 1 体重減少 5 (33.3) 1 血小板数減少 0 低リン酸血症 5 (33.3) 4 末梢性感覚ニューロパチ ー 3 (20.0) 0 (26.7) n N=377 Grade 3/4 52 背部痛 (6.7) All grades PAN+BTZ+Dex 0 消化不良 0 併合 PBO+BTZ+Dex (5.5) 51 (13.4) 9 49 (12.9) 0 49 (12.9) 37 (9.7) 40 (10.6) 3 (0.8) 67 (14.9) 13 47 (12.5) 2 (0.5) 51 (11.3) 0 19 (5.0) 13 (3.4) 58 (12.9) 40 (8.9) 48 (12.6) 3 (0.8) 47 (12.5) 5 (1.3) 61 (13.5) 4 (0.9) 47 (12.3) 1 (0.3) 43 (11.4) 1 (0.3) 55 (12.2) 1 (0.2) (1.8) 44 (11.5) 3 (0.8) 36 (9.5) 1 (0.3) 55 (12.2) 4 (0.9) 8 (14.5) 0 44 (11.5) 7 (1.8) 17 (4.5) 2 (0.5) 57 (12.6) 8 (1.8) 2 (3.6) 1 (1.8) 43 (11.3) 35 (9.2) 17 (4.5) 13 (3.4) 45 (10.0) 36 (8.0) 3 (5.5) 3 (5.5) 43 (11.3) 33 (8.7) 32 (8.5) 24 (6.4) 51 (11.3) 40 (8.9) 3 (5.5) 2 (3.6) 42 (11.0) 9 (2.4) 46 (12.2) 7 (1.9) 48 (10.6) 11 (2.4) 四肢痛 4 (26.7) 0 4 (7.3) 0 40 (10.5) 1 (0.3) 54 (14.3) 3 (0.8) 48 (10.6) 1 (0.2) 血中クレアチニン増加 3 (20.0) 0 5 (9.1) 0 38 (10.0) 4 (1.0) 22 (5.8) 6 (1.6) 46 (10.2) 4 (0.9) 神経痛 1 (6.7) 0 2 (3.6) 0 38 (10.0) 5 (1.3) 44 (11.7) 3 (0.8) 41 (9.1) 5 (1.1) 味覚異常 6 (40.0) 0 12 (21.8) 0 36 (9.4) 0 54 (12.0) 0 帯状疱疹 1 (6.7) 0 1 (1.8) 0 18 (4.7) 4 (1.9) 20 (4.4) 4 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-2 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での All grades の発現率の降順 (1.0) 26 (6.9) 0 40 (10.6) 7 (0.9) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 42 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人でパノビノスタット群で最も多くみられた有害事象は，血小板減少症 （83.3%）であり，次いで，下痢（72.2%），低リン酸血症及び悪心（各 61.1%），食欲減退及び 発疹（各 55.6%）であった（Table 2-4）。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で 20%以上発 現率が高かった PT 別の有害事象は，低アルブミン血症，食欲減退，発疹，低リン酸血症，低カ リウム血症，嘔吐，白血球減少症，悪心，脱水，末梢性浮腫，発熱，末梢性感覚ニューロパチー， 好中球減少症，下痢，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，肺炎，及び不眠症であっ た。これらの事象のうち，低リン酸血症，発疹，低アルブミン血症，白血球減少症，末梢性感覚 ニューロパチー，食欲減退，悪心，脱水，及び好中球減少症は，試験全体と比べて日本人のパノ ビノスタット群で 20%以上発現率が高かった。 日本人のパノビノスタット群で，多くみられた有害事象並びにプラセボ群と比べて発現率が高 かった有害事象は，試験全体のパノビノスタット群と同様に消化管毒性事象や骨髄抑制事象が多 かった。 D2308 試験日本人での Grade 3 以上の有害事象発現率は，パノビノスタット群で 94.4%，プラ セボ群で 87.5%であった。パノビノスタット群で最も多くみられた Grade 3 以上の有害事象は血 小板減少症（77.8%）であり，次いで，低リン酸血症（44.4%），好中球減少症及びリンパ球減少 症（各 33.3%），白血球減少症（27.8%）であった。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で 発現率が 20%以上高かった Grade 3 以上の有害事象は，血小板減少症，低リン酸血症，及び白血 球減少症であった。これらの事象のうち，低リン酸血症及び血小板減少症は試験全体と比べて日 本人のパノビノスタット群で 20%以上発現率が高かった。 Table 2-4 比較的よくみられた有害事象（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 PT All grades n (%) Grade 3/4 n (%) All grades n (%) Grade 3/4 n (%) 合計 18 (100.0) 17 (94.4) 16 (100.0) 14 (87.5) 血小板減少症 15 (83.3) 14 (77.8) 11 (68.8) 4 (25.0) 下痢 13 (72.2) 4 (22.2) 8 (50.0) 1 (6.3) 悪心 11 (61.1) 1 (5.6) 4 (25.0) 0 低リン酸血症 11 (61.1) 8 (44.4) 3 (18.8) 2 食欲減退 10 (55.6) 2 (11.1) 2 (12.5) 0 発疹 10 (55.6) 0 2 (12.5) 0 白血球減少症 9 (50.0) 5 (27.8) 2 (12.5) 1 (6.3) 好中球減少症 9 (50.0) 6 (33.3) 4 (25.0) 3 (18.8) 便秘 9 (50.0) 0 9 (56.3) 0 味覚異常 9 (50.0) 0 8 (50.0) 0 貧血 8 (44.4) 3 (16.7) 4 (25.0) 2 (12.5) リンパ球減少症 8 (44.4) 6 (33.3) 5 (31.3) 3 (18.8) (12.5) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 43 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=18 Grade 3/4 n (%) n All grades (%) (44.4) 0 1 (6.3) 0 8 (44.4) 3 8 (50.0) 1 8 (44.4) 0 5 (31.3) 0 低アルブミン血症 8 (44.4) 0 0 末梢性感覚ニューロパチー 8 (44.4) 3 末梢性浮腫 7 (38.9) 発熱 7 (38.9) 低カリウム血症 7 (38.9) 3 (16.7) 0 末梢性ニューロパチー 7 (38.9) 1 (5.6) 8 (50.0) 1 不眠症 7 (38.9) 0 3 (18.8) 0 肺炎 6 (33.3) 2 (11.1) 2 (12.5) 0 低ナトリウム血症 6 (33.3) 3 (16.7) 3 (18.8) 0 頭痛 6 (33.3) 0 3 (18.8) 0 血中クレアチニン増加 5 (27.8) 0 3 (18.8) 1 脱水 5 (27.8) 1 (5.6) 0 イレウス 4 (22.2) 3 (16.7) 2 (12.5) 1 肝機能異常 4 (22.2) 0 1 (6.3) 0 アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加 4 (22.2) 0 0 高血糖 4 (22.2) 2 上腹部痛 3 (16.7) 口内炎 3 気管支炎 3 咽頭炎 PT n 嘔吐 8 疲労 鼻咽頭炎 All grades (%) PBO+BTZ+Dex N=16 (16.7) (16.7) Grade 3/4 n (%) 0 3 (18.8) 0 0 2 (12.5) 0 0 2 (12.5) 0 (11.1) (6.3) 0 (6.3) (6.3) 0 (6.3) 0 3 (18.8) 1 0 1 (6.3) 0 (16.7) 0 3 (18.8) 0 (16.7) 0 4 (25.0) 0 3 (16.7) 1 (5.6) 2 (12.5) 0 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 (16.7) 1 (5.6) 0 0 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 3 (16.7) 1 (5.6) 0 0 血小板数減少 3 (16.7) 1 (5.6) 0 0 低カルシウム血症 3 (16.7) 0 0 0 低マグネシウム血症 3 (16.7) 0 0 0 しゃっくり 3 (16.7) 0 2 (12.5) 0 脱毛症 3 (16.7) 0 1 (6.3) 0 高血圧 3 (16.7) 0 0 0 徐脈 2 (11.1) 0 0 0 動悸 2 (11.1) 0 1 副甲状腺機能低下症 2 (11.1) 0 0 結膜炎 2 (11.1) 0 3 眼乾燥 2 (11.1) 0 腹痛 2 (11.1) 0 口唇炎 2 (11.1) 0 0 (6.3) 0 0 (18.8) 0 1 (6.3) 0 2 (12.5) 0 0 (6.3) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 44 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=18 Grade 3/4 n (%) n (11.1) 0 0 2 (11.1) 0 2 2 (11.1) 0 0 0 処置による疼痛 2 (11.1) 0 0 0 アミラーゼ増加 2 (11.1) 1 血中乳酸脱水素酵素増加 2 (11.1) 0 ヘモグロビン減少 2 (11.1) 1 体重減少 2 (11.1) 0 高カリウム血症 2 (11.1) 0 高マグネシウム血症 2 (11.1) 1 浮動性めまい 2 (11.1) 0 2 (12.5) 0 神経痛 2 (11.1) 0 1 (6.3) 0 振戦 2 (11.1) 0 0 咳嗽 2 (11.1) 0 4 鼻漏 2 (11.1) 0 0 そう痒症 2 (11.1) 0 2 (12.5) 0 蕁麻疹 2 (11.1) 0 1 (6.3) 0 ほてり 2 (11.1) 0 2 (12.5) 0 低血圧 2 (11.1) 0 0 腹部膨満 1 (5.6) 0 2 (12.5) 0 低蛋白血症 1 (5.6) 0 2 (12.5) 0 発声障害 1 (5.6) 0 3 (18.8) 0 口腔咽頭痛 1 (5.6) 0 2 (12.5) 0 皮膚乾燥 1 (5.6) 0 3 (18.8) 0 起立性低血圧 1 (5.6) 0 2 (12.5) 0 白血球増加症 0 0 3 (18.8) 0 熱感 0 0 2 (12.5) 0 帯状疱疹 0 0 2 (12.5) 0 PT n 痔核 2 倦怠感 高ビリルビン血症 All grades (%) PBO+BTZ+Dex N=16 (5.6) (5.6) All grades (%) 0 (12.5) 0 2 (12.5) 1 2 (12.5) 0 0 0 0 0 2 (5.6) Grade 3/4 n (%) (12.5) 0 (6.3) 0 0 0 (25.0) 0 0 0 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.1j PT の表示はパノビノスタット群での All grades の発現率の降順 2.1.1.2 治験薬との関連を否定できない有害事象（副作用） D2308 試験での副作用発現率は，パノビノスタット群で 90.6%及びプラセボ群で 75.3%であり， Grade 3 以上は，それぞれの群で 76.9%及び 51.2%であった（Table 2-5）。 D2308 試験のパノビノスタット群で，最も多くみられた副作用は下痢（50.9%）であり，次い で血小板減少症（50.7%），疲労（31.0%），貧血（25.5%），及び悪心（23.4%）であった。プ ラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高かった副作用は，下痢，血小板減少 症，好中球減少症，悪心，及び嘔吐であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 45 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 パノビノスタット群で，最も多くみられた Grade 3 以上の副作用は血小板減少症（43.6%），下 痢（18.9%），好中球減少症（16.5%），疲労（14.7%），リンパ球減少症（8.1%）であった。プ ラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高かった Grade 3 以上の副作用は，血 小板減少症，下痢，好中球減少症であった。 Group 1 パノビノスタット群併合での副作用発現率は 91.1%であり，D2308 試験パノビノスタ ット群（90.6%）と同様であった。比較的よくみられた副作用は，有害事象と同様に消化管毒性 事象や骨髄抑制事象が多かった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-5 Confidential Page 46 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 比較的よくみられた副作用（D2308 試験のいずれかの群又は併合で All grades の発現率が 10%以上）（Group 1, SAF） PT B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=55 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=381 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) 併合 PBO+BTZ+Dex N=377 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=451 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) 合計 15 (100.0) 11 (73.3) 51 (92.7) 45 (81.8) 345 (90.6) 293 (76.9) 284 (75.3) 193 (51.2) 411 (91.1) 349 (77.4) 下痢 13 (86.7) 2 (13.3) 37 (67.3) 11 (20.0) 194 (50.9) 72 (18.9) 95 (25.2) 23 (6.1) 244 (54.1) 85 (18.8) 血小板減少症 11 (73.3) 10 (66.7) 31 (56.4) 30 (54.5) 193 (50.7) 166 (43.6) 108 (28.6) 67 (17.8) 235 (52.1) 206 (45.7) 疲労 10 (66.7) 3 (20.0) 34 (61.8) 11 (20.0) 118 (31.0) 56 (14.7) 82 (21.8) 29 (7.7) 162 (35.9) 70 (15.5) 貧血 5 (33.3) 1 (6.7) 16 (29.1) 6 (10.9) 97 (25.5) 30 (7.9) 60 (15.9) 26 (6.9) 118 (26.2) 37 (8.2) 悪心 9 (60.0) 0 31 (56.4) 3 (5.5) 89 (23.4) 17 (4.5) 46 (12.2) 2 (0.5) 129 (28.6) 20 (4.4) 好中球減少症 9 (60.0) 7 7 (12.7) 5 (9.1) 83 (21.8) 63 (16.5) 27 (7.2) 18 (4.8) 99 (22.0) 75 (16.6) 嘔吐 5 (33.3) 0 15 (27.3) 1 (1.8) 62 (16.3) 21 (5.5) 23 (6.1) 5 (1.3) 82 (18.2) 22 (4.9) 食欲減退 7 (46.7) 0 20 (36.4) 0 60 (15.7) 10 (2.6) 26 (6.9) 2 (0.5) 87 (19.3) 10 (2.2) 末梢性ニューロパチー 5 (33.3) 1 (6.7) 14 (25.5) 1 (1.8) 53 (13.9) 12 (3.1) 61 (16.2) 11 (2.9) 72 (16.0) 14 (3.1) 無力症 7 (46.7) 2 (13.3) 9 (16.4) 4 (7.3) 50 (13.1) 21 (5.5) 24 (6.4) 4 (1.1) 66 (14.6) 27 (6.0) 便秘 4 (26.7) 0 12 (21.8) 0 46 (12.1) 3 (0.8) 52 (13.8) 3 (0.8) 62 (13.7) 3 (0.7) 低カリウム血症 2 (13.3) 2 (13.3) 7 (12.7) 3 41 (10.8) 30 (7.9) 11 (2.9) 4 (1.1) 50 (11.1) 35 (7.8) 白血球減少症 6 (40.0) 3 (20.0) 2 (3.6) 0 40 (10.5) 21 (5.5) 21 (5.6) 8 (2.1) 48 (10.6) 24 (5.3) リンパ球減少症 4 (26.7) 4 (26.7) 0 0 38 (10.0) 31 (8.1) 21 (5.6) 13 (3.4) 42 (9.3) 35 (7.8) 末梢性浮腫 1 (6.7) 0 17 (30.9) 0 36 (9.4) 4 (1.0) 17 (4.5) 0 54 (12.0) 4 (0.9) 浮動性めまい 5 (33.3) 0 16 (29.1) 2 31 (8.1) 7 (1.8) 27 (7.2) 4 52 (11.5) 9 (2.0) (46.7) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-5 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での All grades の発現率の降順 (5.5) (3.6) (1.1) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 47 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人での副作用発現率は，パノビノスタット群で 100%，プラセボ群で 93.8%で あった（Table 2-6）。 パノビノスタット群で，最も多くみられた副作用は血小板減少症（83.3%）であり，次いで下 痢（55.6%），悪心及び食欲減退（各 50.0%），好中球減少症，嘔吐，及び低リン酸血症（各 44.4%）であった。 プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 20%以上高かった副作用は，嘔吐，悪心， 食欲減退，低アルブミン血症，低リン酸血症，下痢，低カリウム血症，白血球減少症，及び低ナ トリウム血症であった。これらの事象のうち，嘔吐，悪心，食欲減退，低アルブミン血症，低リ ン酸血症，白血球減少症，及び低ナトリウム血症は試験全体と比べて日本人のパノビノスタット 群で 20%以上発現率が高かった。 最も多くみられた Grade 3 以上の副作用は血小板減少症（72.2%）であり，次いで，好中球減少 症，低リン酸血症，白血球減少症，及びリンパ球減少症（各 27.8%）であった。プラセボ群と比 べてパノビノスタット群で発現率が 20%以上高かった Grade 3 以上の副作用は，血小板減少症， 低リン酸血症及び白血球減少症であった。これらの事象は，試験全体と比べて日本人のパノビノ スタット群で 20%以上発現率が高かった。 Table 2-6 比較的よくみられた副作用（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=18 All grades N=16 Grade 3/4 All grades Grade 3/4 PT n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 18 (100.0) 17 (94.4) 15 (93.8) 10 (62.5) 血小板減少症 15 (83.3) 13 (72.2) 11 (68.8) 4 (25.0) 下痢 10 (55.6) 4 (22.2) 4 (25.0) 1 (6.3) 悪心 9 (50.0) 1 (5.6) 1 (6.3) 0 食欲減退 9 (50.0) 2 (11.1) 2 (12.5) 0 好中球減少症 8 (44.4) 5 (27.8) 4 (25.0) 3 嘔吐 8 (44.4) 0 低リン酸血症 8 (44.4) 5 (27.8) 2 (12.5) 1 (6.3) 貧血 7 (38.9) 2 (11.1) 4 (25.0) 2 (12.5) 白血球減少症 7 (38.9) 5 (27.8) 2 (12.5) 1 (6.3) (27.8) (12.5) 0 0 リンパ球減少症 7 (38.9) 5 味覚異常 7 (38.9) 0 疲労 6 (33.3) 3 低アルブミン血症 6 (33.3) 0 0 0 低カリウム血症 5 (27.8) 3 (16.7) 0 0 低ナトリウム血症 5 (27.8) 2 (11.1) 1 (6.3) 0 末梢性ニューロパチー 5 (27.8) 1 (5.6) 2 (12.5) 0 (16.7) (18.8) 5 (31.3) 2 4 (25.0) 0 3 (18.8) 1 (6.3) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 48 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=18 All grades N=16 Grade 3/4 PT n (%) n (%) All grades Grade 3/4 n (%) n 便秘 4 (22.2) 0 6 (37.5) 0 イレウス 4 (22.2) 3 (16.7) 2 (12.5) 1 肺炎 4 (22.2) 2 (11.1) 1 (6.3) 0 血中クレアチニン増加 4 (22.2) 0 2 (12.5) 1 末梢性感覚ニューロパチー 4 (22.2) 0 2 (12.5) 0 末梢性浮腫 3 (16.7) 0 0 咽頭炎 3 (16.7) 1 アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加 3 (16.7) 0 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 3 (16.7) 1 (5.6) 血小板数減少 3 (16.7) 1 (5.6) 低カルシウム血症 3 (16.7) 0 低マグネシウム血症 3 (16.7) 0 0 0 頭痛 3 (16.7) 0 1 (6.3) 0 発疹 3 (16.7) 0 2 (12.5) 0 副甲状腺機能低下症 2 (11.1) 0 0 腹痛 2 (11.1) 0 1 (6.3) 0 上腹部痛 2 (11.1) 0 1 (6.3) 0 口唇炎 2 (11.1) 0 0 (5.6) 1 (6.3) (6.3) 0 (6.3) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 口内炎 2 (11.1) 0 3 (18.8) 0 倦怠感 2 (11.1) 0 1 (6.3) 0 肝機能異常 2 (11.1) 0 0 0 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 2 (11.1) 1 (5.6) 0 0 ヘモグロビン減少 2 (11.1) 1 (5.6) 0 0 脱水 2 (11.1) 1 (5.6) 0 0 高カリウム血症 2 (11.1) 0 0 0 高マグネシウム血症 2 (11.1) 1 0 0 高血圧 2 (11.1) 0 0 0 (5.6) (%) 帯状疱疹 0 0 2 (12.5) 0 皮膚乾燥 0 0 2 (12.5) 0 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験- Table 14.3.1-1.3j PT の表示はパノビノスタット群での All grades の発現率の降順 2.1.2 死亡 Group 1 での治験治療中又は中止後 28 日以内に死亡した被験者数及びその割合をTable 2-7に示 し，死亡例一覧を付録 Table 7-5～Table 7-7 に示す。 D2308 試験のパノビノスタット群で 30 名（7.9%）及びプラセボ群で 18 名（4.8%）が死亡し， このうち病勢進行以外による死亡は，それぞれの群で 26 名（6.8%）及び 12 名（3.2%）であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 49 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 B2207 試験拡大コホートで 2 名及び DUS71 試験で 1 名が病勢進行以外により死亡した。なお， B2207 試験の用量漸増コホートでは 2 名が死亡したが，いずれも病勢進行以外による死亡であっ た。 D2308 試験パノビノスタット群で病勢進行以外により死亡した 26 名の主要な死因を以下に要 約する（5.3.5.1-1-D2308 試験-14.3.3 項, Listing 16.2.7-1）。 感染症事象又は感染症に関連した事象が死因となったのは 10 名であった。内訳は，敗血症性 ショックが 3 名，呼吸不全が 2 名，気管支肺炎，肺炎，肺感染，及び肺結核が各 1 名であり， 肺感染に関連した肺障害が 1 名であった。治験責任医師により，肺炎，肺感染，及び肺結核 （各 1 名）は，治験薬との関連は否定されなかったが，他 7 名では死因となった事象と治験 薬との関連は否定された。 出血又は出血に関連した事象が死因となったのは 5 名であり，内訳は胃腸出血，脳出血，肺 出血，及び出血性ショックが各 1 名，肺出血が関連したと考えられる急性呼吸不全が 1 名 （日本人）であった。肺出血，出血性ショック，及び急性呼吸不全（各 1 名）はいずれも， 発現中又は悪化時に血小板減少症を伴い，治験責任医師により治験薬との関連が否定されな かった。胃腸出血の 1 名は，Grade 4 の血小板減少症が消失した 5 日後に胃出血を発現し，さ らに 8 日後に胃腸出血がみられ，治験薬との関連は否定された。また，脳出血の 1 名は，脳 への骨髄腫細胞の浸潤（軟髄膜骨髄腫）の関連が疑われ，治験責任医師により治験薬との関 連は否定された。 心疾患関連事象が死因となったのは 3 名であり，内訳は心筋梗塞が 2 名及び心筋虚血が 1 名 であった。いずれの被験者も，高血圧性心疾患などの重要なリスク背景因子を有しており， 心筋梗塞の 2 名中 1 名及び心筋虚血の 1 名は，治験薬との関連は否定された。 急性腎不全が死因となったのは 2 名であった。いずれの被験者も，急性腎不全は病勢進行に 伴うものと考えられ，治験責任医師により治験薬との関連は否定された。 その他に 1 名ずつで報告された死因は，各種物質毒性（併用薬の過量投与），腸管虚血，死 因不明，心停止，肺水腫，及び脳血管発作であった。これらはいずれも，既往歴などの被験 者背景，経過，リスクがしられる薬剤の使用の情報などから，治験責任医師により治験薬と の関連は否定された。 D2308 試験のプラセボ群において，病勢進行以外により死亡した 12 名の主要な死因の内訳は， 感染が 5 名（肺炎が 3 名，壊死性筋膜炎及び好中球減少性敗血症が各 1 名），頭蓋内出血，心肺 不全，肺塞栓症，急性呼吸不全，脳損傷，心停止，心肺停止が各 1 名であった（5.3.5.1-1-D2308 試験-14.3.3 項）。 B2207 試験で病勢進行以外により死亡した 2 名の主要な死因の内訳は，虚血性脳卒中及び脳出 血の併発（主要な死因は虚血性脳卒中を報告）が 1 名，並びに損傷が 1 名であった。治験責任医 師により，虚血性脳卒中，脳出血及び損傷はいずれも治験治療との関連は否定された（5.3.5.2-2B2207 試験-14.3.3 項）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 50 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 DUS71 試験では肺炎と病勢進行が関連したと考えられる多臓器不全により 1 名が死亡したが， 治験責任医師により肺炎と治験治療との関連は否定された（5.3.5.2-1-DUS71 試験-14.3.3 項）。 Group 1 パノビノスタット群併合での病勢進行以外による死亡率は 6.4%であり，D2308 試験プ ラセボ群（3.2%）と比べて死亡率が高かったものの，個々の死因となった事象の発現率はいずれ も 1%未満であり，特定の事象によって死亡率が高まる傾向はみられなかった。 Table 2-7 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex SOC PT N=15 n (%) N=55 n (%) N=381 n (%) N=377 n (%) N 死亡例合計 2 (13.3) 4 (7.3) 30 (7.9) 18 (4.8) 36 (8.0) 0 2 (13.3) 3 1 (5.5) (1.8) 4 26 (1.0) (6.8) 6 12 (1.6) (3.2) 7 29 (1.6) (6.4) (0.8) 4 (0.9) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.2) Due to study indication Due to other causes PAN+BTZ+Dex N=451 (%) 病勢進行以外の主要な死因 0 0 4 (1.0) 3 心筋梗塞 0 0 2 (0.5) 0 心停止 0 0 1 (0.3) 1 心筋虚血 0 0 1 (0.3) 0 心肺停止 0 0 0 1 (0.3) 0 心肺不全 0 0 0 1 (0.3) 0 心臓障害 (0.3) 0 0 2 (0.5) 0 2 (0.4) 胃腸出血 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 腸管虚血 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 0 1 1 (0.3) 0 2 (0.4) 死亡 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 多臓器不全 0 1 0 1 (0.2) 感染症および寄生虫症 0 0 7 (1.8) 5 7 (1.6) 敗血症性ショック 0 0 3 (0.8) 0 3 (0.7) 気管支肺炎 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 肺感染 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 肺炎 0 0 1 (0.3) 3 1 (0.2) 肺結核 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 壊死性筋膜炎 0 0 0 1 (0.3) 0 好中球減少性敗血症 0 0 0 1 (0.3) 0 胃腸障害 一般・全身障害および投与部 位の状態 (1.8) (1.8) 0 1 (6.7) 0 1 損傷 1 (6.7) 0 0 各種物質毒性 0 0 1 (0.3) 0 2 (0.5) 2 傷害，中毒および処置合併症 (6.7) (0.3) (1.3) (0.8) 0 2 (0.4) 0 1 (0.2) 0 1 (0.2) 3 (0.7) 神経系障害 1 (0.5) 脳出血 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 脳血管発作 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 51 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 n (%) N=55 n (%) N=381 n (%) N=377 n (%) N=451 N (%) 虚血性脳卒中 1 0 0 0 1 脳損傷 0 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.3) 0 SOC PT (6.7) D2308 試験 併合 (0.2) 頭蓋内出血 0 0 0 腎および尿路障害 0 0 2 (0.5) 0 2 (0.4) 急性腎不全 0 0 2 (0.5) 0 2 (0.4) 0 0 6 (1.6) 2 6 (1.3) 呼吸不全 0 0 2 (0.5) 0 2 (0.4) 急性呼吸不全 0 0 1 (0.3) 1 1 (0.2) 肺障害 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 肺出血 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 肺水腫 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 肺塞栓症 0 0 0 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 呼吸器，胸郭および縦隔障害 血管障害 出血性ショック 1 (0.5) (0.3) (0.3) 0 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-19 SOC ごとの PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での発現率の降順 日本人 治験治療中止後 28 日以内に D2308 試験日本人のパノビノスタット群の 1 名が急性呼吸不全に より死亡した（Table 2-8）。当該被験者は 71 歳男性であり，治験治療を 12 日間投与し，投与開 始 13 日後に Grade 4 の血小板減少症がみられ，投与開始 15 日後に喀血及び急性呼吸不全を発現 し，同日死亡した。治験責任医師により，呼吸不全の原因は肺出血のみではないと考えられるが， 検視解剖は実施しなかったため死因の詳細は不明であると報告された。治験担当医師は，急性呼 吸不全，血小板減少症，及び喀血と治験薬との関連は否定できないと判断した。 Table 2-8 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡一覧（D2308 試験 日本人, SAF） 被験者番号 年齢/性別/人種 最終投与日 死亡日 71/M/As 12 15 主たる死因 パノビノスタット群 JPN/0812/00001 急性呼吸不全 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 14.3.2-1.1 M：男性，As：アジア人，最終投与日，死亡日：投与開始日（Day 1）からの日数 2.1.3 その他の重篤な有害事象 Group 1 の重篤な有害事象をTable 2-9に，各試験の重篤な有害事象の一覧を 7 章付録の Table 78～Table 7-10 に示す。 D2308 試験での重篤な有害事象の発現率は，パノビノスタット群で 59.8%及びプラセボ群で 41.6%，重篤な副作用の発現率は，それぞれの群で 34.9%及び 15.1%であり，いずれもパノビノス Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 52 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 タット群で高かった。パノビノスタット群で最も多くみられた重篤な有害事象は肺炎（14.7%） であり，次いで下痢（11.3%），血小板減少症（7.3%），発熱（4.2%），無力症（3.9%）であっ た。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 3%以上高かった重篤な有害事象は，肺 炎，下痢，及び血小板減少症であった。 D2308 試験のパノビノスタット群で最も多くみられた重篤な副作用は，肺炎（8.1%）であり， 次いで，下痢（7.9%），血小板減少症（5.8%），嘔吐（2.9%），及び 疲労（2.6%）であった。 重篤な副作用でも肺炎，下痢，及び血小板減少症は，プラセボ群と比べて発現率が 3%以上高か った（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-10）。 Group 1 パノビノスタット群併合での重篤な有害事象の発現率は 60.5%であり，D2308 試験パ ノビノスタット群（59.8%）と同様であった。Group 1 でみられた重篤な有害事象の多くは対症療 法，治験治療の休薬又は減量あるいは中止により，データカットオフ日又は治験治療中止 28 日 以内に消失した（Table 7-8~Table 7-10）。 Table 2-9 重篤な有害事象（D2308 試験のいずれかの群又は併合で発現率 1%以上） （Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PT n 合計 6 肺炎 下痢 血小板減少症 4 発熱 1 無力症 0 貧血 N=15 (%) (40.0) n N=55 (%) D2308 試験 PAN+BTZ+Dex n N=381 (%) 併合 PBO+BTZ+Dex n N=377 (%) PAN+BTZ+Dex n N=451 (%) 39 (70.9) 228 (59.8) 157 (41.6) 273 (60.5) 0 8 (14.5) 56 (14.7) 40 (10.6) 64 (14.2) 0 3 (5.5) 43 (11.3) 9 (2.4) 46 (10.2) (26.7) 16 (29.1) 28 (7.3) 8 (2.1) 48 (10.6) (6.7) 5 (9.1) 16 (4.2) 11 (2.9) 22 (4.9) 2 (3.6) 15 (3.9) 6 (1.6) 17 (3.8) 0 4 (7.3) 14 (3.7) 3 (0.8) 18 (4.0) 嘔吐 0 0 12 (3.1) 3 (0.8) 12 (2.7) 疲労 0 0 11 (2.9) 2 (0.5) 11 (2.4) 脱水 2 敗血症 (13.3) 3 (5.5) 11 (2.9) 5 (1.3) 16 (3.5) 0 4 (7.3) 9 (2.4) 7 (1.9) 13 (2.9) 敗血症性ショック 0 3 (5.5) 9 (2.4) 2 (0.5) 12 (2.7) 起立性低血圧 0 1 (1.8) 9 (2.4) 1 (0.3) 10 (2.2) 尿路感染 1 (6.7) 1 (1.8) 8 (2.1) 4 (1.1) 10 (2.2) 低カリウム血症 1 (6.7) 0 8 (2.1) 4 (1.1) 9 (2.0) 悪心 1 (6.7) 1 7 (1.8) 0 9 (2.0) 胃腸炎 0 0 7 (1.8) 2 (0.5) 7 (1.6) 急性腎不全 0 4 7 (1.8) 9 (2.4) 11 (2.4) イレウス 0 0 5 (1.3) 3 (0.8) 5 (1.1) 感染 0 0 5 (1.3) 2 (0.5) 5 (1.1) 浮動性めまい 1 0 5 (1.3) 2 (0.5) 6 (1.3) (6.7) (1.8) (7.3) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex Page 53 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=55 n (%) N=381 n (%) N=377 n (%) PAN+BTZ+Dex n N=451 (%) 0 5 (1.3) 2 (0.5) 6 (1.3) (0.3) 5 (1.1) 5 (1.1) PT n N=15 (%) 失神 1 (6.7) 意識消失 0 0 5 (1.3) 1 呼吸不全 0 0 5 (1.3) 0 低血圧 0 3 (5.5) 5 (1.3) 2 (0.5) 8 (1.8) 心房細動 0 1 (1.8) 4 (1.0) 2 (0.5) 5 (1.1) 帯状疱疹 0 0 4 (1.0) 5 (1.3) 4 (0.9) 気道感染 0 0 4 (1.0) 2 (0.5) 4 (0.9) 上気道感染 0 0 4 (1.0) 3 (0.8) 4 (0.9) 血小板数減少 0 1 (1.8) 4 (1.0) 0 5 (1.1) 低ナトリウム血症 0 1 (1.8) 4 (1.0) 1 (0.3) 5 (1.1) 食欲減退 0 0 4 (1.0) 2 (0.5) 4 (0.9) 腎不全 0 0 4 (1.0) 4 (1.1) 4 (0.9) 呼吸困難 1 肺塞栓症 (6.7) 2 (3.6) 4 (1.0) 7 (1.9) 7 (1.6) 0 1 (1.8) 4 (1.0) 4 (1.1) 5 (1.1) 胸水 0 0 4 (1.0) 0 4 (0.9) 背部痛 0 3 3 (0.8) 2 6 (1.3) (5.5) (0.5) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-9 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での発現率の降順 日本人 D2308 試験日本人で，重篤な有害事象発現率はパノビノスタット群で 72.2%，プラセボ群で 50.0%であった（Table 2-10）。パノビノスタット群で 2 名以上に発現した重篤な有害事象は，肺 炎，イレウス，及び咽頭炎であり，肺炎及びイレウスはプラセボ群でも 1 名で発現がみられた。 これらの事象のほとんどは治験薬との関連を否定されなかったが，ほとんどが対症療法，治験治 療の減量又は休薬あるいは中止により消失した（Table 7-8~Table 7-10）。 Table 2-10 重篤な有害事象（いずれかの群で 2 名以上発現）（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=18 N=16 PT n (%) n (%) 合計 13 (72.2) 8 (50.0) 肺炎 5 (27.8) 1 (6.3) イレウス 4 (22.2) 1 (6.3) 咽頭炎 2 (11.1) 0 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.8.1j PT の表示はパノビノスタット群での発現率の降順 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential 2.1.4 その他の重要な有害事象 2.1.4.1 投与中止に至った有害事象 Page 54 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験で治験治療の中止に至った有害事象の発現率は，パノビノスタット群で 36.2%，プ ラセボ群で 20.4%であり，パノビノスタット群で高かった（Table 2-11）。パノビノスタット群で 最も多く報告された治験治療の投与中止に至った有害事象は下痢（4.5%）であり，次いで，末梢 性ニューロパチー（3.7%），疲労及び無力症（各 2.9%），血小板減少症（1.6%）であった。 個々の事象の発現率はいずれも 5%未満であり，特定の事象で中止に至る傾向はみられなかった。 また，プラセボ群と比べてパノビノスタット群で 3%以上発現率が高かった事象はなかった。 Group 1 パノビノスタット群併合での投与中止に至った有害事象の発現率は 33.9%であり， D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。 Table 2-11 投与中止に至った有害事象（D2308 試験のいずれかの群又は併合で発現率 1%以上）（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=381 N=377 N=451 D2308 試験 併合 PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 5 (33.3) 10 (18.2) 138 (36.2) 77 (20.4) 153 (33.9) 下痢 0 2 (3.6) 17 (4.5) 6 (1.6) 19 (4.2) 末梢性ニューロパチー 2 (13.3) 1 (1.8) 14 (3.7) 7 (1.9) 17 (3.8) 疲労 1 (6.7) 4 (7.3) 11 (2.9) 11 (2.9) 16 (3.5) 無力症 1 (6.7) 2 (3.6) 11 (2.9) 0 14 (3.1) 血小板減少症 0 0 6 (1.6) 2 6 (1.3) 肺炎 0 2 神経痛 0 0 (3.6) (0.5) 5 (1.3) 8 (2.1) 7 (1.6) 1 (0.3) 4 (1.1) 1 (0.2) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-11 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での発現率の降順 日本人 D2308 試験日本人で治験治療の中止に至った有害事象の発現率はパノビノスタット群で 50.0%， プラセボ群で 25.0%であり，パノビノスタット群で高かった（Table 2-12）。パノビノスタット群 で投与中止に至った事象のうち 2 名以上でみられた事象は，イレウス（2 名）のみであり，その 他の事象は 1 名ずつでみられた。投与中止に至った有害事象の発現率は，両群ともに試験全体と 比べて日本人で高かったが，日本人で特定の事象により投与中止に至る傾向はみられなかった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-12 Confidential Page 55 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 投与中止に至った有害事象（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 PT n (%) n (%) 合計 9 (50.0) 4 (25.0) イレウス 2 (11.1) 0 血小板減少症 1 (5.6) 0 気管支肺アスペルギルス症 1 (5.6) 0 ヘモグロビン減少 1 (5.6) 0 高血糖 1 (5.6) 0 味覚異常 1 (5.6) 0 末梢性感覚ニューロパチー 1 (5.6) 0 急性呼吸不全 1 (5.6) 0 気管支肺炎 0 1 (6.3) 小細胞肺癌 0 1 (6.3) 末梢性ニューロパチー 0 1 (6.3) 肺臓炎 0 1 (6.3) Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.10j PT の表示はパノビノスタット群での発現率の降順 2.1.4.2 治験治療の休薬又は減量に至った有害事象 D2308 試験で治験治療の休薬又は減量に至った有害事象の発現率は，パノビノスタット群で 88.7%，プラセボ群で 75.6%であった（Table 2-13）。 パノビノスタット群で最も多くみられた治験治療の休薬又は減量に至った有害事象は血小板減 少 症 （31.0%）であり，次いで，下痢 （26.0%），疲労（ 16.3%），末梢性ニューロパチー （12.6%），及び肺炎（10.5%）であった。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 5%以上高かった事象は，血小板減少症，下痢，疲労，好中球減少症，及び発熱であった。 Group 1 パノビノスタット群併合での治験治療の休薬又は減量に至った有害事象の発現率は 88.0%であり，D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。Group 1 でみられた治験治療の休 薬又は減量に至った個々の有害事象の多くは，治験治療の中止を要さず消失が確認された （5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 14.3.2-1.5, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 14.3.2-1.4，5.3.5.2-1-DUS71 試 験-Listing 14.3.2-1.5）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-13 Confidential Page 56 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験治療の休薬又は減量に至った有害事象（D2308 試験のいずれかの群又 は併合で発現率 2%以上）（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 (%) n N=55 (%) D2308 試験 PAN+BTZ+Dex n N=381 (%) 併合 PBO+BTZ+Dex n N=377 (%) PAN+BTZ+Dex n N=451 (%) PT n 合計 11 (73.3) 48 (87.3) 338 (88.7) 285 (75.6) 397 (88.0) 血小板減少症 4 (26.7) 23 (41.8) 118 (31.0) 41 (10.9) 145 (32.2) 下痢 1 (6.7) 11 (20.0) 99 (26.0) 34 (9.0) 111 (24.6) 疲労 2 (13.3) 13 (23.6) 62 (16.3) 27 (7.2) 77 (17.1) 末梢性ニューロパチー 2 (13.3) 5 (9.1) 48 (12.6) 54 (14.3) 55 (12.2) 3 (5.5) 40 (10.5) 29 (7.7) 43 (9.5) (13.3) 5 (9.1) 39 (10.2) 9 (2.4) 46 (10.2) 3 (5.5) 31 (8.1) 17 (4.5) 34 (7.5) 3 (5.5) 31 (8.1) 12 (3.2) 37 (8.2) 2 (3.6) 30 (7.9) 11 (2.9) 32 (7.1) 1 (1.8) 30 (7.9) 35 (9.3) 32 (7.1) 4 (7.3) 25 (6.6) 16 (4.2) 29 (6.4) 肺炎 0 好中球減少症 2 貧血 0 無力症 3 発熱 0 神経痛 1 上気道感染 0 (20.0) (6.7) 嘔吐 0 6 (10.9) 23 (6.0) 6 (1.6) 29 (6.4) 末梢性感覚ニューロパチー 0 2 (3.6) 21 (5.5) 20 (5.3) 23 (5.1) 低カリウム血症 2 3 (5.5) 19 (5.0) 5 (1.3) 24 (5.3) 18 (4.7) 5 (1.3) 18 (4.0) (7.3) 17 (4.5) 8 (2.1) 21 (4.7) 15 (3.9) 17 (4.5) 15 (3.3) (13.3) 血小板数減少 0 0 悪心 0 4 多発ニューロパチー 0 0 腹痛 1 3 (5.5) 12 (3.1) 5 (1.3) 16 (3.5) 起立性低血圧 0 (6.7) 2 (3.6) 12 (3.1) 2 (0.5) 14 (3.1) 末梢性浮腫 0 4 (7.3) 11 (2.9) 6 (1.6) 15 (3.3) 気管支炎 1 (6.7) 0 11 (2.9) 10 (2.7) 12 (2.7) 低血圧 2 (13.3) 3 (5.5) 11 (2.9) 6 (1.6) 16 (3.5) 帯状疱疹 1 (6.7) 1 (1.8) 10 (2.6) 22 (5.8) 12 (2.7) 2 (3.6) 10 (2.6) 6 (1.6) 12 (2.7) 9 (2.4) 9 (2.4) 11 (2.4) (1.8) 9 (2.4) 2 (0.5) 11 (2.4) 呼吸困難 0 気道感染 2 (13.3) 0 尿路感染 1 (6.7) 1 鼻咽頭炎 0 0 9 (2.4) 12 (3.2) 9 (2.0) 筋力低下 0 3 (5.5) 9 (2.4) 11 (2.9) 12 (2.7) 上腹部痛 0 2 (3.6) 8 (2.1) 4 (1.1) 10 (2.2) 1 (1.8) 体重減少 1 血中クレアチニン増加 0 失神 1 (6.7) 0 (6.7) 2 (3.6) 8 (2.1) 0 10 (2.2) 8 (2.1) 4 (1.1) 8 (1.8) 8 (2.1) 3 (0.8) 11 (2.4) 浮動性めまい 2 (13.3) 3 (5.5) 6 (1.6) 11 (2.9) 11 (2.4) 低リン酸血症 3 (20.0) 1 (1.8) 5 (1.3) 4 (1.1) 9 (2.0) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-12 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 57 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での発現率の降順 日本人 D2308 試験 日本人で治験治療の休薬又は減量に至った有害事象の発現率はパノビノスタット群 で 94.4%，プラセボ群で 87.5%であり，大きな違いはなかった（Table 2-14）。 パノビノスタット群で最も多くみられた治験治療の休薬又は減量に至った有害事象は血小板減 少症（38.9%）であり，次いで，肺炎及び末梢性ニューロパチー（各 22.2%），好中球減少症， 下痢，疲労，咽頭炎，低リン酸血症，及び末梢性感覚ニューロパチー（各 16.7%）であった。プ ラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 20%以上高かった事象は，血小板減少症であっ た。 血小板減少症により治験治療の休薬又は減量に至った被験者の割合は，両群ともに試験全体と 日本人で大きな違いはなかった。日本人でみられた治験治療の休薬又は減量に至った個々の有害 事象の多くは，治験治療の中止を要さず，消失が確認された。 Table 2-14 治験治療の休薬又は減量に至った有害事象（いずれかの群で 2 名以上に発 現）（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 PT n (%) n (%) 合計 17 (94.4) 14 (87.5) 血小板減少症 7 (38.9) 2 (12.5) 肺炎 4 (22.2) 1 (6.3) 末梢性ニューロパチー 4 (22.2) 4 (25.0) 好中球減少症 3 (16.7) 2 (12.5) 下痢 3 (16.7) 1 (6.3) 疲労 3 (16.7) 1 (6.3) 咽頭炎 3 (16.7) 1 (6.3) 低リン酸血症 3 (16.7) 1 (6.3) 末梢性感覚ニューロパチー 3 (16.7) 2 (12.5) 貧血 2 (11.1) 1 (6.3) 上腹部痛 2 (11.1) 1 (6.3) (12.5) イレウス 2 (11.1) 2 血小板数減少 2 (11.1) 0 低カリウム血症 2 (11.1) 0 神経痛 2 (11.1) 1 (6.3) 気管支炎 1 (5.6) 2 (12.5) 倦怠感 0 2 (12.5) Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験- Table 14.3.1-1.12j PT の表示はパノビノスタット群での発現率の降順 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 2.1.5 Confidential Page 58 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 器官別又は症候群別有害事象の解析 1.1.3.2 項に記載する臨床的に注目すべき有害事象の発現例数及び発現率について，Group 1 の 成績をTable 2-15に，D2308 試験の日本人成績をTable 2-16に示す。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-15 Confidential Page 59 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 臨床的に注目すべき有害事象（Group 1，SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 臨床的に注目すべき 有害事象 PAN+BTZ+Dex N=15 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=55 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=381 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PBO+BTZ+Dex N=377 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=451 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) QT 延長 1 5 (9.1) 5 (9.1) 40 (10.5) 20 (5.2) 23 (6.1) 11 (2.9) 46 (10.2) 26 (5.8) 1 (1.8) 1 (1.8) 5 (1.3) 3 (0.8) 2 (0.5) 2 (0.5) 6 (1.3) 4 (0.9) 26 (47.3) 8 (14.5) 170 (44.6) 71 (18.6) 140 (37.1) 70 (18.6) 201 (44.6) 80 (17.7) (6.7) 1 (6.7) D2308 試験 併合 骨髄抑制 血球減少症 0 貧血 5 0 (33.3) 1 (6.7) 白血球減少症 9 (60.0) 8 (53.3) 12 (21.8) 9 (16.4) 175 (45.9) 147 (38.6) 91 (24.1) 70 (18.6) 196 (43.5) 164 (36.4) 血小板減少症 11 (73.3) 10 (66.7) 36 (65.5) 35 (63.6) 277 (72.7) 241 (63.3) 168 (44.6) 106 (28.1) 324 (71.8) 286 (63.4) 出血 2 (13.3) 1 (6.7) 14 (25.5) 1 (1.8) 79 (20.7) 16 (4.2) 44 (11.7) 9 (2.4) 95 (21.1) 18 (4.0) (20.0) 下痢 13 (86.7) 3 39 (70.9) 11 (20.0) 260 (68.2) 97 (25.5) 157 (41.6) 30 (8.0) 312 (69.2) 111 (24.6) 肝機能障害 6 (40.0) 0 5 (9.1) 2 (3.6) 63 (16.5) 16 (4.2) 46 (12.2) 13 (3.4) 74 (16.4) 18 (4.0) 腎機能障害 3 (20.0) 0 10 (18.2) 1 (1.8) 72 (18.9) 19 (5.0) 41 (10.9) 17 (4.5) 85 (18.8) 20 (4.4) 重大な感染症 肺炎 0 0 10 (18.2) 10 (18.2) 91 (23.9) 60 (15.7) 70 (18.6) 48 (12.7) 101 (22.4) 70 (15.5) 敗血症 0 0 8 (14.5) 8 (14.5) 25 (6.6) 25 (6.6) 15 (4.0) 14 (3.7) 33 (7.3) 33 (7.3) 心不全 1 (6.7) 0 虚血性心疾患 1 (6.7) 1 頻脈性不整脈 1 (6.7) 0 心嚢液貯留 0 静脈血栓塞栓症 1 虚血性大腸炎 0 間質性肺疾患 1 (6.7) (6.7) 0 8 (2.1) 3 (0.8) 8 (2.1) 5 (1.3) 9 (2.0) 3 (0.7) 0 0 14 (3.7) 8 (2.1) 5 (1.3) 1 (0.3) 15 (3.3) 9 (2.0) 0 46 (12.1) 7 (1.8) 18 (4.8) 4 (1.1) 54 (12.0) 7 (1.6) 7 0 (6.7) 0 (12.7) 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 4 (7.3) 2 (3.6) 20 (5.2) 9 (2.4) 15 (4.0) 6 (1.6) 25 (5.5) 12 (2.7) 0 3 (5.5) 1 (1.8) 17 (4.5) 7 (1.8) 6 (1.6) 4 (1.1) 20 (4.4) 8 (1.8) 0 2 (3.6) 2 (3.6) 5 (1.3) 3 (0.8) 8 (2.1) 4 (1.1) 8 (1.8) 5 (1.1) 1 0 (6.7) 0 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=55 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) Page 60 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=381 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) 併合 PBO+BTZ+Dex N=377 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) PAN+BTZ+Dex N=451 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) 11 (2.4) 0 7 (1.6) 2 (0.4) 3 (0.7) 1 (0.2) 甲状腺機能低下症 1 (6.7) 0 2 (3.6) 0 8 (2.1) 0 4 (1.1) 0 急性膵炎 1 (6.7) 0 1 (1.8) 0 5 (1.3) 2 (0.5) 5 (1.3) 2 B 型肝炎再燃 0 0 0 0 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-6 (0.5) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-16 Confidential Page 61 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 臨床的に注目すべき有害事象（D2308 試験日本人，SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 All grades Grade 3/4 PBO+BTZ+Dex N=16 All grades Grade 3/4 臨床的に注目すべき有害事象 n (%) n (%) n (%) n (%) QT 延長 3 (16.7) 2 (11.1) 2 (12.5) 1 (6.3) 骨髄抑制 血球減少症 0 0 0 0 貧血 9 (50.0) 4 (22.2) 5 (31.3) 2 (12.5) 白血球減少症 11 (61.1) 11 (61.1) 8 (50.0) 6 (37.5) 血小板減少症 17 (94.4) 15 (83.3) 11 (68.8) 4 (25.0) 出血 2 (11.1) 1 (5.6) 0 下痢 13 (72.2) 4 (22.2) 8 (50.0) 1 肝機能障害 12 (66.7) 1 (5.6) 1 (6.3) 0 腎機能障害 6 (33.3) 0 4 (25.0) 1 (6.3) 肺炎 7 (38.9) 2 (11.1) 5 (31.3) 1 (6.3) 敗血症 1 (5.6) 1 (5.6) 0 0 0 (6.3) 重大な感染症 心不全 0 0 0 0 虚血性心疾患 1 (5.6) 0 0 0 頻脈性不整脈 3 (16.7) 0 3 心嚢液貯留 0 0 0 0 静脈血栓塞栓症 0 0 0 0 虚血性大腸炎 2 0 0 0 間質性肺疾患 0 0 1 (6.3) 1 甲状腺機能低下症 0 0 1 (6.3) 0 急性膵炎 2 2 (12.5) 1 B 型肝炎再燃 0 (11.1) (11.1) 1 (5.6) 0 (18.8) 0 0 (6.3) (6.3) 0 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-9j, 5.3.5.3-6-SCS Appendix 1ja-Table 2-33j 2.1.5.1 QT 延長 QTc 延長は DAC 阻害剤で知られているリスクであり，パノビノスタットでも非臨床試験で示 唆されていることから，「QT 延長」として QT 延長が関連する可能性がある事象を含む幅広い 有害事象をグループ化して評価した（Table 7-4）。 D2308 試験での「QT 延長」の発現率は，パノビノスタット群で 10.5%及びプラセボ群で 6.1%， Grade 3 以上の発現率はそれぞれ 5.2%及び 2.9%であり，いずれもパノビノスタット群の方が高か った。しかしながら，実際に心電図で QT の延長（PT：心電図 QT 延長）がみられた被験者の割 合は，パノビノスタット群で 1.8%及びプラセボ群で 1.9%であり，群間に違いは認められなかっ た（Table 2-17）。DUS71 試験及び B2207 試験でみられた「QT 延長」の PT 別事象は，失神のみ Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 62 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 であり，PT 別で心電図 QT 延長はみられなかった。Group 1 パノビノスタット群併合での「QT 延 長」の発現率及び重症度は，D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。 パノビノスタット投与による QT 延長リスクを完全に否定することはできないが，以下の Group 1 パ ノ ビ ノ ス タ ッ ト 群 併 合 成 績 か ら （ Table 4-2, 5.3.5.1-1-D2308 試 験 -Listing 16.2.7-1, Listing 16.2.9-3, 5.3.3.5-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）， ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとパノビノスタットの併用による QT 延長が，心停止や突然死 などの重大な有害事象につながる可能性は低いと考えられる。 心電図で 500 ms 以上に QTcF が延長した被験者はみられなかった。 最も多くみられた「QT 延長」は失神であり，29 名でみられたが，このうち心電図 QT 延 長もみられた被験者は 1 名のみであった。なお，29 名のほとんどが，高血圧症や糖尿病 などの合併や心毒性が知られる併用薬の投与など，失神の危険因子を有していた。 心停止が 2 名及び突然死が 1 名報告されたが，いずれの被験者でも心電図 QT 延長はみ られなかった。これらの被験者の治験期間中の心電図での QTcF は，最大でも 480 ms 未 満であった。 心室性頻脈又は不整脈が 3 名でみられたが，いずれの被験者でも心電図 QT 延長はみら れなかった。 以上のとおり，Group 1 でみられた「QT 延長」事象のほとんどは，実際には QT の延長とは関 連しなかった。なお，QTcF 延長を含む心電図評価の成績については4.2 項に，心疾患については 2.1.5.8 項に記載する。 Table 2-17 QT 延長の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=15 N=55 N=381 N=377 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex N=451 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grade Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 1 (6.7) 1 (6.7) 5 (9.1) 5 (9.1) 40 (10.5) 20 (5.2) 23 (6.1) 11 (2.9) 46 (10.2) 26 (5.8) 失神 1 (6.7) 1 (6.7) 5 (9.1) 5 (9.1) 23 (6.0) 14 (3.7) 9 (2.4) 6 (1.6) 29 (6.4) 20 (4.4) 心電図 QT 延長 0 0 0 0 7 (1.8) 0 7 (1.9) 1 (0.3) 7 (1.6) 0 意識消失 0 0 0 0 5 (1.3) 3 (0.8) 3 (0.8) 1 (0.3) 5 (1.1) 3 (0.7) 心停止 0 0 0 0 2 (0.5) 2 (0.5) 2 (0.5) 2 (0.5) 2 (0.4) 2 (0.4) 心室性頻脈 0 0 0 0 2 (0.5) 1 (0.3) 0 0 2 (0.4) 1 (0.2) 心電図再分極異常 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 突然死 0 0 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 0 心室性不整脈 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 心肺停止 0 0 0 0 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) 0 0 Source: 5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-18 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での発現率の降順 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 63 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人での「QT 延長」の発現率は，パノビノスタット群で 16.7%及びプラセボ群 で 12.5%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 11.1%及び 6.3%であった（Table 2-18）。PT 別での心電図 QT 延長は，両群の 1 名ずつでみられたが，いずれの被験者でも，他の「QT 延 長」事象はみられなかった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1）。心停止，突然死，上室性頻 脈，及び不整脈は，日本人のパノビノスタット群ではみられなかった。 「QT 延長」の発現率や重症度に，試験全体と日本人で大きな違いはみられなかった。 Table 2-18 QT 延長の発現例数及び発現率（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 All grades Grade 3/4 PBO+BTZ+Dex N=16 All grades Grade 3/4 PT n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 3 (16.7) 2 (11.1) 2 (12.5) 1 (6.3) 心電図 QT 延長 1 (5.6) 0 1 (6.3) 0 意識消失 1 (5.6) 1 (5.6) 1 (6.3) 1 失神 1 (5.6) 1 (5.6) 0 (6.3) 0 Source : 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-9j 2.1.5.2 骨髄抑制 多発性骨髄腫の患者においては，再発又は難治性病変がみられる場合，化学療法による前治療 のためだけでなく，基礎疾患自体のために血液異常を伴っている可能性が高い。また，パノビノ スタット及びボルテゾミブは血液学的毒性のリスクがあると考えられ，両薬剤の併用による相加 作用の可能性も考えられることから，「骨髄抑制」として関連事象を臨床的に注目すべき有害事 象として評価した。 D2308 試験での「骨髄抑制」の発現率は，パノビノスタット群で 84.3%及びプラセボ群で 60.7%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 74.0%及び 45.1%であり，いずれもパノビノス タット群で高かった。Group 1 パノビノスタット群併合での「骨髄抑制」の発現率及び重症度は， D2308 試験パノビノスタット群と同様であった（Table 2-19）。 「骨髄抑制」については，「血球減少症」，「貧血」，「白血球減少症」，及び「血小板減少 症」のサブグループごとに関連事象を評価した。 血球減少症 D2308 試験でみられた「血球減少症」はいずれも汎血球減少症であり，その発現率はパノビノ スタット群（1.3%，5/381 名）及びプラセボ群（0.5%，2/377 名）ともに低かった。「血球減少 症」は，B2207 試験ではみられず，DUS71 試験でも 1 名で汎血球減少症がみられたのみであった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 64 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 貧血 D2308 試験での「貧血」の発現率は，パノビノスタット群（44.6%）とプラセボ群（37.1%）で 大きな違いはなく，Grade 3 以上の発現率は両投与群で同じであった（各 18.6%）。 B2207 試験及び DUS71 試験での「貧血」の発現率は 33.3%及び 47.3%，Grade 3 以上の発現率 はそれぞれの試験で 6.7%及び 14.5%であり，DUS71 試験と D2308 試験パノビノスタット群は同 様で，B2207 試験では低かった。Group 1 パノビノスタット群併合での発現率及び重症度は， D2308 試験パノビノスタット群と大きな違いはなかった。Group 1 パノビノスタット群で 2 名が 「貧血」により治験治療を中止したが，多くは無処置，対症療法，又は治験治療の休薬あるいは 減量により管理可能であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-11, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.21, Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 白血球減少症 D2308 試験での「白血球減少症」の発現率は，パノビノスタット群で 45.9%及びプラセボ群で 24.1%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で，38.6%及び 18.6%であり，いずれもパノビノス タット群で高かった。パノビノスタット群で比較的よくみられた PT 別の事象は，好中球減少症， 白血球減少症，及びリンパ球減少症であった。 臨床検査での好中球数の異常値の発現率は，パノビノスタット群及びプラセボ群で 75.0%及び 35.5%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 34.5%及び 11.4%であり，いずれもパノビノスタ ット群の方が高かった（3.1 項）。有害事象の好中球減少症及び好中球数減少の発現率も，プラ セボ群と比べてパノビノスタット群で高かったが，発熱性好中球減少症の発現率は両群ともに同 程度で，パノビノスタット群で 1.0%及びプラセボ群で 0.5%であった。また，G-CSF を使用した 被験者は，パノビノスタット群で 13.1%及びプラセボ群で 4.2%であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-15）。 B2207 試験及び DUS71 試験での「白血球減少症」の発現率は 60.0%及び 21.8%，Grade 3 以上 の発現率はそれぞれの試験で 53.3%及び 16.4%であり，いずれも D2308 試験と比べて B2207 試験 で高く，DUS71 試験で低かった。 Group 1 パノビノスタット群併合での「白血球減少症」発現率及び重症度は，D2308 試験パノ ビノスタット群と大きな違いはなかった。Group 1 パノビノスタット群併合で「白血球減少症」 は全 grade 及び Grade 3 以上のいずれも比較的よくみられたが，投与中止に至った被験者は 1 名 （0.2%，好中球減少症）のみであり，多くは無処置，対症療法，又は治験治療の休薬あるいは減 量 に よ り 管 理 可 能 で あ っ た （ 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-11, 5.3.5.1-1-D2308 試 験 -Table 14.3.1-1.21, Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 65 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 血小板減少症 D2308 試験での「血小板減少症」の発現率は，パノビノスタット群で 72.7%及びプラセボ群で 44.6%，Grade 3 以上の「血小板減少症」の発現率は，それぞれの群で 63.3%及び 28.1%であった。 D2308 試験で「血小板減少症」により治験治療を減量又は休薬した被験者の割合は，パノビノ スタット群で 35.2%及びプラセボ群で 11.9%であったが，治験治療を中止した被験者の割合は， それぞれの群で 1.6%及び 0.5%といずれの群でも低かった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 5-4）。 血小板輸血を受けた被験者は，パノビノスタット群で 127 名（33.3%）及びプラセボ群で 39 名 （10.3%）であり，血小板輸血を受けた被験者における輸血回数の中央値（範囲）は，パノビノ スタット群で 2.0（1～14）回及びプラセボ群でも 2.0（1～11）回であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 5-6）。 また，D2308 試験の治療期 1 での血小板数の推移は，両群ともに各サイクルの最初の約 2 週間 まで減少がみられた後，次のサイクル開始時にベースライン値程度まで回復する傾向がみられた （5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Figure 5-6）。いずれの群でも血小板数の減少は可逆的であり，累積的 な悪化は示唆されなかった。 Group 1 パノビノスタット群併合での「血小板減少症」及び PT 別の事象の発現率及び重症度は， D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。Group 1 パノビノスタット群併合でも，D2308 試験パノビノスタット群と同様に，「血小板減少症」により治験治療を減量又は休薬した被験者， 及び血小板輸血を受けた被験者の割合はいずれも，3 割以上を占めたものの，治験治療を中止し た被験者の割合は 1.3%のみであり，多くは無処置，治験治療の減量又は休薬，あるいは対症療 法で管理可能であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 5-4, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-19 Confidential Page 66 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 骨髄抑制の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=55 併合 PBO+BTZ+Dex N=381 PAN+BTZ+Dex N=377 N=451 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 骨髄抑制事象の合計 11 (73.3) 11 (73.3) 45 (81.8) 37 (67.3) 321 (84.3) 282 (74.0) 229 (60.7) 170 (45.1) 377 (83.6) 330 (73.2) 血球減少症 0 0 1 (1.8) 1 (1.8) 5 (1.3) 3 (0.8) 2 (0.5) 2 (0.5) 6 (1.3) 4 (0.9) 0 0 1 (1.8) 1 (1.8) 5 (1.3) 3 (0.8) 2 (0.5) 2 (0.5) 6 (1.3) 4 (0.9) 71 (18.6) 140 (37.1) 70 (18.6) 201 (44.6) 80 (17.7) グループ PT 汎血球減少症 貧血 5 (33.3) (33.3) 1 (6.7) 26 (47.3) 8 (14.5) 170 (44.6) 1 (6.7) 26 (47.3) 8 (14.5) 貧血 5 158 (41.5) 63 (16.5) 126 (33.4) 60 (15.9) 189 (41.9) 72 (16.0) ヘモグロビン減少 0 0 0 0 18 (4.7) 12 (3.1) 13 (3.4) 10 (2.7) 18 (4.0) 12 (2.7) 赤血球数減少 0 0 0 0 3 (0.8) 0 2 (0.5) 0 3 (0.7) 0 (45.9) 147 (38.6) 91 (24.1) 70 (18.6) 196 (43.5) 164 (36.4) 白血球減少症 9 (60.0) 8 (53.3) 12 (21.8) 9 (16.4) 175 (14.5) 好中球減少症 9 (60.0) 7 (46.7) 10 (18.2) 8 114 (29.9) 92 (24.1) 40 (10.6) 30 (8.0) 133 (29.5) 107 (23.7) 白血球減少症 6 (40.0) 3 (20.0) 2 (3.6) 0 62 (16.3) 35 (9.2) 31 (8.2) 12 (3.2) 70 (15.5) 38 (8.4) リンパ球減少症 5 (33.3) 5 (33.3) 0 0 52 (13.6) 47 (12.3) 35 (9.3) 28 (7.4) 57 (12.6) 52 (11.5) 好中球数減少 0 0 2 (3.6) 2 (3.6) 13 (3.4) 10 (2.6) 3 (0.8) 3 (0.8) 15 (3.3) 12 (2.7) 白血球数減少 0 0 1 (1.8) 1 (1.8) 13 (3.4) 11 (2.9) 2 (0.5) 1 (0.3) 14 (3.1) 12 (2.7) リンパ球数減少 0 0 0 8 (2.1) 8 (2.1) 3 (0.8) 3 (0.8) 8 (1.8) 8 (1.8) (1.0) 2 (0.5) 2 (0.5) 6 (1.3) 6 (1.3) 2 (0.4) 0 2 (0.4) 2 (0.2) 0 発熱性好中球減少症 1 4 (1.0) 4 単球数減少 0 0 0 0 2 (0.5) 0 好中球減少性敗血症 0 0 0 0 2 (0.5) 2 好中球減少性感染 1 0 0 0 0 0 0 0 1 白血球障害 0 0 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 168 (44.6) 106 血小板減少症 11 (6.7) (6.7) (73.3) 1 10 (6.7) (66.7) 1 0 36 (1.8) (65.5) 1 35 (1.8) (63.6) 277 (72.7) 241 0 (0.5) (63.3) 1 0 (0.3) 1 (0.3) (28.1) 324 (0.4) 0 (71.8) 286 (63.4) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 グループ All grades D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=55 Grade 3/4 All grades Page 67 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PBO+BTZ+Dex N=381 Grade 3/4 All grades 併合 PAN+BTZ+Dex N=377 Grade 3/4 All grades N=451 Grade 3/4 All grades Grade 3/4 PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 血小板減少症 11 (73.3) 10 (66.7) 36 (65.5) 35 (63.6) 246 (64.6) 217 (57.0) 154 (40.8) 94 (24.9) 293 (65.0) 262 (58.1) 血小板数減少 0 2 (3.6) 1 (1.8) 43 (11.3) 35 (9.2) 17 (4.5) 13 (3.4) 45 (10.0) 36 (8.0) 0 Source : 5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-17, 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-6 グループごとの PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での All grades の発現率の降順 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 68 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人での「骨髄抑制」（「血球減少症」，「貧血」，「白血球減少症」，及び 「血小板減少症」）の発現率は，パノビノスタット群で 94.4%及びプラセボ群で 68.8%であり， Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 88.9%及び 50.0%であった（Table 2-20）。パノビノスタ ット群において，「骨髄抑制」の全 grade 及び Grade 3 以上の発現率はいずれも，試験全体と比 べて日本人で 10%以上高かったが，プラセボ群でも日本人で高かったことを踏まえると，大きな 違いではないと考える。 血球減少症 D2308 試験日本人で「血球減少症」はみられなかった。 貧血 D2308 試験日本人での「貧血」の発現率は，パノビノスタット群で 50.0%及びプラセボ群で 31.3%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 22.2%及び 12.5%であった。 パノビノスタット群において，「貧血」の発現率及び重症度は試験全体と比べて日本人で高か ったが，大きな違いではなかった。日本人で「貧血」により治験治療を中止した被験者はいなく， 無処置，対症療法，又は治験治療の減量あるいは休薬により管理可能であった（5.3.5.3-6-SCS Appendix 1ja-Table 2-17j, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.21j, Listing 16.2.7-1）。 白血球減少症 D2308 試験日本人での「白血球減少症」の発現率は，パノビノスタット群で 61.1%及びプラセ ボ群で 50.0%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 61.1%及び 37.5%であった。日本人でみ られた PT 別の事象は，好中球減少症，白血球減少症，及びリンパ球減少症であった。 臨床検査での好中球数の異常値の発現率は，パノビノスタット群及びプラセボ群で 66.7%及び 25.0%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 33.3%及び 18.8%であり，いずれもパノビノスタ ット群の方が高かった（3.1 項）。有害事象の好中球減少症の発現率もプラセボ群と比べてパノ ビノスタット群で高かったが，発熱性好中球減少症はいずれの群でもみられなかった。 パノビノスタット群において，全 grade 及び Grade 3 以上の「白血球減少症」の発現率は，試 験全体と比べて日本人で 10%以上高かったが，プラセボ群でも日本人で高かった。また，日本人 で「白血球減少症」により治験治療を中止した被験者はいなく，無処置，対症療法，又は治験治 療の減量あるいは休薬により管理可能であった（5.3.5.3-6-SCS Appendix 1ja-Table 2-17j, 5.3.5.1-1D2308 試験- Table 14.3.1-1.21j, Listing 16.2.7-1）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 69 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 血小板減少症 D2308 試験日本人での「血小板減少症」の発現率は，パノビノスタット群で 94.4%及びプラセ ボ群で 68.8%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 83.3%及び 25.0%であり，いずれもパノ ビノスタット群で高かった。 日本人で，「血小板減少症」により治験治療を減量又は休薬した被験者の割合は，パノビノス タット群で 50.0%及びプラセボ群で 12.5%であったが，治験治療を中止した被験者の割合は，そ れぞれの群で 5.6%及び 0%であった（5.3.5.3-5-SCS Appendix 1j-Table 5-4j）。血小板輸血を受け た被験者は，パノビノスタット群で 8 名（44.4%），プラセボ群で 2 名（12.5%）であり，血小板 輸血を受けた被験者における輸血回数の中央値（範囲）は，パノビノスタット群で 2.0（1～5） 回，プラセボ群で 1.0（1～1）回であった（5.3.5.3-6-SCS Appendix 1ja-Table 5-6j）。 パノビノスタット群での「血小板減少症」の発現率は，全 grade 及び Grade 3 以上ともに，試 験全体と比べて日本人で高かった。パノビノスタット群で「血小板減少症」により治験治療を減 量又は休薬した被験者，及び血小板輸血を受けた被験者の割合も，試験全体と比べて日本人の方 が高かった。しかしながら，日本人では，パノビノスタット群で「血小板減少症」により治験治 療を中止した被験者は 1 名のみであり，多くは無処置，対症療法，又は治験治療の減量あるいは 休薬により管理可能であった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1）。 Table 2-20 骨髄抑制の発現例数及び発現率（D2308 試験日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=18 N=16 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 n (%) n (%) n (%) n (%) 骨髄抑制事象の合計 17 (94.4) 16 (88.9) 11 (68.8) 8 (50.0) 血球減少症 0 貧血 9 (50.0) 4 (22.2) 5 (31.3) 2 (12.5) 貧血 8 (44.4) 3 (16.7) 4 (25.0) 2 (12.5) ヘモグロビン減少 2 (11.1) 1 (5.6) 0 赤血球数減少 1 (5.6) 0 11 (61.1) 11 白血球減少症 9 (50.0) 好中球減少症 9 リンパ球減少症 グループ PT 0 0 0 0 1 (6.3) 0 (61.1) 8 (50.0) 6 (37.5) 5 (27.8) 2 (12.5) 1 (6.3) (50.0) 6 (33.3) 4 (25.0) 3 (18.8) 8 (44.4) 6 (33.3) 5 (31.3) 3 (18.8) 17 (94.4) 15 (83.3) 11 (68.8) 4 (25.0) 血小板減少症 15 (83.3) 14 (77.8) 11 (68.8) 4 (25.0) 血小板数減少 3 (16.7) 1 (5.6) 0 白血球減少症 血小板減少症 0 Source : 5.3.5.3-6 Appendix 1ja-Table 2-17j グループごとの PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での All grades の発現率の降順 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 2.1.5.3 Confidential Page 70 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 出血 一般的に悪性腫瘍患者では病勢進行や併用薬による出血リスクが知られるが，ボルテゾミブ及 びデキサメタゾンとのパノビノスタット併用で骨髄抑制がみられることから，MM 患者に対する 3 剤併用では，さまざまな出血関連事象が起こる可能性が考えられ，「出血」を臨床的に注目す べき有害事象として評価した。 D2308 試験での「出血」の発現率は，パノビノスタット群で 20.7%及びプラセボ群で 11.7%， Grade 3 以上の「出血」の発現率は，それぞれの群で 4.2%及び 2.4%であり，いずれもパノビノス タット群の方が高かった（Table 2-21）。パノビノスタット群で最も多くみられた PT 別の「出 血 」 事 象 は ， 鼻 出 血 （ 4.7% ） で あ り ， 次 い で ， 血 腫 （ 2.6% ） ， 挫 傷 （ 2.4%） ， 結 膜 出 血 （2.1%），胃腸出血（1.3%），血便排泄，歯肉出血，及び血尿（各 1.0%）であった。このうち， 血尿以外は，プラセボ群でも発現がみられた。パノビノスタット群で 0.5%（2/381 名）以上にみ られた Grade 3 以上の PT 別の「出血」事象は，胃腸出血（0.8%），胃出血，及び吐血（各 0.5%）であった。 Group 1 パノビノスタット群併合での「出血」及び PT 別の事象の発現率及び重症度は，D2308 試験パノビノスタット群と大きな違いはなかった。 Group 1 パノビノスタット群併合の 6 名の被験者が「出血」により死亡した（胃腸出血，脳出血， 肺出血，及び出血性ショックが各 1 名，肺出血が関連したと考えられる急性呼吸不全が 1 名，及 び虚血性脳卒中及び脳出血の併発が 1 名，このうち胃腸出血の 1 名，脳出血，並びに虚血性脳卒 中及び脳出血の併発については，治験薬との関連は否定された（2.1.2 項）。死亡した被験者の他 に，Group 1 パノビノスタット群併合で「出血」により治験治療の投与中止に至った被験者は 1 名（頭蓋内出血）のみであり，多くは無処置，治験治療の休薬又は減量，あるいは対症療法によ り管理可能であった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-21 Confidential Page 71 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 出血の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 All grades D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=55 Grade 3/4 併合 PBO+BTZ+Dex N=381 All grades Grade 3/4 All grades PAN+BTZ+Dex N=377 Grade 3/4 N=451 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 PT n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) (13.3) 1 (6.7) 14 (25.5) 1 (1.8) 79 (20.7) 16 (4.2) 44 (11.7) 9 (2.4) 95 (21.1) 18 (4.0) (1.8) 合計 2 鼻出血 0 0 6 (10.9) 1 18 (4.7) 1 (0.3) 15 (4.0) 0 24 (5.3) 2 (0.4) 血腫 1 (6.7) 0 3 (5.5) 0 10 (2.6) 1 (0.3) 4 (1.1) 0 14 (3.1) 1 (0.2) 挫傷 1 (6.7) 0 5 (9.1) 0 9 (2.4) 0 8 (2.1) 2 15 (3.3) 0 結膜出血 0 0 0 0 8 (2.1) 0 2 (0.5) 0 8 (1.8) 0 胃腸出血 0 0 0 0 5 (1.3) 3 (0.8) 3 (0.8) 3 5 (1.1) 3 (0.7) 血便排泄 0 0 2 0 4 (1.0) 1 (0.3) 2 (0.5) 0 6 (1.3) 1 (0.2) 歯肉出血 0 0 0 0 4 (1.0) 0 4 (1.1) 0 4 (0.9) 0 血尿 0 0 0 0 4 (1.0) 0 0 0 4 (0.9) 0 胃出血 0 0 0 0 3 (0.8) 2 (0.5) 0 0 3 (0.7) 2 (0.4) 吐血 0 0 0 0 3 (0.8) 2 (0.5) 0 0 3 (0.7) 2 (0.4) 喀血 0 0 1 0 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 4 (0.9) 1 (0.2) 上部消化管出血 0 0 0 0 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 3 (0.7) 1 (0.2) 斑状出血 0 0 3 (5.5) 0 3 (0.8) 0 0 6 (1.3) 0 点状出血 1 0 2 (3.6) 0 3 (0.8) 0 0 6 (1.3) 0 直腸出血 0 0 0 0 2 (0.5) 1 0 2 (0.4) 1 腟出血 0 0 0 2 (0.5) 0 脳出血 1 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) 2 播種性血管内凝固 0 0 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) 0 頭蓋内出血 0 0 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) 口腔内出血 0 0 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) 肺出血 0 0 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) (6.7) 0 (6.7) 1 (6.7) (3.6) (1.8) 0 2 (0.3) (0.5) 0 0 (0.5) (0.8) 0 (0.2) 2 (0.4) 0 2 (0.4) 2 (0.4) 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) (0.5) 2 (0.5) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=15 N=55 N=381 N=377 N=451 All grades PT n 出血性ショック 0 Page 72 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 (%) D2308 試験 併合 Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 n n n n (%) n (%) n n n (%) n (%) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 0 1 (0.2) 1 (0.2) 0 2 (0.4) 0 0 2 (0.4) 0 0 2 (0.4) 0 0 (%) (%) 0 0 (%) (%) (0.3) (%) 血性水疱 0 0 1 (1.8) 0 1 (0.3) 0 1 耳出血 0 0 1 (1.8) 0 1 (0.3) 0 0 痔出血 0 0 1 (1.8) 0 1 (0.3) 0 2 肛門出血 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 出血性関節症 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 内出血発生の増加傾向 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 口唇血腫 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 メレナ 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 網膜出血 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 強膜出血 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 外傷性血腫 0 0 0 0 1 (0.3) 0 1 1 (0.2) 0 血管穿刺部位内出血 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 1 (0.2) 0 眼出血 0 0 1 (1.8) 0 0 0 0 0 1 (0.2) 0 眼窩周囲血腫 0 0 1 (1.8) 0 0 0 1 (0.3) 0 1 (0.2) 0 腹壁血腫 0 0 0 0 0 0 1 (0.3) 0 0 0 中枢神経系出血 0 0 0 0 0 0 1 (0.3) 1 (0.3) 0 0 (0.3) 0 0 0 0 (0.5) (0.3) 1 血性下痢 0 0 0 0 0 0 1 (0.3) 1 腹腔内血腫 0 0 0 0 0 0 1 (0.3) 0 Source : 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-6 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での All grades の発現率の降順 (0.3) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 73 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Group 1（パノビノスタット群併合及び D2308 試験プラセボ群）での，「出血」と「血小板減 少症」の関係をTable 2-22に示す。パノビノスタット群で「出血」を発現した 94 名のうち，発現 前 30 日以内に「血小板減少症」がみられていた被験者の割合は 93.6%であり，Grade 3 以上の 「血小板減少症」では 61.7%であった。Grade 3 以上の「出血」を発現した被験者は 18 名と少な かったものの，発現前 30 日以内にすべての被験者で「血小板減少症」がみられ，Grade 3 以上の 「血小板減少症」がみられていた被験者の割合は 72.2%であった。これは，「出血」が「血小板 減少症」と相関があり，重度の「血小板減少症」が重度の「出血」リスクとなることを示唆して いると考えられる。なお，プラセボ群でも同様に，「血小板減少症」と「出血」発現に相関がみ られた。 Table 2-22 出血と血小板減少症の関係（Group 1, SAF） 出血事象発現前の血小板減少症の発現 b 臨床検査 なし 投与群 PAN+BTZ+Dex 出血事象の有無 a) 血小板減少 あり All grades Grade 1/2 Grade 3/4 Missing grade N* n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 血小板減少 なし n (%) 出血事象 あり 併合 Any grade 94 1 (1.1) 88 (93.6) 30 (31.9) 58 (61.7) 0 5 (5.3) N=451 Grade 1/2 76 1 (1.3) 70 (92.1) 25 (32.9) 45 (59.2) 0 5 (6.6) Grade 3/4 18 0 18 (100.0) 5 (27.8) 13 (72.2) 0 0 0 0 0 0 357 2 (97.2) 114 (31.9) 233 0 8 Missing grade 出血事象 なし PBO+BTZ+Dex N=377 0 (0.6) 347 0 0 (65.3) (2.2) 出血事象 あり All grades 44 1 (2.3) 34 (77.3) 15 (34.1) 19 (43.2) 0 9 (20.5) Grade 1/2 35 1 (2.9) 27 (77.1) 14 (40.0) 13 (37.1) 0 7 (20.0) Grade 3/4 9 0 7 (77.8) 1 (11.1) 6 (66.7) 0 2 (22.2) Missing grade 0 0 0 0 0 333 0 292 0 41 出血事象 なし 0 (87.7) 196 0 (58.9) 96 (28.8) (12.3) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 5-10 %は N*を母数として算出 a) データカットオフ日，死亡日，治験治療中止後 28 日，又は新たな抗悪性腫瘍療法開始日のうち，いずれか早 い時点までに発現した出血事象を集計した（治験治療中止後 28 日以内の発現であったが，新たな抗悪性腫瘍療法 開始後の発現であったため，本集計では「出血事象なし」と取り扱われた被験者が 1 名いた）。 b) 出血事象があった被験者では，出血事象発現前 30 日以内に発現した「血小板減少症」を集計。出血事象がな かった被験者では，データカットオフ日，死亡日，治験治療中止後 28 日，又は新たな抗悪性腫瘍療法開始日のう ち，いずれか早い時点までに実施した臨床検査に基づき，「血小板減少症」を集計。 日本人 D2308 試験日本人のパノビノスタット群での「出血」の発現率は 11.1%（2/18 名），Grade 3 以 上は 5.6%（1/18 名）であり，プラセボ群では「出血」はみられなかった（Table 2-16）。 「出血」の発現率や重症度に，試験全体と日本人で大きな違いはみられなかった。日本人のパ ノビノスタット群でみられた「出血」の内訳は，Grade 1 の胃腸出血及び Grade 3 の喀血が各 1 名 であった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.15j，Listing 16.2.7-1）。2 名はいずれも，「出血」 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 74 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 発現前 30 日以内に Grade 3 以上の「血小板減少症」がみられていた（5.3.5.3-5-SCS Appendix 1jTable 5-10j）。 2.1.5.4 下痢 抗悪性腫瘍薬では一般的に下痢，悪心，及び嘔吐などの消化管毒性がよくみられるが，D2308 試験パノビノスタット群でも，下痢は最も多くみられた有害事象であったことから，「下痢」を 臨床的に注目すべき有害事象として評価した。 D2308 試験での「下痢」の発現率は，パノビノスタット群で 68.2%及びプラセボ群で 41.6%， Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 25.5%及び 8.0%であり，いずれもパノビノスタット群 で高かった（Table 2-15）。 Group 1 のパノビノスタット群併合成績での「下痢」の発現率及び重症度は，D2308 試験のパ ノビノスタット群と同様であった。 「下痢」のリスクを有するパノビノスタット，ボルテゾミブ，及びデキサメタゾンの 3 剤の併 用によって，リスク増大がみられたが，D2308 試験のパノビノスタット群での Grade 3 以上の重 症度の内訳は，多くが Grade 3（24.1%）であり，Grade 4 の発現率は 1.3%であった。パノビノス タット群で出血性下痢はみられず，「下痢」が関連して死亡した被験者はいなかった（5.3.5.3-3SCS Appendix 1-Table 2-19）。 なお，D2308 試験の治験実施計画書では，下痢は，臨床症状に応じ，止痢薬であるロペラミド の投与や治験治療の減量又は休薬により管理することを規定していた。「下痢」により治験治療 を減量又は休薬した被験者の割合は 26.0%と高かったものの，治験治療の中止に至った被験者の 割合は 4.5%のみであり，多くは無処置，対症療法，又は治験治療の減量あるいは休薬により管 理可能であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-11, Table 2-12, 5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-33, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 日本人 D2308 試験日本人での「下痢」の発現率は，パノビノスタット群で 72.2%及びプラセボ群で 50.0%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 22.2%及び 6.3%であった（Table 2-16）。パノ ビノスタット群での Grade 3 以上の「下痢」の重症度の内訳は，すべて Grade 3 であり，Grade 4 はみられなかった。 「下痢」の発現率や重症度に，試験全体と日本人で大きな違いはみられなかった。また，「下 痢」が関連して死亡した被験者はいなかった。「下痢」により治験治療の減量又は休薬をした被 験者の割合は 16.7%であったが，治験治療の中止に至った被験者はいなく，無処置，対症療法， 又は治験治療の減量あるいは休薬により管理可能であった（5.3.5.3-6-SCS Appendix 1ja-Table 233j, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.10j，Table 14.3.1-1.12j，Listing 16.2.7-1）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 2.1.5.5 Confidential Page 75 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 肝機能障害 パノビノスタット経口投与の臨床試験で，主には臨床検査での異常であるが，肝機能障害が報 告されていることから，「肝機能障害」を臨床的に注目すべき有害事象として評価した。 D2308 試験での「肝機能障害」の発現率は，パノビノスタット群で 16.5%及びプラセボ群で 12.2%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 4.2%及び 3.4%であり，いずれもパノビノスタ ット群の方が高かった（Table 2-15）。パノビノスタット群で発現率が 5%以上の PT 別の事象は， アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（6.0%）及び低アルブミン血症（5.5%）であった （5.3.5.3-4-SCS-Appendix 1a-Table 2-24）。 B2207 試験及び DUS71 試験での「肝機能障害」の発現率は 40.0%及び 9.1%であり，D2308 試 験パノビノスタット群及び DUS71 試験と比べて B2207 試験で高かった。Grade 3 以上の発現率で は，DUS71 試験で 3.6%であり，D2308 試験パノビノスタット群と同様であったが，B2207 試験 ではみられなかった。 Group 1 パノビノスタット群併合での「肝機能障害」の発現率や重症度は，D2308 試験パノビ ノスタット群と大きな違いはみられなかった。Group 1 パノビノスタット群併合で「肝機能障 害」により死亡した被験者はいなく，1 名がアラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパ ラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加により治験治療を中止したが，多くは無処置，対症療法， 又は治験治療の休薬あるいは減量により管理可能であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1- Table 2-19, Table 2-11, 5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-24, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 虚血性肝炎が 1 名でみられた以外は，Group 1 パノビノスタット群併合で非感染性肝炎はみら れなかった。虚血性肝炎がみられた被験者は，69 歳アジア人男性であり，パノビノスタットを Day 159 まで投与した。Day 162 に抗酸菌陽性の肺結核を発現し，リファンピシン，エタンブトー ル，及びイソニアジドが投与された。Day 166 に呼吸不全，Day 170 に虚血性肝炎及び急性腎不全 と，多臓器不全を発現し，Day 172 に肺結核により死亡した（5.3.5.1-1-D2308 試験-14.3.3 項）。 虚血性肝炎は，重篤な薬剤性肝障害の指標とされる Hy’s law の臨床検査値（ALT 又は AST > 正 常上限の 3 倍，かつビリルビン > 正常上限の 2 倍）を伴い，治験責任医師により治験薬との因果 関係も否定されなかった。しかしながら，虚血性肝炎の発現には，多臓器不全と肝毒性が知られ る薬剤併用の複雑な関与が疑われ，本被験者は Hy’s law に合致するパノビノスタットによる肝障 害ではなかった。 日本人 D2308 試験日本人での「肝機能障害」の発現率は，パノビノスタット群で 66.7%及びプラセボ 群で 6.3%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 5.6%及び 0%であった（Table 2-16）。パノビ ノスタット群でみられた「肝機能障害」は，低アルブミン血症（44.4%），アスパラギン酸アミ ノトランスフェラーゼ増加（22.2%），肝機能異常（22.2%），アラニンアミノトランスフェラー Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 76 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ゼ 増 加 （ 16.7% ） ， γ- グ ル タ ミ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ 増 加 （ 16.7% ） ， 高 ビ リ ル ビ ン 血 症 （11.1%），及び血中アルカリホスファターゼ増加（5.6%）であった。 パノビノスタット群での全 grade の「肝機能障害」の発現率は，試験全体と比べて日本人で高 かったが，Grade 3 以上の発現率では，大きな違いはなかった。また，日本人で「肝機能障害」 により死亡した被験者又は治験治療を中止した被験者はいなく，無処置，対症療法，又は治験治 療の減量あるいは休薬により管理可能であった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-9j, Table 14.3.11.10j，Table 14.3.1-1.12j） 日本人で非感染性肝炎はみられなかった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.15j）。 2.1.5.6 腎機能障害 D2308 試験での「腎機能障害」の発現率は，パノビノスタット群で 18.9%及びプラセボ群で 10.9%とパノビノスタット群の方が高かったが，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 5.0%及 び 4.5%と両群で同様であった（Table 2-15）。 Group 1 パノビノスタット群併合での「腎機能障害」の発現率及び重症度に D2308 試験パノビ ノスタット群と大きな違いはみられなかった。Group 1 パノビノスタット群併合で 2 名が急性腎 不全のため死亡したが，いずれも病勢進行によると考えられ，治験薬との関連は否定された （2.1.2 項）。「腎機能障害」により治験治療を中止した被験者はいなく，多くは無処置，対症療 法，又は治験治療の減量あるいは休薬により管理可能であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1- Table 2-11, 5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-20, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試 験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 日本人 D2308 試験日本人での「腎機能障害」の発現率は，パノビノスタット群で 33.3%及びプラセボ 群で 25.0%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 0%及び 6.3%であった（Table 2-16）。 パノビノスタット群での全 grade の「腎機能障害」発現率は，試験全体と比べ日本人で高かっ たものの，プラセボ群でも日本人の方が高かった。Grade 3 以上の発現率は試験全体と日本人で 同様であり，日本人で「腎機能障害」により死亡した被験者や治験治療を中止した被験者はいな かった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.15j, Listing 14.3.2-1.2, Listing 14.3.2-1.4）。 2.1.5.7 重大な感染症 D2308 試験での「重大な感染症」（「肺炎」及び「敗血症」）の発現率は，パノビノスタット 群で 27.6%及びプラセボ群で 21.5%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれの群で 20.5%及び 15.6% であり，いずれもパノビノスタット群の方が高かった（Table 2-23）。「重大な感染症」は両群 ともにしばしば入院が必要となり，重篤な有害事象の発現率は，「肺炎」がパノビノスタット群 で 17.8%及びプラセボ群で 13.8%であり，「敗血症」がそれぞれの群で 6.0%及び 3.2%であった （5.3.5.3-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.20）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 77 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験のパノビノスタット群で発現率 1%以上であった「肺炎」事象は，肺炎（17.1%）， 下気道感染（3.1%），及び肺感染（1.3%）であり，プラセボ群では，肺炎（12.7%），下気道感 染（2.1%），及び肺感染（1.9%）に加え，肺臓炎（1.3%）であった。 D2308 試験のパノビノスタット群で発現率 1%以上であった「敗血症」事象は，敗血症 （2.9%）及び敗血症性ショック（2.6%）であり，プラセボ群では，敗血症（1.9%）であった。 Group 1 のパノビノスタット群併合での「重大な感染症」の発現率及び重症度は，D2308 試験 のパノビノスタット群と同様であったものの，DUS71 試験では「重大な感染症」の発現率は 29.1%（16/55 名）であり，いずれの事象も Grade 3 以上であった一方（16/55 名，29.1%）， B2207 試験の 15 名では「重大な感染症」はみられなかった。 Group 1 のパノビノスタット群併合の 6 名，D2308 試験のプラセボ群の 4 名が「重大な感染 症」により死亡した。パノビノスタット群で死亡した 6 名中 3 名での死亡に至った「重大な感染 症」（肺炎，肺感染，及び肺結核，各 1 名）は，治験薬との関連は否定されなかったが，他 3 名 では治験薬又は治験治療との関連が否定された（2.1.2 項）。Group 1 のパノビノスタット群併合 での「重大な感染症」は比較的多くみられたが，多くの事象は無処置，対症療法，治験治療の減 量又は休薬，あるいは治験治療の中止により消失が確認された（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-19, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-23 Confidential Page 78 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 重大な感染症の発現例数及び発現率（D2308 試験のいずれかの群又は併合で 2 名以上発現）（Group 1, SAF） グループ PT B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N=15 PAN+BTZ+Dex N=55 D2308 試験 PAN+BTZ+Dex N=381 併合 PBO+BTZ+Dex N=377 PAN+BTZ+Dex N=451 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 All grades Grade 3/4 n n n n (%) n n n n n n (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 合計 0 0 16 (29.1) 16 (29.1) 105 (27.6) 78 (20.5) 81 (21.5) 59 (15.6) 121 (26.8) 94 (20.8) 肺炎 0 0 10 (18.2) 10 (18.2) 91 (23.9) 60 (15.7) 70 (18.6) 48 (12.7) 101 (22.4) 70 (15.5) 肺炎 0 0 9 (16.4) 8 (14.5) 65 (17.1) 48 (12.6) 48 (12.7) 39 (10.3) 74 (16.4) 56 (12.4) 下気道感染 0 0 0 12 (3.1) 3 (0.8) 8 (2.1) 3 (0.8) 12 (2.7) 3 (0.7) 肺感染 0 0 0 肺臓炎 0 0 2 気管支肺炎 0 0 0 大葉性肺炎 0 0 真菌性肺炎 0 0 インフルエンザ性肺炎 0 細菌性肺炎 0 5 (1.3) 3 (0.8) 7 (1.9) 2 (0.5) 5 (1.1) 3 (0.7) 3 (0.8) 1 (0.3) 5 (1.3) 2 (0.5) 5 (1.1) 3 (0.7) 0 3 (0.8) 1 (0.3) 1 (0.3) 0 3 (0.7) 1 (0.2) 0 0 2 (0.5) 2 (0.5) 1 (0.3) 0 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0 2 (0.5) 2 (0.5) 0 0 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0 0 2 (0.5) 2 (0.5) 1 (0.3) 0 2 (0.4) 2 (0.4) 0 0 0 2 (0.5) 1 (0.3) 0 0 0 8 (14.5) 8 (14.5) 25 (6.6) 25 (6.6) 15 (4.0) 14 (3.7) 33 (7.3) 33 (7.3) 敗血症 0 0 5 (9.1) 5 (9.1) 11 (2.9) 11 (2.9) 7 (1.9) 6 (1.6) 16 (3.5) 16 (3.5) 敗血症性ショック 0 0 3 (5.5) 3 (5.5) 10 (2.6) 10 (2.6) 3 (0.8) 3 (0.8) 13 (2.9) 13 (2.9) 好中球減少性敗血症 0 0 0 2 (0.5) 2 (0.5) 1 (0.3) 1 (0.3) 2 (0.4) 2 (0.4) ブドウ球菌性敗血症 0 0 1 2 (0.5) 2 (0.5) 1 (0.2) 1 (0.2) 敗血症 0 (3.6) 2 (3.6) 0 0 0 (1.8) 1 (1.8) 0 0 Source: 5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-19 グループごとの PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群での All grades の発現率の降順 0 0 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 79 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人での「重大な感染症」の発現率は，パノビノスタット群で 38.9%及びプラセ ボ群で 31.3%，Grade 3 以上の「重大な感染症」の発現率は，それぞれの群で 16.7%及び 6.3%で あった（5.3.5.3-6-SCS-Appendix 1ja-Table 2-19j）。重篤な有害事象の発現例数は，「肺炎」がパ ノビノスタット群で 5 名及びプラセボ群で 3 名であり，「敗血症」がそれぞれの群で 1 名及び 0 名であった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1）。D2308 試験日本人のパノビノスタット群で みられた「肺炎」事象は，肺炎（6/18 名，33.3%），気管支肺炎及び気管支肺アスペルギルス症 （各 1/18 名，5.6%）であった。プラセボ群では，肺炎（2/16 名，12.5%），気管支肺炎，異型肺 炎，及び肺臓炎（各 1/16 名，6.3%）がみられた（Table 2-16）。D2308 試験日本人で報告された 「敗血症」事象は，パノビノスタット群の 1 名でみられた敗血症のみであった。 パノビノスタット群での「重大な感染症」の発現率は，試験全体（27.6%）と比べて日本人 （38.9%）で高かったが，Grade 3 以上の「重大な感染症」の発現率は試験全体と日本人で大きな 違いはなかった。日本人で「重大な感染症」により死亡した被験者はいなく，多くの事象は無処 置，対症療法，治験治療の減量又は休薬，あるいは治験治療の中止により消失が確認された。 2.1.5.8 心疾患 2.1.5.8.1 心不全 QT 延長が DAC 阻害剤特有のリスクであり，QT 延長は心疾患のリスク因子であることから， 「心不全」を臨床的に注目すべき有害事象として評価した。 D2308 試験での「心不全」の発現率は，いずれの群でも 2.1%，Grade 3 以上の発現率は，パノ ビノスタット群で 0.8%及びプラセボ群で 1.3%であり，両群で同様であった（5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-23）。 B2207 試験で 1 名に「心不全」がみられたが，DUS71 試験ではみられなかった。Group 1 のパ ノビノスタット群併合での発現率及び重症度は D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。 「心不全」としてグループ化した事象のうち，肺水腫により D2308 試験パノビノスタット群の 1 名が死亡したが，心不全との関連や治験薬との関連は否定された。 以上の結果より，パノビノスタットにより「心不全」のリスクが増加するとの結論には至らな かった。 日本人 D2308 試験の日本人において「心不全」はみられなかった（Table 2-16）。 2.1.5.8.2 虚血性心疾患 D2308 試験での「虚血性心疾患」の発現率は，パノビノスタット群で 3.7%（14/381 名）及びプ ラセボ群で 1.3%（5/377 名），Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 2.1%（8/381 名）及び 0.3%（1/377 名）であり，いずれもパノビノスタット群の方が高かったものの，大きな違いでは Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 80 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 なかった（Table 2-15）。「虚血性心疾患」は B2207 試験では 1 名にみられたのみであり， DUS71 試験ではみられなかった。Group 1 パノビノスタット群併合での発現率及び重症度は， D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。 Group 1 パノビノスタット群併合で「虚血性心疾患」がみられた 15 名の内訳は，狭心症が 6 名 （うち 1 名は冠動脈硬化症を併発），心筋梗塞が 3 名，心筋虚血が 3 名（うち 1 名はトロポニン T 増加を併発），急性冠動脈症候群が 2 名，及び急性心筋梗塞が 1 名であった。さらに，有害事 象として心停止を報告し死亡した 1 名が，後の詳細検討の結果，心筋梗塞による死亡と判断され た。一方，D2308 試験プラセボ群では，「虚血性心疾患」は，狭心症が 5 名でみられ，その他の 事象はみられなかった（5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-21）。 狭心症の発現率については，Group 1 パノビノスタット群併合と D2308 試験のプラセボ群で同 じであった（各 1.3%）。なお，狭心症がみられた Group 1 パノビノスタット群併合の 6 名のうち 3 名は，狭心症，虚血性心筋症，心筋虚血の既往又は合併を，D2308 試験プラセボ群の 5 名のう ち 2 名は狭心症の合併を有していた（5.3.5.1-1-D2308 試験-14.3.3 項, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-14.3.3 項, 5.3.5.2-2-B2207 試験-14.3.3 項）。また，パノビノスタット群で「虚血性心疾患」がみられた 15 名のうち，狭心症がみられた 6 名を除く 9 名すべてが，心血管系事象（ほとんどが高血圧症） 又は糖尿病の既往歴を有していた。 パノビノスタット群とプラセボ群で「虚血性心疾患」の発現率及び重症度に大きな違いはなか った。個々の発現事象には違いがみられたが，少数例の発現であったこと及び被験者背景の分析 を踏まえると，パノビノスタットにより「虚血性心疾患」のリスクが増加するとの結論には至ら なかった。 日本人 D2308 試験日本人でみられた「虚血性心疾患」は，パノビノスタット群の 1 名でみられた急性 冠動脈症候群のみであった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-9j）。 2.1.5.8.3 頻脈性不整脈 非臨床試験ではリスクであることを示唆する所見はなかったが，臨床試験で T 波変化などの心 電図異常所見や頻脈がみられたことから，「頻脈性不整脈」を臨床的に注目すべき有害事象とし て評価した。 D2308 試験での「頻脈性不整脈」の発現率は，パノビノスタット群で 12.1%及びプラセボ群で 4.8%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 1.8%及び 1.1%でり，いずれもパノビノスタット群 の方が高かった（Table 2-15）。 B2207 試験及び DUS71 試験での「頻脈性不整脈」の発現率は，6.7%及び 12.7%であり，Grade 3 以上はいずれの試験でもみられなかった。Group 1 のパノビノスタット群併合での発現率及び重 症度は，D2308 試験パノビノスタット群と同様であった。Group 1 のパノビノスタット群併合で 「頻脈性不整脈」により死亡した被験者はいなかった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 81 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 「頻脈性不整脈」の発現率及び Grade 3 以上の発現率は，プラセボ群と比べてパノビノスタッ ト群で高かったが，大きな差ではなく，パノビノスタットにより「頻脈性不整脈」のリスクが増 加するとの結論には至らなかった。 日本人 D2308 試験日本人での「頻脈性不整脈」の発現率は，パノビノスタット群で 16.7%及びプラセ ボ群で 18.8%と同様であり，Grade 3 以上の「頻脈性不整脈」はいずれの群でもみられなかった （Table 2-16）。 「頻脈性不整脈」の発現率及び重症度は，D2308 試験全体と日本人のパノビノスタット群で同 様であった。 2.1.5.8.4 心嚢液貯留 「心嚢液貯留」は，他の DAC 阻害剤の治験薬の試験で報告されていることから[Bishton et al. 2010]，臨床的に注目すべき有害事象として評価したが，D2308 試験での発現例数は両群で 1 名ず つであり，B2207 試験及び DUS71 試験ではみられなかった。したがって，パノビノスタットに より「心嚢液貯留」のリスクが増加するとの結論には至らなかった。 日本人 D2308 試験日本人で「心嚢液貯留」はみられなかった（Table 2-16）。 2.1.5.9 静脈血栓塞栓症 悪性腫瘍は静脈血栓塞栓症の重要なリスク因子の 1 つとして知られることから，「静脈血栓塞 栓症」を臨床的に注目すべき有害事象として評価した。 D2308 試験の「静脈血栓塞栓症」の発現率は，パノビノスタット群で 5.2%及びプラセボ群で 4.0%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 2.4%及び 1.6%であり，両群で同様であった （Table 2-15）。パノビノスタット群で塞栓症を発現した 1 名の詳細を検討した結果，肺塞栓症 と判断されたが，本被験者を含めてもパノビノスタット群の「静脈血栓塞栓症」発現率は 5.6% であり，プラセボ群と大きな違いはなかった。 Group 1 のパノビノスタット群併合での「静脈血栓塞栓症」の発現率及び重症度は，D2308 試 験パノビノスタット群と同様であった。パノビノスタット群とプラセボ群で発現率及び重症度が 同様であったことから，パノビノスタットにより「静脈血栓塞栓症」のリスクが増加するとの結 論には至らなかった。 日本人 D2308 試験日本人で「静脈血栓塞栓症」はみられなかった（Table 2-16）。 2.1.5.10 虚血性大腸炎 臨床試験で下痢が多くみられたことから，「虚血性大腸炎」を臨床的に注目すべき有害事象と して評価した。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 82 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験の「虚血性大腸炎」の発現率は，パノビノスタット群で 4.5%及びプラセボ群で 1.6%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 1.8%及び 1.1%であり，両群で大きな違いはなかっ た（Table 2-15）。 B2207 試験で「虚血性大腸炎」はみられず，DUS71 試験での全 grade の発現率は 5.5%，Grade 3 以上の発現率は 1.8%であった。Group 1 のパノビノスタット群併合での発現率及び重症度は， D2308 試験パノビノスタット群と大きな違いはなかった。Group 1 パノビノスタット群併合の 1 名が腸管虚血により死亡したが，治験薬との関連は否定された。 「虚血性大腸炎」は幅広い有害事象をグループ化しており（Table 7-4），Group 1 のいずれの 試験でも PT 別での虚血性大腸炎はみられず，虚血性大腸炎よりも血小板減少との関連が疑われ る消化管出血関連事象が多かった（5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-26）。また，出血性の下痢 はみられなかった。 非臨床試験の結果及び臨床試験で下痢が多くみられたことから，「虚血性大腸炎」はパノビノ スタットの潜在的リスクとして否定することはできないものの，「虚血性大腸炎」をリスクとし て特定に至る所見はみられなかった。 日本人 D2308 試験日本人で「虚血性大腸炎」は，パノビノスタット群で 2 名（11.1%）にみられ，プ ラセボ群ではみられなかった（Table 2-16）。2 名でみられた「虚血性大腸炎」の内訳は，大腸炎 及び胃腸出血で，いずれも Grade 2 以下であり，試験全体と大きな違いはみられなかった （5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-9j）。 2.1.5.11 間質性肺疾患 間質性肺疾患を含む肺疾患はボルテゾミブのリスクとして知られることから，パノビノスタッ ト併用による「間質性肺疾患」のリスク増加を検討した。 D2308 試験の「間質性肺疾患」の発現率は，パノビノスタット群で 1.3%及びプラセボ群で 2.1%，Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 0.8%及び 1.1%であり，両群で同様であった （Table 2-15）。 Group 1 パノビノスタット群併合での「間質性肺疾患」の発現率及び重症度は，D2308 試験パ ノビノスタット群と同様であった。いずれの試験でも「間質性肺疾患」による死亡はなかった （5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-28, 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-19）。 パノビノスタット群とプラセボ群で発現率及び重症度に大きな違いはなく，ボルテゾミブとの パノビノスタット併用による「間質性肺疾患」のリスク増加を示唆する所見はみられなかった。 日本人 D2308 試験日本人で「間質性肺疾患」は，プラセボ群の 1 名（6.3%）にみられたが，パノビノ スタット群ではみられなかった（Table 2-16）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 83 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 2.1.5.12 甲状腺機能低下症 非臨床試験でパノビノスタットにより甲状腺ホルモン濃度に軽微かつ多くは一過性の変化 （TSH の増加，T3 と T4 の減少）がみられたことから，「甲状腺機能低下症」を臨床的に注目す べき有害事象として評価した。 D2308 試験での「甲状腺機能低下症」の発現率は，パノビノスタット群で 2.1%（8/381 名）及 びプラセボ群で 1.1%（4/377 名），いずれの群でも Grade 3 以上はみられず，群間で大きな違い はなかった（Table 2-15）。 B2207 試験では 1 名，DUS71 試験では 2 名で「甲状腺機能低下症」がみられたが，いずれの事 象も Grade 2 以下であった。Group 1 のパノビノスタット群併合での発現率は D2308 試験パノビ ノスタット群と大きな違いはなかった。 Group 1 のパノビノスタット群併合で「甲状腺機能低下症」により死亡又は治験治療を中止し た被験者はいなかった（5.3.5.3-4-SCS Appendix 1a-Table 2-25, 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-11, Table 2-19）。 非臨床試験でパノビノスタットによる甲状腺機能低下の傾向が示唆されているものの，以上の 臨床試験成績から，その臨床的意義は小さいと考えられる。 日本人 D2308 試験日本人で「甲状腺機能低下症」は，プラセボ群の 1 名（6.3%）にみられたが，パノ ビノスタット群ではみられなかった（Table 2-16）。 2.1.5.13 急性膵炎 D2308 試験での「急性膵炎」の発現率は，パノビノスタット群及びプラセボ群ともに 1.3%， Grade 3 以上の発現率はいずれの群でも 0.5%であり，両群で違いはみられなかった。 B2207 試験及び DUS71 試験で「急性膵炎」は 1 名ずつにみられたが，いずれも Grade 2 以下で あった。Group 1 のパノビノスタット群併合での発現率は D2308 試験パノビノスタット群と大き な違いはなかった（Table 2-15）。パノビノスタット群とプラセボ群での「急性膵炎」発現率及 び重症度が同様であり，パノビノスタットによるリスク増加の傾向はみられなかった。 日本人 D2308 試験日本人での「急性膵炎」の発現率は，パノビノスタット群で 11.1%（2/18 名）及び プラセボ群で 12.5%（2/16 名），Grade 3 以上の発現率はそれぞれの群で 5.6%（1/18 名）及び 6.3%（1/16 名）であり（Table 2-16），試験全体と同様に群間で違いはみられなかった。日本人 でみられた「急性膵炎」事象はいずれもアミラーゼ増加であり，膵炎はみられなかった（5.3.5.11-D2308 試験-Table 12-9j）。 2.1.5.14 B 型肝炎再燃 B 型肝炎再燃は，ボルテゾミブ及びデキサメタゾンのリスクとして知られていることから，パ ノビノスタット併用による「B 型肝炎再燃」のリスク増加を検討した。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 84 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験で「B 型肝炎再燃」は，パノビノスタット群の 3 名（0.8%），プラセボ群の 1 名 （0.3%）でみられ，うちパノビノスタット群の 1 名（0.3%）が Grade 3 以上であった（Table 215）。 B2207 試験及び DUS71 試験では「B 型肝炎再燃」はみられなかった。 Group 1 で「B 型肝炎再燃」がみられた 4 名（いずれも D2308 試験）はいずれもアジア人であ った。治験責任医師によりプラセボ群の 1 名は治験薬との関連が否定されたが，パノビノスタッ ト群の 3 名は否定されなかった。 ボルテゾミブ及びデキサメタゾンとのパノビノスタット併用によるリスク増加を完全には否定 できないが，臨床試験でみられた「B 型肝炎再燃」はわずかであった。 日本人 D2308 試験日本人で「B 型肝炎再燃」はみられなかった（Table 2-16）。 2.1.6 二次発癌 SOC 別有害事象の「良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」がみ られた被験者は，Group 1 のパノビノスタット群併合で 451 名中 8 名（1.8%），D2308 試験プラ セボ群では 377 名中 11 名（2.9%）であり，プラセボ群の方が多かった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-2）。また，いずれかの群で 2 名以上にみられた PT 別の事象は癌疼痛のみであり，特 定事象の二次発癌リスク増加の傾向はみられなかった。 日本人 D2308 試験日本人で「良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）」は， プラセボ群で 2 名（脂肪腫及び小細胞肺癌）にみられたが，パノビノスタット群ではみられなか った（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3.1-1.1j）。 2.2 個別有害事象の文章による説明 死亡，その他の重篤な有害事象並びに他の重要な有害事象の叙述は，すべて各試験報告書に示 した。また，主要な安全性評価試験で治験治療中又は中止後 28 日以内に報告された死亡例の一 覧は 7 章に示した（Table 7-5~Table 7-7）。 2.3 パノビノスタット 20 mg/日単剤経口投与の臨床試験併合成績 （Group 2） 本項では参考資料とした外国試験 6 試験でパノビノスタット 1 日 1 回 20 mg を週 3 回，毎週投 与した被験者（Group 2）の成績を提示する。曝露状況を除き，Group 2 のうち MM 患者を対象に 併合した成績を要約するとともに，Group 2 全体の併合成績も提示する。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 2.3.1 Confidential Page 85 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 医薬品への曝露 Group 2 の計 278 名の被験者が FAS 及び SAF の対象となった（Table 2-24）。曝露期間の中央 値は試験ごとの差が大きく，最短は B2211 試験の 17 日，最長は B2201 試験の 94 日であった。6 試験全体での曝露期間の範囲は 1～2196 日（約 6 年）であった。 Table 2-24 曝露期間（Group 2, SAF） B2203 試験 N=38 B2201 試験 N=139 B2211 試験 N=27 B2202 試験 N=29 B2101 試験* N=36 B2102 試験* N=9 11 (7.9) 56 (40.3) 31 (22.3) 11 (7.9) 13 (9.4) 17 (12.2) 21 (77.8) 6 (22.2) 0 0 0 0 12 (41.4) 14 (48.3) 1 (3.4) 1 (3.4) 1 (3.4) 0 6 (16.7) 18 (50.0) 5 (13.9) 3 (8.3) 1 (2.8) 3 (8.3) 3 (33.3) 5 (55.6) 0 1 (11.1) 0 0 139 222.4 362.77 94.0 5 2196 27 21.9 15.33 17.0 1 59 29 54.3 68.72 40.0 8 334 36 136.8 178.95 61.0 5 815 9 61.0 55.05 33.0 17 194 Exposure categories (months) - n (%) <1 15 (39.5) >=1 and <3 14 (36.8) >=3 and <6 5 (13.2) >=6 and <9 2 (5.3) >=9 and <12 0 >=12 2 (5.3) Duration of exposure (days) n 38 Mean 91.7 SD 159.63 Median 40.0 Minimum 5 Maximum 855 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-4s 曝露期間（日）=PAN 最終投与日-PAN 投与開始日+1 *20 mg/日投与コホート 2.3.2 人口統計学的特性 Group 2 の計 278 名のうち，MM 患者は 39 名であった。全体及び MM 患者ともに，ほとんどが 白人であった（Table 2-25）。 MM 患者 39 名の年齢中央値（範囲）は，61.0（43～75）歳であり，65 歳以上の被験者の割合 は，33.3%であった。男性の割合は 64.1%と女性に比べやや多かった。 MM 患者では，ECOG PS が 1 の被験者が過半数を占めたのに対し，全体では 0 の被験者が過半 数を占めたことを除き，MM 患者と全体で，人口統計学的特性に大きな違いはなかった。 Table 2-25 主な人口統計学的特性（Group 2, FAS） Sex – n (%) Male Female Age (years) Mean (SD) Median (Min, Max) MM 患者 N=39 Total N=278 25 (64.1) 14 (35.9) 169 (60.8) 109 (39.2) 60.4 (6.92) 61.0 (43, 75) 59.0 (12.43) 60.5 (25, 88) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 86 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 MM 患者 N=39 Total N=278 Age category – n (%) < 65 years >= 65 years 26 (66.7) 13 (33.3) 183 (65.8) 95 (34.2) Race – n (%) Caucasian Asian Black Other 32 (82.1) 0 5 (12.8) 2 (5.1) 243 (87.4) 5 (1.8) 19 (6.8) 11 (4.0) ECOG/WHO performance status – n (%) 0 1 2 Missing 9 (23.1) 26 (66.7) 4 (10.3) 0 153 (55.0) 108 (38.8) 15 (5.4) 2 (0.7) Weight (kg) n Mean (SD) Median (Min, Max) 38 79.93 (16.138) 81.05 (51.0, 120.9) 276 78.72 (18.068) 76.80 (41.5, 147.7) Height (cm) n Mean (SD) Median (Min, Max) 37 170.95 (10.149) 174.00 (150.0, 188.0) 264 169.61 (9.944) 170.00 (145.0, 192.0) Body surface area (m2) n Mean (SD) Median (Min, Max) 37 1.96 (0.233) 2.00 (1.5, 2.5) 263 1.94 (0.255) 1.90 (1.3, 2.8) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-2s 2.3.3 有害事象 比較的よくみられる有害事象 有害事象 MM 患者ではすべての被験者（100%），全体ではほとんどの被験者（99.3%）で有害事象の発 現がみられた（Table 2-26）。 MM 患者で，最も多くみられた SOC 別の有害事象は，血液およびリンパ系障害及び胃腸障害 （各 79.5%）であり，次いで一般・全身障害および投与部位の状態（66.7%），神経系障害 （51.3%）であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-26 Confidential Page 87 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 SOC 別の有害事象（Group 2, SAF） MM 患者 Total N=39 N=278 SOC n (%) n (%) 合計 39 (100.0) 276 (99.3) 血液およびリンパ系障害 31 (79.5) 172 (61.9) 胃腸障害 31 (79.5) 218 (78.4) 一般・全身障害および投与部位の状態 26 (66.7) 208 (74.8) 神経系障害 20 (51.3) 135 (48.6) 筋骨格系および結合組織障害 19 (48.7) 103 (37.1) 代謝および栄養障害 18 (46.2) 158 (56.8) 呼吸器，胸郭および縦隔障害 18 (46.2) 106 (38.1) 感染症および寄生虫症 17 (43.6) 141 (50.7) 臨床検査 16 (41.0) 126 (45.3) 精神障害 9 (23.1) 59 (21.2) 皮膚および皮下組織障害 8 (20.5) 135 (48.6) 腎および尿路障害 6 (15.4) 37 (13.3) 眼障害 4 (10.3) 51 (18.3) 心臓障害 3 (7.7) 44 (15.8) 血管障害 3 (7.7) 58 (20.9) 傷害，中毒および処置合併症 2 (5.1) 32 (11.5) 良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 2 (5.1) 22 (7.9) 内分泌障害 1 (2.6) 19 (6.8) 肝胆道系障害 1 (2.6) 12 (4.3) 生殖系および乳房障害 1 (2.6) 11 (4.0) 耳および迷路障害 0 18 (6.5) 免疫系障害 0 2 (0.7) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-5s SOC の表示は MM 患者での発現率の降順 発現率 20%以上の PT 別の有害事象は，悪心（53.8%），疲労（48.7%），下痢及び血小板減少 症（各 43.6%），背部痛（38.5%），好中球減少症及び嘔吐（各 35.9%），貧血（33.3%），発熱 及び血中クレアチニン増加（各 25.6%），呼吸困難（23.1%），末梢性浮腫及び頭痛（20.5%）で あった（Table 2-27）。Grade 3 以上の有害事象の発現率は，MM 患者で 82.1%，全体で 68.0%で あった。発現率 10%以上の PT 別の Grade 3 以上の有害事象は，好中球減少症（33.3%），血小板 減少症（30.8%），貧血（17.9%），及び背部痛（10.3%）であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 2-27 Confidential Page 88 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 比較的よくみられた有害事象（Total 又は MM 患者で All grades の発現率 10%以上）（Group 2, SAF） Total MM 患者 N=39 N=278 PT All grades n (%) Grade 3/4 n (%) 合計 39 (100.0) 32 (82.1) 276 (99.3) 189 (68.0) 悪心 21 (53.8) 1 (2.6) 123 (44.2) 4 (1.4) 疲労 19 (48.7) 2 (5.1) 111 (39.9) 12 (4.3) 血小板減少症 17 (43.6) 12 (30.8) 116 (41.7) 62 (22.3) 下痢 17 (43.6) 1 (2.6) 142 (51.1) 9 (3.2) 背部痛 15 (38.5) 4 (10.3) 31 (11.2) 5 (1.8) 好中球減少症 14 (35.9) 13 (33.3) 47 (16.9) 38 (13.7) 嘔吐 14 (35.9) 1 (2.6) 57 (20.5) 2 (0.7) 貧血 13 (33.3) 7 (17.9) 60 (21.6) 29 (10.4) 発熱 10 (25.6) 0 54 (19.4) 4 (1.4) 血中クレアチニン増加 10 (25.6) 1 (2.6) 36 (12.9) 2 (0.7) 呼吸困難 9 (23.1) 1 (2.6) 45 (16.2) 9 (3.2) 末梢性浮腫 8 (20.5) 0 56 (20.1) 2 (0.7) 頭痛 8 (20.5) 0 48 (17.3) 1 (0.4) 食欲減退 7 (17.9) 0 81 (29.1) 4 (1.4) 低カリウム血症 6 (15.4) 3 (7.7) 31 (11.2) 9 (3.2) 高カルシウム血症 6 (15.4) 3 (7.7) 7 (2.5) 4 (1.4) 便秘 5 (12.8) 0 41 (14.7) 0 肺炎 5 (12.8) 2 (5.1) 17 (6.1) 6 (2.2) 上気道感染 5 (12.8) 1 (2.6) 12 (4.3) 1 (0.4) 傾眠 5 (12.8) 1 (2.6) 14 (5.0) 2 (0.7) 上腹部痛 4 (10.3) 0 24 (8.6) 0 体重減少 4 (10.3) 1 39 (14.0) 2 (0.7) 低マグネシウム血症 4 (10.3) 0 17 (6.1) 1 (0.4) 味覚異常 4 (10.3) 0 38 (13.7) 1 (0.4) 無力症 3 (7.7) 0 49 (17.6) 7 (2.5) 浮動性めまい 3 (7.7) 0 37 (13.3) 3 (1.1) 咳嗽 1 (2.6) 0 29 (10.4) 0 そう痒症 0 0 52 (18.7) 9 (3.2) 腹痛 0 0 31 (11.2) 5 (1.8) (2.6) All grades n (%) n Grade 3/4 (%) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-5s PT の表示は MM 患者での All grades の発現率の降順 副作用 MM 患者（92.3%）及び全体（88.8%）ともに，ほとんどの被験者で副作用の発現がみられた。 Grade 3 以上の副作用の発現率は，MM 患者で 41.0%，全体で 42.8%であった（Table 2-28）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 89 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 MM 患者で，発現率 20%以上の副作用は，悪心（41.0%），血小板減少症（33.3%），疲労 （28.2%），好中球減少症及び下痢（各 25.6%），及び嘔吐（20.5%）であった。発現率 10%以上 の Grade 3 以上の副作用は，血小板減少症及び好中球減少症（各 23.1%）であった。 Table 2-28 比較的よくみられた副作用（Total 又は MM 患者で All grades の発現率 10%以上）（Group 2, SAF） n MM 患者 Total N=39 N=278 All grades (%) n Grade 3/4 (%) 合計 36 (92.3) 16 悪心 16 (41.0) 1 血小板減少症 13 (33.3) 9 疲労 11 (28.2) 1 好中球減少症 10 (25.6) 9 下痢 10 (25.6) 0 嘔吐 8 (20.5) 0 (41.0) n All grades (%) n Grade 3/4 (%) 247 (88.8) 119 (42.8) (2.6) 98 (35.3) 3 (1.1) (23.1) 104 (37.4) 49 (17.6) (2.6) 82 (29.5) 8 (2.9) (23.1) 39 (14.0) 30 (10.8) 99 (35.6) 7 (2.5) 37 (13.3) 1 (0.4) (0.7) 食欲減退 5 (12.8) 0 63 (22.7) 2 血中クレアチニン増加 4 (10.3) 0 24 (8.6) 0 味覚異常 4 (10.3) 0 32 (11.5) 1 (0.4) 無力症 1 (2.6) 0 28 (10.1) 4 (1.4) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-6s PT の表示は MM 患者での発現率の降順 死亡 治験薬投与中又は中止後 28 日以内に，MM 患者の 3 名（7.7%），全体では 19 名（6.8%）が死 亡した（Table 2-29）。 MM 患者の 3 名の主要な死因は，病勢進行（PT：形質細胞性骨髄腫）であった。 全体 19 名の主要な死因の内訳は，原疾患を含む良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞お よびポリープを含む）が 8 名，一般・全身障害および投与部位の状態が 5 名，感染症および寄生 虫症が 3 名，心臓障害，神経系障害，及びコーディング不可が各 1 名であった。 Table 2-29 治験薬投与中又は中止後 28 日以内の死亡（Group 2, SAF） Total MM 患者 主要な死因 SOC PT n N=39 (%) n N=278 (%) 合計 3 (7.7) 19 (6.8) 心臓障害 0 1 (0.4) 0 1 (0.4) 0 5 (1.8) 0 2 (0.7) 心停止 一般・全身障害および投与部位の状態 疾患進行 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 90 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 SOC PT Total MM 患者 主要な死因 n N=39 (%) n N=278 (%) 死亡 0 1 (0.4) 多臓器不全 0 1 (0.4) 心突然死 0 1 (0.4) 0 3 (1.1) 感染 0 1 (0.4) 敗血症 0 1 (0.4) 敗血症性ショック 0 1 (0.4) 感染症および寄生虫症 3 (7.7) 8 (2.9) 形質細胞性骨髄腫 3 (7.7) 3 (1.1) 新生物 0 2 (0.7) 急性リンパ性白血病 0 1 (0.4) 急性骨髄性白血病 0 1 (0.4) 菌状息肉症 0 1 (0.4) 0 1 (0.4) 0 1 (0.4) 0 1 (0.4) 良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 神経系障害 出血性脳梗塞 Not Coded Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-10s Group 2 の単剤外国試験で，併合対象以外（20 mg/日以外）も含む各試験で報告された治験薬 投与中又は中止後 28 日以内の死亡を以下に要約する。叙述はすべて，各試験の総括報告書に示 した。 B2101 試験／NHL 又は固形癌患者対象 12 名の死亡が報告されたが，すべて病勢進行が主要な死因であった。 B2102 試験／血液腫瘍患者対象 42 名の死亡が報告され，最も多かった主要な死因は病勢進行であった。病勢進行以外による 死亡で，治験責任医師により治験薬との因果関係が否定されなかったのは，以下の 2 名であ った。 B2102-0002-00116：急性骨髄性白血病の 56 歳白人男性であり，心臓弁膜疾患と拡張機能 障害を合併していた。パノビノスタット 80 mg/日の週 3 回毎週投与を受け，有害事象と して腎不全及び敗血症がみられた。治験薬投与期間は 26 日間であり，最終投与の 16 日 後に多臓器不全により死亡した。敗血症と治験薬との関連は否定されたが，腎不全及び 多臓器不全は否定されなかった。 B2102-0502-00135：急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の 85 歳白人男性であり，試 験開始時に軽度の好中球減少（1.08×109/L）がみられた。パノビノスタット 60 mg/日の 週 3 回毎週投与を受け，有害事象として Grade 3 の発熱性好中球減少症がみられ，投与 期間 12 日間で治験薬投与を中止した。最終投与の 7 日後に気管支肺アスペルギルス症に Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 91 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 伴う肺出血で死亡した。発熱性好中球減少症，肺出血，及び気管支肺アスペルギルス症 と治験薬との関連は否定されなかった。 B2201 試験／CTCL 患者対象 治験薬投与中止後 28 日以内に 6 名の死亡が報告され，いずれも主要な死因は有害事象であっ た。うち 1 名の死亡は治験薬との関連が否定されなかった。 B2201-0518-00005：CTCL の 74 歳白人女性であり，パノビノスタット 20 mg/日の週 3 回 毎週投与を受け，投与開始 81 日後に心停止がみられ入院したが，その 2 日後に死亡した。 ECG で急性障害又は QT 延長はみられず，トロポニン値も特に問題なく，心エコーでも 壁運動や収縮機能に問題はみられなかった。死亡後に検視解剖が行われず，詳細な死因 は解明されなかったが，心停止と治験薬との関連は否定されなかった。 B2203 試験／MM 患者患者対象 病勢進行による 1 名及び有害事象による 2 名の死亡が報告された。主要な死因となったいず れの有害事象（尿毒症性脳症及び脳血管発作）も治験薬との関連は否定された。 B2211 試験／CML 患者対象 病勢進行による 3 名及び有害事象による 3 名の死亡が報告された。主要な死因となったいず れの有害事象（多臓器不全，呼吸不全，及び出血性脳梗塞）も治験薬との関連は否定された。 その他の重篤な有害事象 重篤な有害事象の発現率は，MM 患者で 46.2%，全体で 41.4%であった（Table 2-30）。重篤な 副作用の発現率は，MM 患者で 7.7%，全体で 12.6%であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 18s）。 MM 患者で最も多くみられた重篤な有害事象は，肺炎及び高カルシウム血症（各 10.3%）であ り，次いで血小板減少症（7.7%），下痢，嘔吐，悪心，発熱，及び脱水（各 5.1%）であった。 重篤な副作用は 3 名（7.7%）でみられ，悪心が 2 名，下痢，嘔吐，及び全身健康状態低下が各 1 名であった。 Table 2-30 重篤な有害事象（Total 又は MM 患者で発現率 1%以上）（Group 2, SAF） MM 患者 Total N=39 N=278 n (%) n (%) 合計 18 (46.2) 115 (41.4) 肺炎 4 (10.3) 9 (3.2) 高カルシウム血症 4 (10.3) 4 (1.4) 血小板減少症 3 (7.7) 12 (4.3) 下痢 2 (5.1) 3 (1.1) 嘔吐 2 (5.1) 3 (1.1) 悪心 2 (5.1) 2 (0.7) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 92 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Total MM 患者 N=39 N=278 n (%) n (%) 発熱 2 (5.1) 14 (5.0) 脱水 2 (5.1) 2 (0.7) 発熱性好中球減少症 1 (2.6) 6 (2.2) 嚥下障害 1 (2.6) 1 (0.4) レッチング 1 (2.6) 1 (0.4) 全身健康状態低下 1 (2.6) 5 (1.8) 疼痛 1 (2.6) 1 (0.4) 感染 1 (2.6) 2 (0.7) レンサ球菌感染 1 (2.6) 2 (0.7) 胃腸炎 1 (2.6) 1 (0.4) 気道感染 1 (2.6) 1 (0.4) 敗血症症候群 1 (2.6) 1 (0.4) 上気道感染 1 (2.6) 1 (0.4) 大腿骨頚部骨折 1 (2.6) 1 (0.4) 股関節部骨折 1 (2.6) 1 (0.4) 多発骨折 1 (2.6) 1 (0.4) 血中クレアチニン増加 1 (2.6) 1 (0.4) モノクローナル免疫グロブリン陽性 1 (2.6) 1 (0.4) 背部痛 1 (2.6) 2 (0.7) 関節痛 1 (2.6) 1 (0.4) 出血性関節症 1 (2.6) 1 (0.4) 頚部痛 1 (2.6) 1 (0.4) 脊柱管狭窄症 1 (2.6) 1 (0.4) 骨転移 1 (2.6) 1 (0.4) 傾眠 1 (2.6) 2 (0.7) 脳血管発作 1 (2.6) 1 (0.4) 尿毒症性脳症 1 (2.6) 1 (0.4) 不安 1 (2.6) 1 (0.4) 感情的苦悩 1 (2.6) 1 (0.4) 腎不全 1 (2.6) 3 (1.1) 急性腎不全 1 (2.6) 2 (0.7) 無力症 0 7 (2.5) 腹痛 0 4 (1.4) 敗血症 0 4 (1.4) 呼吸困難 0 4 (1.4) 好中球減少症 0 3 (1.1) 狭心症 0 3 (1.1) 胸痛 0 3 (1.1) 心電図 QT 延長 0 3 (1.1) 扁平上皮癌 0 3 (1.1) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 93 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-7s PT の表示は MM 患者での発現率の降順 投与中止に至った有害事象 有害事象により治験薬の投与中止に至った被験者の割合は，MM 患者で 20.5%，全体で 28.1% であった（Table 2-31）。 MM 患者で 2 名以上にみられた投与中止に至った有害事象は，血中クレアチニン増加（3 名） のみであり，その他の事象は 1 名ずつでみられた。 Table 2-31 投与中止に至った有害事象（Total 又は MM 患者で発現率 1%以上） （Group 2, SAF） MM 患者 Total N=39 N=278 PT n (%) n (%) 合計 8 (20.5) 78 (28.1) 血中クレアチニン増加 3 (7.7) 3 (1.1) モノクローナル免疫グロブリン陽性 1 (2.6) 1 (0.4) 脳血管発作 1 (2.6) 1 (0.4) 末梢性ニューロパチー 1 (2.6) 1 (0.4) 腎不全 1 (2.6) 2 (0.7) 急性腎不全 1 (2.6) 1 (0.4) 血小板減少症 0 10 (3.6) 好中球減少症 0 6 (2.2) 心電図 QT 延長 0 5 (1.8) 疲労 0 4 (1.4) 全身健康状態低下 0 3 (1.1) 白血球数増加 0 3 (1.1) 発疹 0 3 (1.1) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 1-9s PT の表示は MM 患者での発現率の降順 2.4 その他の終了した臨床試験での死亡報告 本項では安全性の評価又は参考資料以外の進行固形癌又は血液悪性腫瘍患者を対象としたパノ ビノスタットの終了した臨床試験で報告された治験薬投与中又は中止後 28 日以内の病勢進行以 外による死亡について以下に要約する。いずれの死亡報告も外国試験での報告であった。 A2101 試験：進行固形癌，ホジキンリンパ腫又は NHL 患者対象／パノビノスタット静脈注射 投与 病勢進行以外による死亡が 2 名報告された。主要な死因は敗血症及び肺炎が各 1 名であった が，いずれの事象も治験薬との関連は否定された。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 94 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 A2102 試験：進行血液悪性腫瘍患者対象／パノビノスタット静脈注射投与 病勢進行以外による死亡が 1 名報告された。主要な死因はブドウ球菌性敗血症であり，治験 薬との関連は否定されなかった。 A2102-0502-01022：76 歳白人女性であり，パノビノスタット 14 mg/m2 を 5 日間連日投与 され，6 日目に肺出血を伴うブドウ球菌性敗血症により死亡した。治験責任医師により， 肺出血及び敗血症は用量制限毒性と判断された。 B2109 試験：進行固形癌患者対象／パノビノスタット経口投与，デキサメタゾン併用 病勢進行以外による死亡が 2 名報告された。主要な死因は脳出血及び呼吸不全が各 1 名であ ったが，いずれの事象も治験薬との関連は否定された。 B2110 試験：進行固形癌患者対象／パノビノスタット経口投与 病勢進行以外による死亡が 1 名報告された。主要な死因は心筋梗塞であったが，治験薬との 関連は否定された。 B2116 試験：急性骨髄性白血病患者対象／パノビノスタット経口投与，シタラビン及びミト キサントロン併用 病勢進行以外による死亡が 11 名報告された。主要な死因は敗血症が 5 名，敗血症性ショック が 2 名，カンジダ症，真菌感染，頭蓋内出血，及び急性呼吸窮迫症候群が各 1 名であったが， いずれの事象も治験薬との関連は否定された。 B2213 試験：急性骨髄性白血病患者対象／パノビノスタット経口投与 病勢進行以外による死亡が 7 名報告された。主要な死因は，敗血症が 2 名，真菌性下気道感 染，細菌性敗血症，敗血性ショック，肺障害，及び自殺既遂が各 1 名であったが，いずれの 事象も治験薬との関連は否定された。 B2212 試験：CTCL 患者対象／パノビノスタット経口投与 病勢進行以外による死亡が 1 名報告された。主要な死因は敗血症であったが，治験薬との関 連は否定された。 C2208 試験：前立腺癌患者対象／パノビノスタット静脈注射投与 病勢進行以外による死亡が 1 名報告された。主要な死因は肺塞栓症であったが，治験薬との 関連は否定された。 E2214 試験：古典型ホジキンリンパ腫患者／パノビノスタット経口投与 病勢進行以外による死亡が 1 名報告された。主要な死因は敗血症性ショックであったが，治 験薬との関連は否定された。 X2101 試験：進行固形癌患者対象／パノビノスタット経口投与 病勢進行以外による死亡が 1 名報告された。主要な死因は肺水腫であったが，治験薬との関 連は否定された。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 3 臨床検査値の評価 3.1 血液学的検査 Confidential Page 95 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 D2308 試験でプラセボ群と比べてパノビノスタット群で 10%以上異常値発現率が高かった項目 は，全 grade では，白血球数，好中球数，及び血小板数であり，Grade 3 以上では，血小板数，好 中球数，白血球数，及びリンパ球数であった（Table 3-1）。 Group 1 での全 grade の異常値発現率は，B2207 試験で好中球数の発現率が高かったこと， DUS71 試験は，白血球数の発現率が低かったこと以外は，3 試験で同様であった。Grade 3 以上 の異常値の発現率は試験間で違いがみられ，最も差が大きかった項目は，好中球数であった （B2207 試験: 73.3%，D2308 試験パノビノスタット群: 34.5%，DUS71 試験: 31.5%）。Group 1 の パノビノスタット群併合での血液学的検査値異常の発現率及び重症度は D2308 試験パノビノスタ ット群と大きな違いはなかった。 パノビノスタット及びボルテゾミブは血液学的毒性のリスクが知られていることから，血小板 減少症や白血球減少症を含む「骨髄抑制」を臨床的に注目すべき有害事象として評価し，2.1.5.2 項に記載した。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 3-1 測定項目 リンパ球数 好中球数 ヘモグロビン 血小板数 白血球数 Confidential Page 96 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液学的検査値異常の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） Worsening from baseline to N* B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex N = 15 PAN+BTZ+Dex N = 55 n (%) N* n D2308 試験 (%) PAN+BTZ+Dex N = 381 N* n (%) 併合 PBO+BTZ+Dex N = 377 N* n (%) PAN+BTZ+Dex N = 451 N* n (%) All grades 15 13 (86.7) 53 44 (83.0) 380 314 (82.6) 377 278 (73.7) 448 371 (82.8) Grade 3/4 15 11 (73.3) 53 37 (69.8) 380 202 (53.2) 377 150 (39.8) 448 250 (55.8) All grades 15 15 (100.0) 54 38 (70.4) 380 285 (75.0) 377 134 (35.5) 449 338 (75.3) Grade 3/4 15 11 (73.3) 54 17 (31.5) 380 131 (34.5) 377 43 (11.4) 449 159 (35.4) All grades 15 9 (60.0) 54 35 (64.8) 379 235 (62.0) 377 197 (52.3) 448 279 (62.3) Grade 3/4 15 1 (6.7) 54 11 (20.4) 379 67 (17.7) 377 72 (19.1) 448 79 (17.6) All grades 15 15 (100.0) 54 54 (100.0) 380 371 (97.6) 376 314 (83.5) 449 440 (98.0) Grade 3/4 15 12 (80.0) 54 42 (77.8) 380 256 (67.4) 376 118 (31.4) 449 310 (69.0) All grades 15 13 (86.7) 54 37 (68.5) 380 308 (81.1) 377 180 (47.7) 449 358 (79.7) Grade 3/4 15 5 (33.3) 54 12 (22.2) 380 88 (23.2) 377 31 (8.2) 449 105 (23.4) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 3-1 N*: ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に当該項目の測定を少なくとも 1 回行った被験者数 n: ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に Grade X がみられた被験者数 ベースライン値は，治験治療の投与開始前の直近の測定値とした Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 97 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人では，リンパ球数の全 grade 以外は，すべての血液学的検査項目の全 grade 及び Grade 3 以上の異常値の発現率が，プラセボ群と比べてパノビノスタット群で高かった （Table 3-2）。 パノビノスタット群でプラセボ群と比べて異常値の発現率が 20%以上高かった血液学的検査項 目は，好中球数，白血球数，及びヘモグロビンであり，これらのうちヘモグロビンは，試験全体 と比べても日本人パノビノスタット群で 20%以上発現率が高かった。 パノビノスタット群でプラセボ群と比べて発現率が 20%以上高かった Grade 3 以上の異常値で は，血小板数及び白血球数であり，これらのうち血小板数は，試験全体と比べても日本人パノビ ノスタット群で 20%以上発現率が高かった。 Table 3-2 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液学的検査値異常の発 現例数及び発現率（D2308 試験 日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex 測定項目 Worsening from baseline to N* n (%) N* n (%) リンパ球数 All grades 18 10 (55.6) 16 14 (87.5) Grade 3/4 18 7 (38.9) 16 5 (31.3) All grades 18 12 (66.7) 16 4 (25.0) Grade 3/4 18 6 (33.3) 16 3 (18.8) ヘモグロビン All grades 18 15 (83.3) 16 9 (56.3) Grade 3/4 18 4 (22.2) 16 2 (12.5) 血小板数 All grades 18 18 (100.0) 16 15 (93.8) Grade 3/4 18 16 (88.9) 16 4 (25.0) All grades 18 12 (66.7) 16 6 (37.5) Grade 3/4 18 6 (33.3) 16 2 (12.5) 好中球数 白血球数 N=18 N=16 Source : 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-2.1j N*: ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に当該項目の測定を少なくとも 1 回行った被 験者数 n: ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に Grade X がみられた被験者数 ベースライン値は，治験治療の投与開始前の直近の測定値とした 3.2 血液生化学的検査 D2308 試験で血液生化学的検査値異常の発現率はほとんどの検査項目がプラセボ群に比べてパ ノビノスタット群で高かった（Table 3-3）。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で異常値発 現率が 10%以上高かった項目は，アルブミン，クレアチニン，リン酸（無機リン），カリウム低 値，マグネシウム高値，ナトリウム低値及びカルシウム低値であった（5.3.5.3-1-D2308 試験Table 14.3-2.2）。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高かった Grade 3 以上の異常値はカリウム低値であった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 98 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 パノビノスタット群で電解質の異常値が多くみられたが，その多くの重症度は Grade 2 以下で あった。また，有害事象又は重篤な有害事象として報告されたものは限られた（低カルシウム血 症；有害事象発現率 9.4%，重篤な有害事象発現率 0.3%［以下同順］，低リン酸血症；11.3%， 0.3%， 低 カ リ ウ ム 血 症 ； 27.3% ， 2.1%， 低 ナ ト リ ウ ム 血 症 ； 12.9%， 1.0% ） （ 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-2，Table 2-9）。低リン酸血症がプラセボ群（8.5%）と比べてパノビノスタッ ト群（11.3%）で多くみられた理由としては，パノビノスタット群で下痢が多くみられたことと 関連している可能性があるが，他の DAC 阻害剤でも同程度の発現率で低リン酸血症がみられて いることから[Hamberg et al. 2011]，DAC 阻害剤に特徴的な有害事象である可能性も考えられる。 電解質異常の有害事象により治験治療の減量又は休薬に至った被験者は少なく（低カルシウム血 症 0.0%，低リン酸血症 1.3%，低カリウム血症 5.0%，低ナトリウム血症 1.0%）（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-12），治験治療の中止に至った被験者は，低カリウム血症により中止した 3 名（0.8%）のみであった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-11）。 肝酵素 D2308 試験での AST，ALT 及び総ビリルビンの全 grade 及び Grade 3 以上の異常値の発現率は， ほとんどがプラセボ群と比べてパノビノスタット群で高かったものの，いずれも大きな差ではな かった。 Group 1 のパノビノスタット群併合と D2308 試験のパノビノスタット群で血液生化学的検査値 異常の発現率及び重症度に大きな違いはみられなかった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 3-3 Confidential Page 99 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液生化学的検査値異常の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） 測定項目 Worsening from baseline to アルブミン B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N = 15 N = 55 N = 381 N = 377 N = 451 N* n (%) All grades 15 10 (66.7) Grade 3/4 15 0 All grades 15 3 Grade 3/4 15 0 総ビリルビン All grades 15 3 Grade 3/4 15 0 クレアチニン All grades 15 6 Grade 3/4 15 0 アルカリホスファターゼ (20.0) (20.0) (40.0) D2308 試験 N* n (%) 併合 N* n (%) N* n (%) N* n (%) 54 38 (70.4) 378 241 (63.8) 375 145 (38.7) 447 289 (64.7) 54 1 (1.9) 378 7 (1.9) 375 7 (1.9) 447 8 (1.8) 54 9 (16.7) 379 109 (28.8) 375 74 (19.7) 448 121 (27.0) 54 0 379 7 (1.8) 375 1 (0.3) 448 7 (1.6) 54 6 379 79 (20.8) 376 48 (12.8) 448 88 (19.6) 54 0 54 14 54 0 (11.1) (25.9) 379 3 (0.8) 376 1 (0.3) 448 3 (0.7) 379 157 (41.4) 376 85 (22.6) 448 177 (39.5) 379 4 (1.1) 376 7 (1.9) 448 4 (0.9) All grades 15 6 (40.0) 54 41 (75.9) 377 226 (59.9) 374 205 (54.8) 446 273 (61.2) Grade 3/4 15 1 (6.7) 54 3 (5.6) 377 22 (5.8) 374 29 (7.8) 446 26 (5.8) 血糖低値 All grades 15 4 (26.7) 54 8 (14.8) 377 78 (20.7) 374 80 (21.4) 446 90 (20.2) Grade 3/4 15 0 54 0 マグネシウム高値 All grades 15 1 54 8 Grade 3/4 15 0 マグネシウム低値 All grades 15 6 Grade 3/4 15 0 リン酸（無機リン） All grades 15 7 (46.7) Grade 3/4 15 4 (26.7) 52 6 (11.5) 374 76 (20.3) 370 45 (12.2) 441 86 (19.5) カリウム高値 All grades 15 0 54 11 (20.4) 379 76 (20.1) 376 61 (16.2) 448 87 (19.4) Grade 3/4 15 0 54 0 379 15 (4.0) 376 6 (1.6) 448 15 (3.3) All grades 15 4 54 20 379 200 (52.8) 376 137 (36.4) 448 224 (50.0) 血糖高値 カリウム低値 (6.7) (40.0) (26.7) 54 0 54 18 54 0 52 20 (14.8) (33.3) (38.5) (37.0) 377 2 (0.5) 374 3 (0.8) 446 2 (0.4) 369 103 (27.9) 369 53 (14.4) 438 112 (25.6) 369 19 (5.1) 369 5 (1.4) 438 19 (4.3) 369 92 (24.9) 369 79 (21.4) 438 116 (26.5) 369 0 369 2 (0.5) 438 0 374 240 370 171 (46.2) 441 267 (64.2) (60.5) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 測定項目 AST ALT ナトリウム高値 Confidential B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex D2308 試験 PAN+BTZ+Dex 併合 PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex Worsening from baseline to N* n (%) N* n (%) N* n (%) N* n (%) N* n (%) Grade 3/4 15 1 (6.7) 54 5 (9.3) 379 69 (18.2) 376 26 (6.9) 448 75 (16.7) All grades 15 4 (26.7) 54 14 (25.9) 379 118 (31.1) 376 106 (28.2) 448 136 (30.4) Grade 3/4 15 0 54 0 379 6 (1.6) 376 5 (1.3) 448 6 (1.3) N = 15 All grades 15 6 Grade 3/4 15 0 All grades 15 1 Grade 3/4 15 0 All grades 15 3 Grade 3/4 15 0 カルシウム高値 a) All grades 15 1 Grade 3/4 15 0 カルシウム低値 a) All grades 15 12 Grade 3/4 15 0 ナトリウム低値 Page 100 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 N = 55 (40.0) (6.7) (20.0) (6.7) (80.0) 54 9 54 0 54 4 54 0 N = 381 (16.7) (7.4) N = 377 N = 451 379 117 (30.9) 375 144 (38.4) 448 132 (29.5) 379 7 (1.8) 375 5 (1.3) 448 7 (1.6) 379 43 (11.3) 376 52 (13.8) 448 48 (10.7) 379 0 376 1 (0.3) 448 0 54 32 (59.3) 379 185 (48.8) 376 134 (35.6) 448 220 (49.1) 54 6 (11.1) 379 51 (13.5) 376 26 (6.9) 448 57 (12.7) 54 3 (5.6) 362 17 (4.7) 361 30 (8.3) ― ― 54 1 (1.9) 362 1 (0.3) 361 4 (1.1) ― ― 54 34 (63.0) 363 257 (70.8) 362 206 (56.9) ― ― 54 2 (3.7) 363 20 (5.5) 362 8 (2.2) ― ― Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 3-2, 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-2.2, 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Table 14.3-3.2, 5.3.5.2-2-B2207 試験-Table 14.3-2.2 N*:ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に当該項目の測定を少なくとも 1 回行った被験者数 n: ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に Grade X がみられた被験者数 ベースライン値は，治験治療の投与開始前の直近の測定値とした a) 併合解析は実施せず Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 101 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 日本人 D2308 試験日本人でも血液生化学的検査値異常の発現率は一部の項目を除き，プラセボ群に比 べてパノビノスタット群で高かった（Table 3-4）。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で異 常値発現率が 20%以上高かった項目は，リン酸（無機リン），AST，アルブミン，総ビリルビン， カルシウム低値であり（5.3.5.3-1-D2308 試験-Table 14.3-2.2j），これらのうち AST は試験全体と 比べても日本人のパノビノスタット群で発現率が 20%以上高かった。 プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 20%以上高かった Grade 3 以上の異常値は リン酸（無機リン）であったが，Grade 3 以上のリン酸（無機リン）異常値発現率は，試験全体 と日本人のパノビノスタット群で大きな違いはなかった。 肝酵素 D2308 試験日本人では，AST，ALT 及び総ビリルビンの全 grade の異常値は，いずれの項目も プラセボ群と比べてパノビノスタット群で高かった。前述のとおり，AST は試験全体（31.1%） と比べても日本人（61.1%）のパノビノスタット群で発現率が 20%以上高かったが，Grade 3 以上 の異常値は，日本人パノビノスタット群では，ALT が 1 名でみられたのみで，AST 及び総ビリル ビンではみられなかった。 Table 3-4 新たに発現又はベースライン値に比べて悪化した血液生化学的検査値異常 の発現例数及び発現率（D2308 試験 日本人, SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex 測定項目 Worsening from baseline to Total n (%) Total n (%) アルブミン All grades 18 15 (83.3) 16 8 (50.0) Grade 3/4 18 1 (5.6) 16 0 All grades 18 3 (16.7) 16 2 Grade 3/4 18 0 16 0 総ビリルビン All grades 18 5 16 0 Grade 3/4 18 0 16 0 クレアチニン All grades 18 10 16 7 Grade 3/4 18 0 16 0 血糖高値 All grades 18 9 (50.0) 16 10 (62.5) Grade 3/4 18 1 (5.6) 16 1 (6.3) (5.6) (6.3) アルカリホスファターゼ 血糖低値 マグネシウム高値 N=18 All grades 18 1 Grade 3/4 18 0 All grades 18 9 N=16 (27.8) (55.6) 16 1 16 0 (50.0) 16 7 (12.5) (43.8) (43.8) Grade 3/4 18 3 (16.7) 16 0 マグネシウム低値 All grades 18 4 (22.2) 16 1 Grade 3/4 18 0 16 0 リン酸（無機リン） All grades 18 15 (83.3) 16 6 (37.5) Grade 3/4 18 5 (27.8) 16 1 (6.3) (6.3) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 102 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex 測定項目 Worsening from baseline to Total n (%) Total n (%) カリウム高値 All grades 18 5 (27.8) 16 5 (31.3) Grade 3/4 18 1 (5.6) 16 0 All grades 18 10 (55.6) 16 9 Grade 3/4 18 2 (11.1) 16 0 All grades 18 11 (61.1) 16 3 Grade 3/4 18 0 16 0 ALT All grades 18 10 (55.6) 16 7 Grade 3/4 18 1 (5.6) ナトリウム高値 All grades 18 0 Grade 3/4 18 0 16 0 ナトリウム低値 All grades 18 14 (77.8) 16 10 Grade 3/4 18 1 (5.6) 16 0 カリウム低値 AST カルシウム高値 カルシウム低値 N=18 N=16 16 0 16 3 All grades 18 0 16 1 Grade 3/4 18 0 16 0 All grades 18 14 16 8 Grade 3/4 18 0 16 0 (77.8) (56.3) (18.8) (43.8) (18.8) (62.5) (6.3) (50.0) Source : 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-2.2j N*:ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に当該項目の測定を少なくとも 1 回行った被験 者数 n: ベースラインでは Grade X 未満又は欠測，かつベースライン後に Grade X がみられた被験者数 ベースライン値は，治験治療の投与開始前の直近の測定値とした 3.3 甲状腺機能検査 D2308 試験での TSH 及び FT4 のベースラインから治験治療中止時の変化の中央値は，パノビ ノスタット群で 0.3 mu/L 及び 0.2 pmol/L，プラセボ群で-0.2 mu/L 及び 0.4 pmol/L であり，いずれ も変化は小さかった。Group 1 パノビノスタット群併合と D2308 試験パノビノスタット群でこれ らの検査値の変化に大きな違いはみられなかった（Table 3-5）。 D2308 試験で TSH がベースラインは正常又は低値であり，治験治療中に高値がみられた被験 者の割合は，パノビノスタット群で 11.5%（381 名中 44 名），プラセボ群で 7.7%（377 名中 30 名）であった。FT4 のベースライン値が正常又は高値であり，治験治療中に低値がみられた被験 者の割合は，パノビノスタット群で 6.6%（381 名中 25 名），プラセボ群で 2.7%（377 名中 10 名）であった（5.3.5.3-1-SCS-Appendix 1-Table 3-7）。 2.1.5.12 項に記載のとおり，一部の被験者で甲状腺機能低下症がみられたものの，甲状腺機能 検査値の変動について，パノビノスタット群とプラセボ群で臨床的に有意な違いはみられなかっ た。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 3-5 Confidential Page 103 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 甲状腺機能検査値のベースラインから治験治療中止時までの変化 （Group 1，SAF) B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex Statistics N=15 N=55 N=381 N=377 N=451 TSH (mu/L) Baseline Change from baseline (absolute) n Mean SD Median 13 2.3 1.11 2.0 50 3.1 4.57 2.0 370 2.7 5.01 1.7 359 2.4 3.68 1.8 433 2.7 4.89 1.8 13 47 347 343 407 0.6 1.76 0.3 -0.3 2.42 -0.2 0.5 7.48 0.3 -0.5 3.29 -0.2 0.4 6.97 0.3 13 47 347 343 407 Mean SD Median 50.0 105.58 14.6 135.6 846.43 -8.8 125.5 892.89 22.0 67.1 704.25 -16.7 124.2 872.42 17.7 n Mean SD Median 11 13.5 1.77 14.0 45 17.1 19.20 12.9 339 14.8 7.95 14.1 329 14.7 5.38 14.2 395 15.0 9.80 14.0 11 42 316 312 369 0.4 2.71 0.2 -1.3 16.65 0.5 0.2 8.98 0.2 0.6 6.15 0.4 0.1 10.02 0.2 11 42 316 312 369 5.3 23.16 1.2 9.1 32.58 4.9 7.5 40.33 1.3 8.6 41.70 3.3 7.7 39.06 1.6 n Mean SD Median Change from baseline (%) FT4 (pmol/L) Baseline Change from baseline (absolute) n n Mean SD Median Change from baseline (%) n Mean SD Median Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 3-9 ベースラインは，治験治療の投与開始前の直近の測定値とした 日本人 D2308 試験日本人での TSH 及び FT4 のベースラインから治験治療中止時の変化の中央値は， パノビノスタット群で 0.5 mu/L 及び 0.2 pmol/L，プラセボ群で-0.3 mu/L 及び-0.0 pmol/L であり， いずれも変化は小さかった（Table 3-6）。治験治療中に新たに TSH 高値や FT4 低値がみられた 被験者も少なく（5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 14.3-3.3.1j），甲状腺機能検査値の変動について，試 験全体と日本人で大きな違いはみられなかった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 3-6 Confidential Page 104 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 甲状腺機能検査値のベースラインから治験治療中止時までの変化（D2308 試験日本人，SAF） TSH (mu/L) Baseline Change from baseline (absolute) Change from baseline (%) FT4 (pmol/L) Baseline Change from baseline (absolute) Change from baseline (%) Statistics PAN+BTZ+Dex N=18 PBO+BTZ+Dex N=16 n Mean SD Median n Mean SD Median n Mean SD Median 18 2.5 1.34 2.1 17 0.2 1.15 0.5 17 28.5 64.50 25.8 16 2.8 1.79 2.5 16 -0.4 1.72 -0.3 16 2.8 59.00 -27.9 n Mean SD Median n Mean SD Median n Mean SD Median 18 13.1 2.03 13.1 17 0.5 1.68 0.2 17 4.0 14.08 1.3 16 14.1 2.75 14.4 16 0.1 2.20 -0.0 16 0.9 14.68 -0.5 Source : 5.3.5.3-6-SCS Appendix 1ja-Table 3-4j ベースラインは，治験治療の投与開始前の直近の測定値とした Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 105 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関する他の観察項目 4.1 バイタルサイン D2308 試験ではパノビノスタット群，プラセボ群ともに，1.1.3 項に定義する臨床的に注目すべ きバイタルサインの変動がみられた被験者は少なかった（Table 4-1）。いずれの群でも，血圧で は高値より低値への変動が多く，脈拍は低値より高値への変動が多くみられた。 Group 1 のパノビノスタット群併合と D2308 試験のパノビノスタット群で変動がみられた被験 者の割合に大きな違いはみられなかった。 Table 4-1 臨床的に注目すべきバイタルサインの変動がみられた被験者数及び割合 （Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート PAN+BTZ+Dex N=15 収縮期血圧 N* (mmHg) Low only High only Low and High 脈拍 N* (bpm) Low only High only Low and High 拡張期血圧 N* (mmHg) Low only High only Low and High DUS71 試験 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex N=55 N=381 N=377 N=451 15 54 371 375 440 1 (6.7) 0 0 3 (5.6) 4 (7.4) 0 21 (5.7) 7 (1.9) 1 (0.3) 16 (4.3) 5 (1.3) 0 25 (5.7) 11 (2.5) 1 (0.2) 15 54 372 372 441 0 2 (13.3) 0 0 7 (13.0) 0 3 (0.8) 17 (4.6) 0 4 (1.1) 11 (3.0) 0 3 (0.7) 26 (5.9) 0 15 54 371 375 440 0 1 (6.7) 0 2 (3.7) 0 0 17 (4.6) 8 (2.2) 0 6 (1.6) 2 (0.5) 0 19 (4.3) 9 (2.0) 0 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-14 N*: ベースライン及びベースライン後 1 回以上の測定があった被験者数 Low and High: ベースライン後に低下及び上昇の両方の注目すべきバイタルサインの変動がみられた被験者 日本人 D2308 試験日本人でも，パノビノスタット群，プラセボ群ともにバイタルサインの異常値の発 現は少なく，試験全体と大きな違いはみられなかった（5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.9-1）。 4.2 心電図 4.2.1 QT D2308 試験で治験治療開始後新たに QTcF が 500 ms を超えた被験者は，パノビノスタット群で はいなく，プラセボ群では 2 名（0.5%）であり，500 ms 以下で 480 ms を超えた被験者は，パノ ビノスタット群で 5 名（1.3%）であり，プラセボ群ではいなかった。ベースライン値からの Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 106 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 60 ms を超える QTcF 延長がみられた被験者は，パノビノスタット群で 3 名（0.8%）及びプラセ ボ群で 4 名（1.1%）であった（Table 4-2）。 DUS71 試験及び B2207 試験では，QTcF が 480 ms を超えた被験者，又はベースライン値からの 60 ms を超える QTcF 延長がみられた被験者はいなかった。Group 1 のパノビノスタット群併合と D2308 試験のパノビノスタット群で QTcF 延長の発現率は同様であった。 Table 4-2 注目すべき QTcF 値の発現例数及び発現率（Group 1, SAF） B2207 試験 拡大コホート DUS71 試験 D2308 試験 併合 PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=15 N=55 N=381 N=377 Total n (%) Total n (%) Total n (%) Total n (%) QTcF (ms) New > 450 and <= 480 New > 480 and <= 500 New > 500 Increase from baseline > 30 Increase from baseline > 60 15 15 15 15 15 0 0 0 0 0 54 55 55 55 55 2 0 0 3 0 (3.7) 372 381 381 (5.5) 379 379 40 5 0 55 3 (10.8) 364 (1.3) 377 377 (14.5) 376 (0.8) 376 26 0 2 41 4 (7.1) PAN+BTZ+Dex N=451 Total n (%) 441 451 (0.5) 451 (10.9) 449 (1.1) 449 42 5 0 58 3 (9.5) (1.1) (12.9) (0.7) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-1 New: ベースライン以降の新たな発現 Total: 各項目での at risk の被験者数。ベースラインで各項目の基準に該当していた被験者は新たな発現数を評価 した項目では Total から除外した。 n: 各項目の基準を少なくとも 1 回満たした被験者 ベースラインは，治験治療開始日の投与前に測定した値の平均値とし，当該データが欠損の場合は，治験治療開 始日前の直近の測定日のすべての測定値の平均値とした 日本人 D2308 試験日本人で治験治療開始後新たに QTcF が 480 ms を超えた被験者，又はベースライン 値からの 60 ms を超える QTcF 延長がみられた被験者はいずれの群でもいなかった（Table 4-3）。 Table 4-3 注目すべき QTcF 値の発現例数及び発現率（D2308 試験, 日本人 SAF） PAN+BTZ+Dex N=18 Total n (%) QTcF (ms) New > 450 and <= 480 New > 480 and <= 500 New > 500 Increase from baseline > 30 Increase from baseline > 60 17 18 18 18 18 0 0 0 1 0 (5.6) PBO+BTZ+Dex N=16 Total n (%) 16 16 16 16 16 2 0 0 1 0 (12.5) (6.3) Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Table 12-15j New: ベースライン以降の新たな発現 Total: 各項目での at risk の被験者数。ベースラインで各項目の基準に該当していた被験者は新たな発現数を評価 した項目では Total から除外した。 n: 各項目の基準を少なくとも 1 回満たした被験者 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 107 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ベースラインは，治験治療開始日の投与前に測定した値の平均値とし，当該データが欠損の場合は，治験治療開 始日前の直近の測定日のすべての測定値の平均値とした 4.2.1.1 QT と併用薬 疾患の性質上，多発性骨髄腫患者は QT 延長作用を有する薬剤を含む多くの薬剤を併用するこ とが一般的に多い。また，非臨床試験により，CYP3A4，CYP3A5，及び CYP2D6 がパノビノス タットの主要な代謝経路の一部であることが確認されている。そこで，QT 延長作用を有する薬 剤，強力な CYP3A4/5/7 阻害剤並びに CYP2D6 基質の併用による QTcF 延長作用への影響をパノ ビノスタット群とプラセボ群で比較した（Table 4-4）。 Group 1 のパノビノスタット群併合及び D2308 試験のプラセボ群で，ほとんどの被験者が QT を延長する可能性がある薬剤を併用したが，いずれの群でも QT 延長の発現は少なかった。また， 強力な CYP3A4/5/7 阻害剤並びに CYP2D6 基質を併用した被験者についても，QTcF 延長の発現 は少なく，パノビノスタット群とプラセボ群で違いはみられなかった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 4-4 Confidential Page 108 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 注目すべき QTcF 値と併用薬（Group 1, SAF) Change from baseline >60 ms D2308 Pooled data PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex Total n (%) Total n (%) QT prolonging drugs With known risk With possible risk With conditional risk Strong CYP3A4,5,7 inhibitor Strong CYP3A4,5,7 inducers Sensitive CYP2D6 substrates None of above conmeds 248 104 179 76 32 11 39 112 1 (0.4) 0 0 1 (1.3) 0 0 0 2 (1.8) 326 166 263 116 44 9 52 113 1 (0.3) 0 0 1 (0.9) 0 0 1 (1.9) 1 (0.9) New >480 and <=500 ms D2308 Pooled data PBO+BTZ+Dex PAN+BTZ+Dex Total n (%) Total n (%) 249 105 180 77 32 11 39 112 0 0 0 0 0 0 0 0 328 167 265 118 44 9 52 113 2 (0.6) 1 (0.6) 0 2 (1.7) 0 0 1 (1.9) 1 (0.9) New >500 ms D2308 PBO+BTZ+Dex Total n (%) 249 105 180 77 32 11 39 112 0 0 0 0 0 0 1 (2.6) 1 (0.9) Pooled data PAN+BTZ+Dex Total n (%) 328 167 265 118 44 9 52 113 0 0 0 0 0 0 0 0 Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table4-3 New: ベースライン以降の新たな発現 Total: 各項目での at risk の被験者数。ベースラインで各項目の基準に該当していた被験者は新たな発現数を評価した項目では Total から除外した。 n: 各項目の基準を少なくとも 1 回満たした被験者 ベースラインは，治験治療開始日の投与前に測定した値の平均値とし，当該データが欠損の場合は，治験治療開始日前の直近の測定日のすべての測定値の平均値とした Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 4.2.2 Confidential Page 109 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 その他の心電図異常 D2308 試験では，新たな心電図異常がみられた被験者の割合は，プラセボ群（42.2%）と比べ てパノビノスタット群（63.5%）で高かった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-4）。 Group 1 のパノビノスタット群併合と D2308 試験パノビノスタット群で，新たな心電図異常所 見について大きな違いはみられず，過去の臨床試験成績と同様に，認められた主な心電図異常は， T 波変化，ST-T 下降，及び洞性頻脈であった。 T 波変化（平低，陰性，及び二相性 T 波） T 波変化がみられた被験者の割合は，D2308 試験のプラセボ群（18.3%）と比べて Group 1 のパ ノビノスタット群併合（38.8%）で高かった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-4）。 Group 1 のパノビノスタット群併合でみられた新たな T 波変化で，重篤な有害事象や治験治療 の中止に至った事象はなく，重大な心関連の有害事象との相関もみられなかった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-9，Table 2-11，Table 4-7）。 ST-T 下降 ST-T 下降がみられた被験者の割合は，D2308 試験のプラセボ群（3.6%）と比べて Group 1 のパ ノビノスタット群併合（20.9%）で高かった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-4）。 Group 1 のパノビノスタット群併合で ST-T 下降がみられた被験者は 92 名であったのに対し， 「虚血性心疾患」を発現した被験者は 15 名であった（Table 2-15）。一方で，ST-T 下降の原因と して，低カリウム血症や頻脈も知られるが[Hanna et al. 2011]，これらはいずれもパノビノスタッ ト群で多くみられた事象であった。 洞性頻脈 洞性頻脈がみられた被験者の割合は，D2308 試験のプラセボ群（6.8%）と比べて Group 1 のパ ノビノスタット群併合（14.7%）で高かった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-4）。 洞性頻脈は，心疾患に限らずさまざまな原因によって生じる。Group 1 のパノビノスタット群 併合で，洞性頻脈を含む洞調律がみられた被験者は 104 名であり，このうち心疾患を発現した被 験者は 8 名であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 4-7）。 日本人 D2308 試験日本人では，新たな心電図異常がみられた被験者の割合は，プラセボ群（31.3%） と比べてパノビノスタット群（50.0%）で高かった（5.3.5.3-5-SCS Appendix 1j-Table 4-4j）。 新たな心電図異常がみられた被験者の割合は，試験全体と比べて日本人のパノビノスタット群 で低かった。日本人のパノビノスタット群で認められた主な心電図異常は，T 波変化（22.2%） 及び ST-T 下降（23.5%）であり，洞性頻脈はみられなかった。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 110 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 5 特別な患者集団及び状況下における安全性 5.1 内因性要因 本項では，Group 1 の試験を対象に，部分集団［年齢（65 歳未満／65 歳以上，65 歳以上 75 歳 未満／75 歳以上），性別（男性，女性），人種（白人，アジア人，その他），腎機能障害の有無 （クレアチニンクリアランス；90 mL/min 未満／以上）］別に，パノビノスタットの安全性を検 討した結果を記載する。また，肝機能障害及び腎機能障害の有無によるパノビノスタットの PK 及び安全性への影響を検討した X2101 試験及び X2105 試験の結果を要約する。 5.1.1 年齢 D2308 試験のパノビノスタット群で，65 歳未満と比べて 65 歳以上の患者で発現率が 10%以上 高かった有害事象は，血小板減少症，下痢，貧血及び疲労であった（Table 5-1）。75 歳以上の患 者数は限られていたものの，これらの事象はいずれも，65 歳以上 75 歳未満と比べて 75 歳以上で 発現率が高かった（Table 5-2）。 Group 1 のパノビノスタット群併合の年齢別（65 歳未満又は 65 歳以上，65 歳以上 75 歳未満又 は 75 歳以上）での有害事象発現率は，D2308 試験のパノビノスタット群と同様であった （5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-14，Table 2-15）。 Table 5-1 年齢別の有害事象の発現例数及び発現率（パノビノスタット群のいずれか の部分集団で発現率 10%以上）（D2308 試験，SAF） PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex N=381 65 歳未満 N=377 65 歳以上 N=221 PT 65 歳未満 N=160 65 歳以上 N=217 N=160 n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 221 (100.0) 159 (99.4) 216 (99.5) 160 (100.0) 下痢 140 (63.3) 120 (75.0) 87 (40.1) 70 (43.8) 血小板減少症 130 (58.8) 116 (72.5) 90 (41.5) 64 (40.0) 貧血 81 (36.7) 77 (48.1) 69 (31.8) 57 (35.6) 疲労 81 (36.7) 76 (47.5) 55 (25.3) 55 (34.4) 悪心 86 (38.9) 52 (32.5) 42 (19.4) 36 (22.5) 末梢性浮腫 59 (26.7) 50 (31.3) 31 (14.3) 41 (25.6) 嘔吐 51 (23.1) 47 (29.4) 27 (12.4) 22 (13.8) 食欲減退 62 (28.1) 45 (28.1) 19 (8.8) 28 (17.5) 好中球減少症 70 (31.7) 44 (27.5) 26 (12.0) 14 (8.8) 低カリウム血症 61 (27.6) 43 (26.9) 32 (14.7) 21 (13.1) 発熱 57 (25.8) 42 (26.3) 30 (13.8) 26 (16.3) 便秘 61 (27.6) 41 (25.6) 66 (30.4) 57 (35.6) 無力症 45 (20.4) 39 (24.4) 26 (12.0) 29 (18.1) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 111 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=381 65 歳未満 PBO+BTZ+Dex N=377 65 歳以上 N=221 65 歳未満 N=160 65 歳以上 N=217 N=160 PT n (%) n (%) n (%) n (%) 末梢性ニューロパチー 82 (37.1) 35 (21.9) 76 (35.0) 57 (35.6) 低血圧 22 (10.0) 31 (19.4) 11 (5.1) 24 (15.0) 浮動性めまい 41 (18.6) 30 (18.8) 27 (12.4) 35 (21.9) 咳嗽 52 (23.5) 29 (18.1) 35 (16.1) 35 (21.9) 肺炎 37 (16.7) 28 (17.5) 31 (14.3) 17 (10.6) 呼吸困難 28 (12.7) 28 (17.5) 18 (8.3) 26 (16.3) リンパ球減少症 27 (12.2) 25 (15.6) 14 (6.5) 21 (13.1) 血中クレアチニン増加 14 (6.3) 24 (15.0) 13 (6.0) 9 (5.6) 背部痛 24 (10.9) 24 (15.0) 27 (12.4) 20 (12.5) 不眠症 49 (22.2) 24 (15.0) 34 (15.7) 27 (16.9) 腹痛 28 (12.7) 23 (14.4) 20 (9.2) 20 (12.5) 白血球減少症 40 (18.1) 22 (13.8) 22 (10.1) 9 (5.6) 低ナトリウム血症 27 (12.2) 22 (13.8) 6 (2.8) 13 (8.1) 上気道感染 47 (21.3) 21 (13.1) 27 (12.4) 28 (17.5) 末梢性感覚ニューロパチー 21 (9.5) 21 (13.1) 25 (11.5) 21 (13.1) 体重減少 24 (10.9) 20 (12.5) 8 (3.7) 9 (5.6) 低カルシウム血症 17 (7.7) 19 (11.9) 18 (8.3) 14 (8.8) 頭痛 33 (14.9) 19 (11.9) 24 (11.1) 16 (10.0) 脱水 11 (5.0) 17 (10.6) 6 (2.8) 5 (3.1) 低リン酸血症 26 (11.8) 17 (10.6) 17 (7.8) 15 (9.4) 血小板数減少 27 (12.2) 16 (10.0) 14 (6.5) 3 (1.9) 発疹 17 (7.7) 16 (10.0) 13 (6.0) 11 (6.9) 鼻咽頭炎 34 (15.4) 15 (9.4) 30 (13.8) 17 (10.6) 消化不良 32 (14.5) 15 (9.4) 26 (12.0) 17 (10.6) 上腹部痛 30 (13.6) 14 (8.8) 21 (9.7) 15 (9.4) 神経痛 24 (10.9) 14 (8.8) 25 (11.5) 19 (11.9) 味覚異常 24 (10.9) 12 (7.5) 15 (6.9) 11 (6.9) 四肢痛 30 (13.6) 10 (6.3) 29 (13.4) 25 (15.6) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-14 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群の 65 歳以上での発現率の降順 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 5-2 Confidential Page 112 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 65 歳以上患者での年齢別の有害事象の発現例数及び発現率（パノビノスタ ット群のいずれかの部分集団で発現率 10%以上）（D2308 試験，SAF） PAN+BTZ+Dex N=160 PT PBO+BTZ+Dex N=160 65 歳以上 75 歳未満 75 歳以上 65 歳以上 75 歳未満 75 歳以上 N=126 N=34 N=132 N=28 n (%) n (%) n (%) n (%) 合計 125 (99.2) 34 (100.0) 132 (100.0) 28 (100.0) 下痢 90 (71.4) 30 (88.2) 60 (45.5) 10 (35.7) 血小板減少症 90 (71.4) 26 (76.5) 53 (40.2) 11 (39.3) 貧血 56 (44.4) 21 (61.8) 47 (35.6) 10 (35.7) 疲労 57 (45.2) 19 (55.9) 47 (35.6) 8 (28.6) 嘔吐 32 (25.4) 15 (44.1) 20 (15.2) 2 (7.1) 悪心 39 (31.0) 13 (38.2) 29 (22.0) 7 (25.0) 食欲減退 33 (26.2) 12 (35.3) 22 (16.7) 6 (21.4) 低カリウム血症 31 (24.6) 12 (35.3) 18 (13.6) 3 (10.7) 無力症 27 (21.4) 12 (35.3) 21 (15.9) 8 (28.6) 末梢性浮腫 41 (32.5) 9 (26.5) 35 (26.5) 6 (21.4) 好中球減少症 35 (27.8) 9 (26.5) 13 (9.8) 1 (3.6) 発熱 33 (26.2) 9 (26.5) 25 (18.9) 1 (3.6) 便秘 33 (26.2) 8 (23.5) 45 (34.1) 12 (42.9) 血中クレアチニン増加 16 (12.7) 8 (23.5) 8 (6.1) 1 (3.6) 末梢性ニューロパチー 28 (22.2) 7 (20.6) 50 (37.9) 7 (25.0) 肺炎 21 (16.7) 7 (20.6) 14 (10.6) 3 (10.7) 腹痛 17 (13.5) 6 (17.6) 18 (13.6) 2 (7.1) 低血圧 26 (20.6) 5 (14.7) 21 (15.9) 3 (10.7) 呼吸困難 23 (18.3) 5 (14.7) 19 (14.4) 7 (25.0) リンパ球減少症 20 (15.9) 5 (14.7) 18 (13.6) 3 (10.7) 不眠症 19 (15.1) 5 (14.7) 25 (18.9) 2 (7.1) 低ナトリウム血症 17 (13.5) 5 (14.7) 10 (7.6) 3 (10.7) 末梢性感覚ニューロパチー 16 (12.7) 5 (14.7) 19 (14.4) 2 (7.1) 頭痛 14 (11.1) 5 (14.7) 13 (9.8) 3 (10.7) 脱水 12 (9.5) 5 (14.7) 5 (3.8) 0 (0.0) 浮動性めまい 26 (20.6) 4 (11.8) 30 (22.7) 5 (17.9) 上気道感染 17 (13.5) 4 (11.8) 27 (20.5) 1 (3.6) 体重減少 16 (12.7) 4 (11.8) 8 (6.1) 1 (3.6) 血小板数減少 12 (9.5) 4 (11.8) 3 (2.3) 0 (0.0) 鼻咽頭炎 11 (8.7) 4 (11.8) 14 (10.6) 3 (10.7) 倦怠感 5 (4.0) 4 (11.8) 4 (3.0) 3 (10.7) 振戦 4 (3.2) 4 (11.8) 2 (1.5) 0 (0.0) 心房細動 2 (1.6) 4 (11.8) 1 (0.8) 1 (3.6) Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 113 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PAN+BTZ+Dex N=160 PT PBO+BTZ+Dex N=160 65 歳以上 75 歳未満 75 歳以上 65 歳以上 75 歳未満 75 歳以上 N=126 N=34 N=132 N=28 n (%) n (%) n (%) n (%) 咳嗽 26 (20.6) 3 (8.8) 32 (24.2) 3 (10.7) 背部痛 21 (16.7) 3 (8.8) 15 (11.4) 5 (17.9) 白血球減少症 19 (15.1) 3 (8.8) 8 (6.1) 1 (3.6) 低カルシウム血症 16 (12.7) 3 (8.8) 14 (10.6) 0 (0.0) 低リン酸血症 15 (11.9) 2 (5.9) 14 (10.6) 1 (3.6) 発疹 13 (10.3) 3 (8.8) 11 (8.3) 0 (0.0) Source: 5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-15 PT の表示は D2308 試験パノビノスタット群の 75 歳以上での発現率の降順 5.1.2 性別 D2308 試験のパノビノスタット群で，女性と比べて男性で発現率が 10%以上高かった有害事象 は肺炎及び不眠症であり，男性と比べて女性で発現率が 10%以上高かった有害事象は，嘔吐，低 カリウム血症，悪心，好中球減少症，尿路感染，及び血小板減少症であった（5.3.5.3-3-SCS Appendix 1-Table 2-16）。 Group 1 のパノビノスタット群併合の性別での有害事象発現率は，D2308 試験のパノビノスタ ット群と同様であった。 いずれかの性別で特定の器官の有害事象の発現率が増加する傾向はみられず，パノビノスタッ トの性別によるリスクの違いは特定されなかった。 5.1.3 人種 5.1.3.1 Group 1 人種別 Group 1 の各試験及びパノビノスタット群併合で，人種別（白人，アジア人，その他）の有害 事象の発現率を検討した（5.3.5.3-1-SCS-Appendix 1-Table 2-17）。D2308 試験の両群それぞれの 6 割以上，及び B2207 試験並びに DUS71 試験のほとんどの被験者が白人であったこともあり，人 種別の有害事象の発現率の違いから，臨床的に意義のある安全性プロファイルの違いは特定され なかった。 5.1.3.2 その他の国内試験 本項ではその他の国内試験で得られたパノビノスタット単剤 20 mg/日投与の安全性の成績を要 約する。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 114 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 B1101 試験 本試験は進行固形癌又は CTCL 患者を対象に，パノビノスタットを 10，15，又は 20 mg/日を 1 日 1 回，毎週 3 日経口投与した非盲検，用量漸増の第 I 相試験である。 20 mg/日コホートには 6 名の被験者が登録され，パノビノスタットを投与された。6 名の年齢 の中央値（範囲）は，61.5（49~67）歳であり，男性の割合は 50.0%であった（5.3.3.2-4-B1101 試 験-Table 14.1-3.1）。治験薬曝露期間（治験薬投与開始日から最終投与日までの期間）の中央値 （範囲）は，71.5（26~253）日であり，治験薬投与日数の中央値（範囲）は 27.5（12～109）日 であった（5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.3-1.3）。 有害事象及び副作用ともに 6 名の全被験者に認められた（5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.3.1-1.2， Table 14.3.1-1.3）。2 名以上に認められた有害事象は，下痢，悪心，嘔吐，食欲不振，及び疲労 （各 4/6 名，66.7%），血小板減少症，発熱，血小板数減少，血中アルブミン減少，及びヘモグ ロビン減少（各 3/6 名，50.0%），味覚異常，血中甲状腺刺激ホルモン増加，C-反応性蛋白増加， 背部痛，四肢痛，そう痒症，好中球減少症，白内障，血中フィブリノゲン増加，心電図異常 T 波， 及び総蛋白減少（各 2/6 名，33.3%）であった。 治験薬投与中又は中止後 28 日以内の死亡の報告はなかった。重篤な有害事象は心房細動が 1/6 名（16.7%）に認められた。心房細動は，治験薬との関連が否定されなかった（5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.3.1-1.7，Listing 14.3.2-1.2）。 治験薬の投与中止に至った有害事象は認められなかった（5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.3.11.8）。 B1201 試験 本試験は CTCL 及び低悪性度の ATL 患者を対象に，パノビノスタットを 20 mg/日を 1 日 1 回 毎週 3 回経口投与した多施設共同，非盲検の国内第 II 相試験であった。 20 mg/日コホートには 4 名の被験者が登録され，パノビノスタットを投与された。4 名の年齢 の中央値（範囲）は，58.5（37～70）歳であり，男性の割合は 50.0%であった（5.3.5.4-1-B1201 試験-Table 14.1-3.1）。治験薬曝露期間（治験薬投与開始日から最終投与日までの期間）の中央値 （範囲）は，25（5～52）日であった（5.3.5.4-1-B1201 試験-Table 14.3-1.1）。 有害事象及び副作用ともに 4 名の全被験者に認められた（5.3.5.4-1-B1201 試験-Table 14.3.1-1.2， Table 14.3.1-1.3）。2 名以上に認められた有害事象は，血小板減少症（4/4 名，100.0%），副腎機 能不全，血中甲状腺刺激ホルモン増加，高血糖，高トリグリセリド血症，低アルブミン血症，新 生物進行，及び下痢（各 2/4 名，50.0%）であった。 治験薬投与中又は中止後 28 日以内の死亡の報告はなかった。重篤な有害事象は 2/4 名 （50.0%）に認められ，内訳は，浮動性めまい，皮膚潰瘍及び敗血症が 1 名，新生物進行が 1 名 であった。このうち浮動性めまい，皮膚潰瘍及び敗血症は，治験薬との関連が否定されなかった （5.3.5.4-1-B1201 試験-Listing 14.3.2-1.2）。2 名のうち 1 名は，敗血症により治験薬の投与を中止 し，その後死亡した（5.3.5.4-1-B1201 試験-Listing 14.3.2-1.3, 14.3.3 項）。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 115 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 死亡した被験者は 70 歳男性であり，治験薬投与開始前より感染性皮膚潰瘍を合併していた。 治験薬は投与開始 5 日後までに 3 回投与し，投与開始 6 日後に浮動性めまいを発現したため 中断した。投与開始 12 日後に Grade 4 の皮膚潰瘍の悪化がみられ，その翌日に表面上の膿に MRSA が認められ，MRSA 感染による Grade 4 の敗血症と診断された。投与開始 26 日後に治 験薬の投与再開は不可能と判断されたことから治験を中止した。その後，浮動性めまいは消 失したが，皮膚潰瘍は持続したまま投与開始 51 日後（最終投与日の 46 日後）に被験者は敗 血症により死亡した。被験者は本試験登録前より MRSA キャリアであったものの，治験責任 医師は，治験薬投与後に潰瘍が悪化した結果，感染によって敗血症が起きたと判断し，皮膚 潰瘍及び敗血症と治験薬との関連は否定されなかった。 5.1.4 特別な患者集団での安全性 5.1.4.1 肝機能障害患者 さまざまな重症度の肝機能障害を有する患者を含む成人の進行固形癌患者を対象に，パノビノ スタット経口投与の PK 及び安全性を検討した（X2101 試験）。本試験に登録された患者 25 名の 肝機能障害の重症度の内訳は，正常 10 名，軽度 8 名，中等度 6 名，高度 1 名であった。本試験 結果では，パノビノスタットの血漿中濃度は，肝機能が正常な患者と比べて，軽度の肝機能障害 を有する患者では 43%増加し，中等度の患者では 105%増加した。しかしながら，これらの患者 で有害事象の発現率の増加や重症度の悪化はみられなかった。 5.1.4.2 腎機能障害患者 Group 1 Group 1 の試験を対象に，ベースライン時のクレアチニンクリアランスが 90 mL/min 未満の被 験者を腎機能障害と定義し，正常の被験者と別に有害事象の部分集団解析を行った（5.3.5.3-2SCS Appendix 1-Table 2-18）。 D2308 試験で腎機能障害を合併した被験者数は，パノビノスタット群で 381 名中 263 名，プラ セボ群で 377 名中 238 名であった。パノビノスタット群では，正常被験者と比べて腎機能障害被 験者で全般的に発現率が高い事象が多かったが，プラセボ群でも同様の傾向がみられ，臨床的に 意義のある安全性プロファイルの違いは特定されなかった。 Group 1 のパノビノスタット群併合での部分集団解析結果は，D2308 試験パノビノスタット群 と同様であった。 X2105 試験 さまざまな重症度の腎機能障害を有する患者を含む成人の進行固形癌患者を対象に，パノビノ スタット経口投与の PK 及び安全性を検討した（X2105 試験）。本試験に登録された患者 37 名の 腎機能障害の重症度の内訳は，正常 11 名，軽度 10 名，中等度 10 名，高度 6 名であった。本試 験結果では，腎機能障害の重症度とパノビノスタットの全身曝露量に相関はみられなかった。ま Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 116 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 た，腎機能障害患者での Grade 3 以上の有害事象や重篤な有害事象の発現率は，腎機能が正常な 患者と同様であり，腎機能障害の重症度と安全性プロファイルとの相関はみられなかった。 5.2 外因性要因 パノビノスタットの安全性及び忍容性に対するタバコ，アルコール，その他の薬剤や食習慣が 与える影響を検討するための解析は実施していない。 CYP3A の阻害が知られるスターフルーツ，ザクロ及びザクロジュース，グレープフルーツ並 びにグレープフルーツジュースは，本薬の使用中は摂取を避けるべきである。 5.3 薬物相互作用 進行固形癌患者を対象とした B2110 試験では，強力な CYP3A 阻害剤であるケトコナゾールと 併用した場合，パノビノスタットの Cmax 及び AUC はそれぞれ 62%及び 78%増加したが，Tmax 及び T1/2 に影響はみられなかった。AUC が 1.78 倍に増加したことから，経口クリアランスに占 める CYP3A4 の寄与は約 44%と考えられた[2.7.2-3.9.2 項]。したがって，本薬と強力な CYP3A 阻 害剤の併用が医療上必要な場合は，パノビノスタットの副作用の徴候及び症状をモニタリングす ることが推奨される。 進行性又は転移性固形癌患者を対象とした B2109 試 験 では， デキストロメトルファン （CYP2D6 の基質）と併用した場合，デキストロメトルファンの Cmax 及び AUC は 83%及び 64%増加したが，Tmax 及び T1/2 に大きな影響はみられなかった[2.7.2-3.9.2 項]。したがって，本 薬と CYP2D6 基質を併用する場合は特に注意が必要である。 In silico 試験で，リファンピシン（強力な CYP3A4 誘導剤）と併用した場合，パノビノスタッ トの AUC が約 67%減少すると予測された[2.7.2-3.9.3 項]。したがって，本薬と強力な CYP3A4 誘 導剤の併用は避けるべきである。 5.4 妊娠及び授乳時の使用 （1）妊娠している婦人に対する影響 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので，妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 には投与しない。非臨床試験では胎児への毒性が認められている。 （2）授乳中の婦人に対する影響 パノビノスタットの乳汁への移行は不明である。ただし，多くの薬剤が乳汁排泄されること， 及びパノビノスタットが細胞毒性／抗悪性腫瘍薬であり，乳児の成長及び発達への影響や遺伝毒 性が考えられることから，本薬の患者でのベネフィットを考慮した上で，本薬の投与可否を判断 するべきである。本薬を授乳中の婦人へ投与する際は授乳を中止するよう指導する。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Confidential Page 117 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 （3）妊娠する可能性のある婦人に対する影響 妊娠する可能性がある女性は，本薬投与期間中は適切に避妊することが勧められる。 （4）生殖器への影響 イヌを用いた反復経口投与試験では，雄性生殖器への影響が認められた[2.4-5.2.4 項]。 5.5 過量投与 Group 1 の 3 試験（N=451）では，3 名で過量投与が報告された。いずれも D2308 試験の被験者 であり，規定した用法・用量（20 mg 週 3 回，2 週間投与 1 週間休薬）と比べ，高用量又は頻回 投与した報告である。 被験者 D2308-0214-00001（77 歳白人女性）パノビノスタット 20 mg を 1 日に 2 回投与し， Grade 3 の無症候性の低ナトリウム血症を発現した。低ナトリウム血症は，治験治療との関連 は否定されなかったが，翌日には消失が確認された。 被験者 D2308-0338-00002（50 歳アジア人女性） 休薬すべき週に 3 回（Day 15，17，及び 19）パノビノスタット 20 mg を投与し，Grade 4 の血 小板減少症及び汎血球減少症を発現した。これらの事象は，治験治療との関連は否定されな かったが，1 週間以内に消失が確認された。 被験者 D2308-0075-00010（60 歳白人男性） 1 日にパノビノスタット 45 mg を投与したが，有害事象とはされなかった。 投与経験は限られているが，過量投与による発現可能性が高い事象として，骨髄抑制，胃腸障 害，及び心疾患が考えられる。したがって，過量投与時には，心機能，電解質のモニタリングや 血液検査を実施する必要がある。パノビノスタットが強制排泄可能であるかは明らかになってい ない。 5.6 薬物乱用 パノビノスタットの乱用の可能性を示唆する所見はみられていない。また，薬物乱用に関する 試験は実施していない。 5.7 離脱症状及び反跳現象 離脱症状及び反跳現象の検討試験は実施していない。 5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 パノビノスタットの自動車運転及び機械操作に対する影響を検討する試験は実施していない。 5.9 安全性アップデート 米国では，D2308 試験，DUS71 試験，及び B2207 試験については，前項までに記載したデータ カットオフ（以下，オリジナルデータカットオフ）での安全性成績に加え，承認申請後に 90 日 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 6 市販後データ 6.1 公表論文 Confidential Page 119 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 パノビノスタットの安全性に関する公表論文から，臨床試験で同定された安全性プロファイル から予想されない未知のリスクは同定されていない。 6.2 進行中の試験 MM 患者を対象としたパノビノスタット，ボルテゾミブ，及びデキサメタゾンの併用投与の臨 床試験は，D2308 試験，DUS71 試験，及び B2207 試験以外に実施していない。 6.3 市販後の経験 パノビノスタットはいずれの国でも承認されておらず，市販後の使用経験はない。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 7 Page 120 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 付録 Table 7-1 D2308 試験のパノビノスタット又はプラセボの投与再開時の用量減量基準 現在の用量段階 減量 20 mg/日 15 mg/日に変更 15 mg/日 10 mg/日に変更 10 mg/日 それ以上の減量は行わず，完全に投与を中止 Table 7-2 D2308 試験の治験薬と関連する毒性（QT 延長を除く）が発現した場合の パノビノスタット及びプラセボの投与中断，用量減量，投与再開の基準 毒性 用量調節ガイドライン CTCAE Grade（特に別途指定のない限り） （投与予定日を含む投与サイクルのいずれ の時点にも適用） 血小板減少症 Grade 4（血小板数< 25×109/L） 又は 出血を伴う Grade 3（血小板 数 < 50×109/L） 好中球減少症 合併症を伴わない Grade 3（好中球数 < 0.75 − 0.5×109/L） サイクル内で 1 回の発現の場合は，投与変 更はしない。サイクル内で 2 回以上発現し た場合は，Grade 2 以下（好中球 数 ≥ 1.0×109/L）に回復するまで休薬し，そ の後同一用量にて再開する。 Grade 4（好中球数 < 0.5×109/L） Grade 2 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 Grade 3 の発熱性好中球減少症 発熱が消失し，好中球数が Grade 2 以下に 回復するまで休薬。その後減量した用量で 再開する。 9 (好中球数 < 1.0×10 /L，体温 ≥ 38.5°C） 貧血 Grade 2（ヘモグロビン > 10.0 – 8.0 g/dL） 投与変更なし。支持療法を検討する。 Grade 3（ヘモグロビン< 8.0 − 6.5 g/dL） Grade 2 以下又はベースラインに回復するま で休薬して支持療法を用い，その後減量し た用量で再開する。 又は Grade 4（ヘモグロビン< 6.5 g/dL） 下痢 （電解質異常について は注意深く観察し，投 与前に電解質の値を補 正すること） Grade 2 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 適切な止痢薬を使用しても持続してい る Grade 2（ベースラインと比べて 4～6 回/日の排便回数増加など） Grade 1 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後同一用量にて再開する。 適切な止痢薬を使用しているにもかか わらず Grade 3（ベースラインと比べて 7 回/日以上の排便回数増加など） Grade 1 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 適切な止痢薬を使用しているにもかか わらず Grade 4（生命を脅かす病態，循 環虚脱など） 投与を中止する。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Page 121 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 毒性 用量調節ガイドライン CTCAE Grade（特に別途指定のない限り） （投与予定日を含む投与サイクルのいずれ の時点にも適用） 嘔吐/悪心 Grade 3 又は 4 の嘔吐 （嘔吐では，電解質異 常について注意深く観 察し，投与前に電解質 の値を補正すること） 又は標準的な制吐薬を使用してもコン トロール不良な Grade 3 の悪心 疲労 Grade 3 Grade 1 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 Grade 2 以下又はベースラインに回復するま で休薬する。 - 7 日以内に回復した場合は，同一用量に て再開する。 - 7 日より後に回復した場合は，減量した 用量で再開する。 Grade 4 Grade 2 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 総ビリルビン Grade 3 又は 4 Grade 2 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 AST/ALT > 5-10×ULN Grade 1 以下（腫瘍の肝浸潤がある場合 Grade 2 以下）又はベースラインに回復する まで休薬する。 - 7 日以内に回復した場合は，同一用量に て再開する。 - 7 日より後に回復した場合は，減量した 用量で再開する。 > 10×ULN Grade 1 以下又はベースラインに回復するま で休薬し，その後減量した用量で再開す る。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Page 122 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 毒性 用量調節ガイドライン CTCAE Grade（特に別途指定のない限り） （投与予定日を含む投与サイクルのいずれ の時点にも適用） その他の非血液毒性 Grade 2 被験者本人が耐容できると考え，かつ治験 責任（分担）医師が許可できると判断する 場合，その時点の用量及びスケジュールで 投与を継続してもよい。この場合，必要に 応じて被験者に対するモニタリング回数を 増やし，被験者の安全性に注意する。また 被験者は，症状の悪化があれば速やかに治 験責任（分担）医師に連絡すること。 被験者本人が耐容できないと考えるか，治 験責任（分担）医師が許可できないと判断 した場合は，Grade 1 以下に回復するまで休 薬する。その後，治験薬の投与を同じ用量 及びスケジュールで再開してもよい。再 び，耐容できない Grade 2 の有害事象が発 現した場合は，治験薬を再度休薬し，毒性 が Grade 1 以下に回復した後，減量した用 量で再開する。主要器官（心臓，肺，中枢 神経系など）に Grade 2 以上の有害事象が 発現した場合は，治験責任（分担）医師の 判断及び治験依頼者との協議により，減量 による再投与を行わず治験治療を中止して もよい。 Grade 3 又は 4 Grade 1 以下又はベースラインに回復するま で休薬する。有害事象が治験薬と関連する と考えられる場合は，その後減量した用量 で再開する。有害事象が治験薬と関連しな いと考えられる場合は，Grade 1 以下又はベ ースラインに回復した後に元の用量で再開 してもよい。減量を検討する場合は，被験 者の用量を減量する前に治験責任（分担） 医師及び治験依頼者が合意すること。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 7-3 Page 123 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験薬と関連する QTcF 延長が発現した場合のパノビノスタット及びプラ セボの投与中断，用量減量，投与再開の基準（第 1 サイクル，第 2～8 サ イクル） 心電図の測定タイムポイ ント 異常所見 用量調節ガイドライン （投与予定日を含む投与サイクルのいずれの時点にも 適用） 用量調節は，各実施医療機関における 3 回の心電図測定の平均 QTcF に基づく。 第 1 サイクルの用量調節基準 第 1 サイクルの Day 1 及 び 5 の投与前： Day 1： 平均 QTcF > 450 msec 治験薬の投与前に 5～10 分間隔で 3 回の心電図 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正し，併用薬の影響を 評価する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 第 1 サイクル Day 1 に異常が認められた場合： 投与前の 3 回の心電図測定を再度実施する。 再測定した投与前心電図が： 再度，基準を満たさない場合は治験を中止する。 投与の基準を満たす場合は治験薬を投与する Day 5： 第 1 サイクル Day 5 に異常が認められた場合： 平均 QTcF： ≥ 480 msec - < 500 msec 3 日以上投与を延期し，投与前の 3 回の心電図測定を 再度実施する。 又は 再測定した投与前心電図が： ベースラインの平均から の増加 > 60 msec 再度，基準を満たさない場合は治験を中止する。 平均 QTcF ≥ 500 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正する。 投与基準を満たし，QT 延長が治験薬と関連があると 判明した場合は 5 mg 減量して治験薬の投与を再開す る。しかし，QT 延長が電解質異常又は併用薬による ものと判明した場合は，同一用量にて投与を継続す る。次回の投与予定日において，投与前（3 回），投 与 3 時間後（3 回）に心電図測定を繰り返す。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 治験治療を中止する。 しかしながら，QT 延長が電解質異常又は併用薬によ ると判明した場合は投与をスキップし，次回の投与予 定日に同一用量にて投与を継続する。次回の投与予定 日において，投与前（3 回），投与 3 時間後（3 回）に 心電図測定を繰り返す。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Page 124 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 心電図の測定タイムポイ ント 異常所見 第 1 サイクルの Day 1, 5 の投与後： 平均 QTcF ≥ 480 msec < 500 msec 治験薬の投与から 3 時間 ±0.5 時間後に 5～10 分間 隔で 3 回の心電図 又は 用量調節ガイドライン （投与予定日を含む投与サイクルのいずれの時点にも 適用） ベースラインからの増 加 > 60 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正し，併用薬の影響を 評価する。 投与から 6 時間以上 1 時間ごと又はテレメトリーによ る心電図のモニタリングを行い， 2 時間以上連続して 480 msec 未満になるまで継続する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 次回の投与予定日：投与前の 3 回の心電図測定を繰り 返す。 もしこれらの 3 回の投与前心電図が： 投与基準（平均 QTcF ≤ 480 msec）を満たさない場合 は，治験を中止する。 投与基準（平均 QTcF ≤ 480 msec）を満たし，QT 延長 が治験薬と関連があると判明した場合は，5 mg 減量し て治験薬の投与を再開する。しかし，QT 延長が電解 質異常又は併用薬によると判明した場合は，同一用量 にて投与を継続する。次回の投与予定日において，投 与前（3 回），投与 3 時間後（3 回）に心電図測定を繰 り返す。 平均 QTcF ≥ 500 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 治験治療を中止する。しかしながら，QT 延長が電解 質異常又は併用薬によると判明した場合は投与をスキ ップし，次回の投与予定日に同一用量にて投与を継続 する。次回の投与予定日において，投与前（3 回）， 投与 3 時間後（3 回）に心電図測定を繰り返す。 第 2～8 サイクルの用量調節基準： 各サイクルの Day 1 の投 与前： 治験薬の投与前に 5～10 分間隔で 3 回 Day 1： 平均 QTcF > 450 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正し，併用薬の影響を 評価する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 第 2～8 サイクルの Day 1 に異常が認められた場合： 投与前の 3 回の心電図測定を繰り返す。 再測定した投与前心電図が： 再度，基準を満たさない場合は治験を中止する。 投与基準を満たす場合は治験薬を投与する。 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 心電図の測定タイムポイ ント Page 125 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 異常所見 用量調節ガイドライン （投与予定日を含む投与サイクルのいずれの時点にも 適用） 平均 QTcF ≥ 500 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 治験治療を中止する。しかしながら，QT 延長が電解 質異常又は併用薬によると判明した場合は投与をスキ ップし，次回の投与予定日に同一用量にて投与を継続 する。次回の投与予定日において，投与前（3 回）， 投与 3 時間後（3 回）に心電図測定を繰り返す。 各サイクルの Day 1 の投 与後： 平均 QTcF ≥ 480 msec < 500 msec 治験薬の投与から 3 時間 ±0.5 時間後に 5～10 分間 隔で 3 回 又は ベースラインからの増 加 > 60 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正し，併用薬の影響を 評価する。 投与から 6 時間以上 1 時間ごと又はテレメトリーによ る心電図のモニタリングを行い， 2 時間以上連続して 480 msec 未満になるまで継続する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 次回の投与予定日：投与前の 3 回の心電図測定を繰り 返す。 3 回の投与前心電図が： 投与基準（平均 QTcF ≤ 480 msec）を満たさない場合は 治験を中止する。 投与基準（平均 QTcF ≤ 480 msec）を満たし，QT 延長 が治験薬と関連があると判明した場合は，5 mg 減量し て治験薬の投与を再開する。しかしながら，QT 延長 が電解質異常又は併用薬によると判明した場合は，同 一用量にて投与を継続する。次回の投与予定日におい て，投与前（3 回），投与 3 時間後（3 回）に心電図測 定を繰り返す。 平均 QTcF ≥ 500 msec 速やかに，被験者の血清カリウム，マグネシウム，カ ルシウム及びリンを確認及び補正する。 治験依頼者に連絡し，測定したデータを速やかに中央 評価機関に送り迅速なレビューを行う。 治験治療を中止する。しかしながら，QT 延長が電解 質異常又は併用薬によると判明した場合は，投与をス キップし，次回の投与予定日に同一用量にて投与を継 続する。次回の投与予定日において，投与前（3 回），投与から 3 時間後（3 回）に心電図測定を繰り 返す。 Table 7-4 臨床的に注目すべき有害事象の包括評価の定義 臨床的に注目すべき 有害事象名 QT 延長 包括評価した PT 検索基準 トルサード ド ポアント／QT 延長 （SMQ 広域） 心停止 心臓死 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 126 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 心細動 心肺停止 心電図 QT 間隔異常 心電図 QT 延長 心電図 U 波異常 心電図再分極異常 QT 延長症候群 先天性 QT 延長症候群 意識消失 心突然死 突然死 失神 トルサード ド ポアント 心室性不整脈 心室細動 心室粗動 心室性頻脈性不整脈 心室性頻脈 骨髄抑制-血球減少症 造血障害による 2 種以上の血球減少症 （SMQ 広域） 再生不良性貧血 骨髄穿刺異常 自己免疫性再生不良性貧血 二血球減少症 骨髄生検異常 血球数異常 血液障害 骨髄障害 骨髄機能不全 骨髄像異常 骨髄壊死 骨髄毒性 先天性再生不良性貧血 有熱性骨髄無形成 全血球数減少 血液毒性 骨髄異形成症候群 骨髄異形成症候群の転化 汎血球減少症 汎骨髄障害 形質芽球数減少 骨髄スキャン異常 骨髄抑制-貧血 造血障害による赤血球減少症 （SMQ 広 域） 貧血 大球性貧血 新生児貧血 赤芽球癆 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 127 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 再生不良性貧血 赤芽球数異常 赤芽球数減少 赤血球系成熟停止 赤血球減少症 赤血球生成異常 ヘマトクリット異常 ヘマトクリット減少 ヘモグロビン異常 ヘモグロビン減少 低形成性貧血 白赤芽球性貧血 小球性貧血 正色素性正球性貧血 前赤芽球数異常 前赤芽球数減少 赤血球数異常 赤血球数減少 網状赤血球数異常 網状赤血球数減少 網状赤血球百分率減少 網赤血球減少症 骨髄抑制-白血球減少症 造血障害による白血球減少症 （SMQ 広 域） 無顆粒球症 B リンパ球異常 B リンパ球数減少 杆状核好中球数減少 杆状核好中球百分率減少 好塩基球数異常 好塩基球数減少 好塩基球百分率減少 周期性好中球減少症 白血球百分率数異常 好酸球減少症 好酸球数異常 好酸球数減少 好酸球百分率減少 発熱性好中球減少症 全血球数異常 顆粒球数減少 顆粒球異常 顆粒球成熟停止 顆粒球減少症 新生児顆粒球減少症 特発性好中球減少症 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 128 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 白血球減少症 新生児白血球減少症 リンパ球数異常 リンパ球数減少 リンパ球百分率異常 リンパ球百分率減少 新生児リンパ球減少症 リンパ球減少症 後骨髄球数減少 単芽球数減少 単球数異常 単球数減少 単球百分率減少 単球減少症 骨髄芽球数減少 骨髄芽球百分率減少 骨髄球数減少 骨髄球百分率減少 骨髄系成熟停止 好中球減少症 新生児好中球減少症 好中球減少性感染 好中球減少性敗血症 好中球数異常 好中球数減少 好中球百分率減少 形質細胞障害 形質細胞欠損 前骨髄球数減少 真性白血球系無形成 放射線性白血球減少症 T リンパ球数異常 T リンパ球数減少 白血球検査異常 白血球数異常 白血球数減少 白血球障害 骨髄抑制-血小板減少症 造血障害による血小板減少症 （SMQ 広 域） 巨核球異常 巨核球減少 血小板数異常 血小板数減少 血小板障害 血小板成熟停止 血小板生成減少 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 129 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 血小板毒性 血小板クリット異常 血小板クリット減少 血小板減少症 新生児血小板減少症 出血 出血関連用語（臨床検査用語を除く） （SMQ 狭域） 腹壁血腫 腹壁出血 異常消退出血 急性出血性白質脳炎 副腎血腫 副腎出血 肛門出血 出血性肛門潰瘍 吻合部出血 出血性吻合部潰瘍 動脈瘤破裂 肛門直腸静脈瘤出血 大動脈瘤破裂 大動脈解離破裂 大動脈壁内血腫 大動脈破裂 適用部位内出血 適用部位血腫 適用部位出血 動脈出血 動脈破裂 動静脈瘻部位血腫 動静脈瘻部位出血 動静脈グラフト部位血腫 動静脈グラフト部位出血 収れん薬療法 心房破裂 耳介血腫 大脳基底核出血 膀胱タンポナーデ 出血性静脈瘤 血性水疱 尿中血 尿中血陽性 血性分泌物 血性腹膜透析排液 骨挫傷 脳幹血腫 脳幹出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 130 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 乳房血腫 乳房出血 子宮広間膜血腫 気管支出血 心臓挫傷 頚動脈瘤破裂 カテーテル留置部位内出血 カテーテル留置部位血腫 カテーテル留置部位出血 中枢神経系出血 頭血腫 小脳血腫 小脳出血 梅毒性脳動脈瘤破裂 出血性脳動静脈奇形 脳血腫 脳出血 胎児脳出血 新生児脳出血 脳微小出血 子宮頚部血腫 子宮頚部出血 脈絡膜血腫 脈絡膜出血 慢性胃腸出血 毛様体出血 性交出血 結腸血腫 結膜出血 挫傷 角膜出血 カレン徴候 出血性膀胱炎 血性下痢 播種性血管内凝固 出血性腸憩室炎 出血性腸憩室 出血性十二指腸潰瘍 出血性十二指腸炎 機能障害性子宮出血 耳出血 斑状出血 出血性脳炎 出血性腸炎 鼻出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 131 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 失血 硬膜外血腫 血液溢出 眼挫傷 眼出血 眼瞼出血 胎児・母体間出血 胃出血 出血性胃潰瘍 閉塞性出血性胃潰瘍 胃静脈瘤出血 出血性アルコール胃炎 出血性胃炎 胃十二指腸出血 出血性胃十二指腸炎 出血性胃腸管血管異形成 胃腸出血 出血性胃腸潰瘍 生殖器挫傷 性器出血 歯肉出血 移植部位出血 出血性関節症 吐血 血便排泄 血腫 血腫除去 血腫感染 卵管留血症 血精液症 鼓室内出血 血尿 外傷性血尿 血性胆汁 血友病性関節症 喀血 出血 冠動脈出血 胎児出血 妊娠時出血 頭蓋内出血 新生児出血 皮下出血 表皮下出血 尿路出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 132 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 出血性貧血 出血性動静脈奇形 血性腹水 出血性脳梗塞 出血性素因 新生児出血性疾患 出血性障害 出血性びらん性胃炎 出血性肝嚢胞 出血性梗塞 出血性卵巣嚢胞 出血性卒中 出血性甲状腺嚢胞 卒中の出血性変化 出血性腫瘍壊死 出血性蕁麻疹 出血性血管炎 痔出血 止血 血胸 ヘノッホ・シェーンライン紫斑病 肝臓血管腫破裂 肝血腫 肝出血 遺伝性出血性毛細血管拡張症 前房出血 腸骨動脈破裂 埋込み部位内出血 埋込み部位血腫 埋込み部位出血 切開部位血腫 切開部位出血 内出血発生の増加傾向 人工流産による出血 注入部位内出血 注入部位血腫 注入部位出血 注射部位内出血 注射部位血腫 注射部位出血 腸血腫 腸出血 腸管ポリープ出血 腹腔内血腫 腹腔内出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 133 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 脳内血腫除去術 頭蓋内血腫 頭蓋内腫瘍出血 眼内血腫 分娩時出血 脳室内出血 新生児脳室内出血 虹彩出血 腎挫傷 涙器出血 大腸出血 出血性大腸潰瘍 喉頭血腫 喉頭出血 口唇血腫 口唇出血 肝挫傷 下部消化管出血 マロリー・ワイス症候群 縦隔血腫 縦隔出血 メレナ 新生児メレナ 髄膜出血 機能性子宮出血 月経過多 腸間膜血腫 腸間膜出血 不正子宮出血 口腔内出血 粘膜出血 筋挫傷 筋肉内出血 心筋出血 心筋断裂 母斑出血 爪床出血 出血性腎炎 血性乳頭滲出液 眼球後出血 食道出血 食道潰瘍出血 食道静脈瘤出血 出血性食道炎 視神経乳頭出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 134 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 視神経鞘出血 骨出血 卵巣血腫 卵巣出血 膵臓出血 出血性膵炎 乳頭筋出血 副鼻腔血腫 副甲状腺出血 耳下腺出血 骨盤血腫 産科的骨盤血腫 骨盤内出血 陰茎挫傷 陰茎血腫 陰茎出血 出血性消化性潰瘍 心嚢内出血 会陰血腫 眼窩周囲挫傷 眼窩周囲血腫 分娩前後出血 腎周囲血腫 腹膜血腫 腹膜出血 点状出血 咽頭血腫 咽頭出血 下垂体出血 前置胎盤による出血 胸腔内出血 頻発過多月経 流産後の出血 処置後挫傷 処置後血腫 処置後血尿 処置後出血 輸血後紫斑病 閉経後出血 分娩後出血 胎盤早期剥離 処置による出血 出血性直腸炎 前立腺出血 肺胞出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 135 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 肺挫傷 肺血腫 肺出血 穿刺部位出血 紫斑 新生児紫斑 老人性紫斑 被殻出血 放射線関連出血 直腸出血 出血性直腸潰瘍 腎嚢胞出血 腎血腫 腎出血 気道出血 新生児気道出血 網膜出血 出血性網膜症 後腹膜血腫 後腹膜出血 胎盤後血腫 破裂性脳動脈瘤 強膜出血 陰嚢血瘤 陰嚢血腫 出血性ショック 皮膚出血 出血性皮膚潰瘍 小腸出血 出血性小腸潰瘍 軟部組織出血 精索出血 脊髄出血 脊髄硬膜外出血 脊髄血腫 脾臓挫傷 脾血腫 脾臓出血 脾静脈瘤出血 線状出血 特発性血腫 出血性口内炎 くも膜下出血 新生児くも膜下出血 絨毛膜下血腫 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 136 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 皮下血腫 硬膜下血腫 硬膜下血腫除去 硬膜下出血 新生児硬膜下出血 帽状腱膜下血腫 網膜下血腫 精巣出血 視床出血 分娩第 3 期出血 胸部出血 血小板減少性紫斑病 血栓性血小板減少性紫斑病 甲状腺出血 舌血腫 舌出血 扁桃出血 歯髄出血 歯槽出血 気管出血 外傷性血腫 外傷性出血 外傷性頭蓋内出血 腫瘍出血 潰瘍性出血 臍帯出血 臍血腫 臍出血 上部消化管出血 尿管出血 尿道出血 膀胱出血 尿生殖器出血 子宮血腫 子宮出血 ワクチン接種部位内出血 ワクチン接種部位血腫 ワクチン接種部位出血 腟血腫 腟出血 静脈瘤破裂 血管偽動脈瘤破裂 血管性紫斑病 血管破裂 静脈出血 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 137 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 心室破裂 血管穿刺部位内出血 血管穿刺部位血腫 血管穿刺部位出血 硝子体血腫 硝子体出血 外陰血腫 外陰部血腫除去 外陰部出血 創傷出血 下痢 下痢（感染性を除く） （NMQ 狭域） 下痢 血性下痢 排便回数増加 肝機能障害 肝臓に起因する胆汁うっ滞および黄疸 （SMQ 広域） ビリルビン排泄障害 胆血症 胆汁うっ滞 胆汁うっ滞性肝損傷 胆汁うっ滞性そう痒症 胆汁分泌不全 薬物性肝障害 胆汁うっ滞性肝炎 高ビリルビン血症 黄疸指数上昇 黄疸 胆汁うっ滞性黄疸 肝細胞性黄疸 混合型肝損傷 黄疸眼 黄色皮膚 肝不全，肝線維症，肝硬変およびその他 の肝細胞障害 （SMQ 広域） 急性肝不全 急性黄色肝萎縮 肛門直腸静脈瘤 肛門直腸静脈瘤出血 腹水 固定姿勢保持困難 細菌感染腹水 胆汁性肝硬変 原発性胆汁性肝硬変 胆管線維症 胆汁うっ滞性肝損傷 慢性肝不全 肝性昏睡 特発性肝硬変 糖尿病性肝障害 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 138 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 薬物性肝障害 十二指腸静脈瘤 胆嚢静脈瘤 胃静脈瘤 胃静脈瘤出血 肝切除 肝萎縮 肝石灰化 肝硬変 肝性脳症 肝性脳症予防 肝不全 肝線維症 肝性胸水 肝好酸球浸潤 肝病変 肝壊死 脂肪肝 劇症肝炎 肝胆道系疾患 肝細胞泡沫細胞症候群 肝細胞損傷 肝肺症候群 肝腎不全 肝腎症候群 肝毒性 腸静脈瘤 肝内門脈肝静脈瘻 肝小腸移植 肝障害 肝損傷 肝臓手術 肝移植 ルポイド肝硬変症 混合型肝損傷 結節性再生性過形成 非アルコール性脂肪性肝炎 肝疾患による浮腫 食道静脈瘤出血 膵周囲静脈瘤 腹腔静脈シャント 門脈圧亢進症 門脈圧亢進性腸症 門脈圧亢進性胃障害 門脈シャント Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 139 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 門脈三分岐炎 門脈拡張 門脈肺高血圧症 肝腎移植 門脈逆流 ライ症候群 レイノルズ症候群 肝過小グラフト症候群 くも状母斑 脾静脈瘤 脾静脈瘤出血 亜急性肝不全 食道静脈瘤 腹壁静脈瘤 非感染性肝炎 （SMQ 広域） 急性肝移植片対宿主病 アレルギー性肝炎 自己免疫性肝炎 慢性肝移植片対宿主病 慢性肝炎 肝移植片対宿主病 肉芽腫性肝疾患 肝炎 急性肝炎 胆汁うっ滞性肝炎 慢性活動性肝炎 慢性持続性肝炎 劇症肝炎 中毒性肝炎 虚血性肝炎 肝サルコイドーシス ループス肝炎 非アルコール性脂肪性肝炎 放射線肝炎 肝臓関連臨床検査，徴候および症状 （SMQ 広域） 5-ヌクレオチダーゼ上昇 アラニンアミノトランスフェラーゼ異常 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アンモニア異常 アンモニア増加 腹水 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ異常 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 細菌感染腹水 胆汁量異常 胆汁量減少 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 140 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 抱合ビリルビン異常 抱合ビリルビン増加 肝生検異常 血中アルカリホスファターゼ異常 血中アルカリホスファターゼ増加 血中ビリルビン異常 血中ビリルビン増加 血中非抱合ビリルビン増加 血中コリンエステラーゼ異常 血中コリンエステラーゼ減少 ブロモスルフォフタレイン検査異常 チャイルド・ピュー・ターコットスコア増加 胆汁分泌不全 肝性口臭 ガラクトース排泄能検査異常 ガラクトース排泄能検査値減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ異常 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 グルタミン酸脱水素酵素増加 グアナーゼ増加 血性腹水 ヘパプラスチン異常 ヘパプラスチン減少 肝動脈血流減少 肝臓うっ血 肝酵素異常 肝酵素低下 肝酵素上昇 肝機能異常 肝性胸水 肝腫瘤 肝臓痛 肝分離 肝血管抵抗増加 肝胆道スキャン異常 肝腫大 肝脾腫大 高アンモニア血症 高ビリルビン血症 胆汁過多 高トランスアミナーゼ血症 低アルブミン血症 カイザー・フライシャー輪 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 肝機能検査異常 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 141 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 肝硬結 季肋下肝触知 肝スキャン異常 肝圧痛 m-AST 増加 総分岐鎖アミノ酸／チロシンモル比 肝疾患による浮腫 肝周囲不快感 門脈周囲浮腫 腹腔液蛋白異常 腹腔液蛋白減少 腹腔液蛋白増加 胆道気腫 門脈血流減少 門脈圧上昇 レチノール結合蛋白減少 門脈逆流 総胆汁酸増加 トランスアミナーゼ異常 トランスアミナーゼ上昇 肝超音波検査異常 尿中ビリルビン増加 尿中ウロビリノーゲン減少 尿中ウロビリノーゲン増加 肝胆道 X 線異常 腎機能障害 急性腎不全 （SMQ 広域） 急性リン酸腎症 急性腎前性腎不全 アルブミン尿 無尿 高窒素血症 血中クレアチニン異常 血中クレアチニン増加 血中尿素異常 血中尿素増加 血中尿素窒素／クレアチニン比増加 持続的血液透析濾過 腎クレアチニン・クリアランス異常 腎クレアチニン・クリアランス減少 尿中クレアチニン異常 尿中クレアチニン減少 クリスタル腎症 透析 糸球体濾過率異常 糸球体濾過率減少 血液透析 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 142 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 高クレアチニン血症 新生児無尿 腎炎 中毒性ネフロパシー 腎疾患による浮腫 乏尿 腹膜透析 腎前性腎不全 尿中蛋白陽性 蛋白尿 腎不全 急性腎不全 新生児腎不全 腎機能検査異常 腎機能障害 新生児腎障害 腎移植 腎尿細管障害 腎尿細管壊死 尿細管間質性腎炎 腎尿素クリアランス減少 尿量減少 重大な感染症-肺炎 感染性肺炎（NMQ 広域） 放線菌性肺感染 急性肺ヒストプラスマ症 肺胞疾患 アメーバ性肺膿瘍 アスペルギローマ 非定型マイコバクテリア肺炎 異型肺炎 気管支肺炎 気管支肺アスペルギルス症 アレルギー性気管支肺アスペルギルス症 バークホルデリア・グラディオリ感染 カンジダ性肺炎 慢性肺ヒストプラスマ症 コクシジオイデス症 先天性肺炎 塞栓性肺炎 蓄膿 エンテロバクター性肺炎 ハンタウイルス性肺感染 特発性肺炎症候群 感染性胸水 間質性肺疾患 レジオネラ感染 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 143 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 大葉性肺炎 下気道感染 細菌性下気道感染 真菌性下気道感染 ウイルス性下気道感染 肺膿瘍 肺硬化 肺感染 縦隔洞膿瘍 粟粒肺炎 新生児肺炎 器質化肺炎 胸膜感染 細菌性胸膜感染 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 肺炎 アデノウイルス性肺炎 炭疽性肺炎 誤嚥性肺炎 細菌性肺炎 ブラストミセス菌性肺炎 百日咳肺炎 クラミジア性肺炎 クリプトコッカス性肺炎 サイトメガロウイルス性肺炎 大腸菌性肺炎 真菌性肺炎 ヘモフィルス性肺炎 蠕虫性肺炎 ヘルペスウイルス肺炎 インフルエンザ性肺炎 クレブシエラ菌性肺炎 レジオネラ菌性肺炎 麻疹性肺炎 モラクセラ菌性肺炎 マイコプラズマ性肺炎 壊死性肺炎 パラインフルエンザウイルス性肺炎 肺炎球菌性肺炎 緑膿菌性肺炎 RS ウイルス肺炎 サルモネラ菌性肺炎 ブドウ球菌性肺炎 レンサ球菌性肺炎 トキソプラズマ性肺炎 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 144 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 野兎病性肺炎 ウイルス性肺炎 肺ペスト 肺臓炎 処置後肺炎 肺エキノコッカス症 肺真菌症 肺真菌中毒症 肺敗血症 肺梅毒 肺トリコスポロン症 肺結核 膿気胸 呼吸器モニリア症 重大な感染症-敗血症 敗血症 （NMQ 広域） 腹部敗血症 アシネトバクター性菌血症 ブレーンの羊水感染症候群 炭疽性敗血症 菌血症 細菌性敗血症 細菌性毒血症 バクテリアルトランスロケーション バクテロイデス性菌血症 胆道性敗血症 血液培養陽性 ブルセラ性敗血症 バークホルデリア・セパシア菌群性敗血症 カンピロバクター性敗血症 カンジダ性敗血症 敗血症性脳梗塞 シトロバクター性敗血症 クロストリジウム性菌血症 クロストリジウム・ディフィシレ性敗血症 コリネバクテリウム性敗血症 クロノバクター性菌血症 クリプトコッカス性真菌血症 サイトメガロウイルス血症 医療機器関連敗血症 播種性クリプトコッカス症 播種性サイトメガロウイルス感染 播種性結核 エンドトキシン血症 エンドトキシンショック エンテロバクター性菌血症 エンテロバクター性敗血症 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 145 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 腸球菌性菌血症 腸球菌性敗血症 エプスタイン・バーウイルス血症 大腸菌性菌血症 大腸菌性敗血症 真菌血症 真菌性敗血症 B 群レンサ球菌性新生児敗血症 ヘモフィルス性菌血症 ヘモフィルス性敗血症 ヘリコバクター性敗血症 ヘルペス性敗血症 播種性帯状疱疹 播種性ヒストプラスマ症 乳児敗血症性肉芽腫症 クレブシエラ性菌血症 クレブシエラ性敗血症 リステリア性敗血症 髄膜炎菌性菌血症 髄膜炎菌性敗血症 小球菌性敗血症 敗血症性心筋炎 好中球減少性敗血症 ノカルジア性敗血症 ノカルジア症 骨盤内敗血症 敗血症性ペスト 肺炎球菌性菌血症 肺炎球菌性敗血症 処置後敗血症 産褥敗血症 シュードアレシェリア性敗血症 シュードモナス性菌血症 シュードモナス性敗血症 肺敗血症 サルモネラ性菌血症 サルモネラ性敗血症 敗血症 新生児敗血症 パスツレラ菌性敗血症 敗血症症候群 ヘモフィルス性化膿性関節炎 ナイセリア性化膿性関節炎 ブドウ球菌性化膿性関節炎 レンサ桿菌性化膿性関節炎 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 146 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 レンサ球菌性化膿性関節炎 敗血症性塞栓 敗血症性脳症 敗血症性壊死 敗血症性静脈炎 敗血疹 敗血症性ショック 敗血症性血管炎 セラチア性菌血症 セラチア性敗血症 ブドウ球菌性菌血症 ブドウ球菌性敗血症 ブドウ球菌性毒血症 ステノトロフォモナス性敗血症 レンサ球菌性菌血症 レンサ球菌性敗血症 全身性カンジダ 全身性真菌症 化膿性血栓静脈炎 中毒性ショック症候群 ブドウ球菌性毒素ショック症候群 レンサ球菌毒素ショック症候群 臍帯敗血症 尿路性敗血症 ウイルス血症 ウイルス性敗血症 膿創 エルシニア性菌血症 エルシニア性敗血症 心不全 心不全 （SMQ 狭域） 急性左室不全 急性肺水腫 急性右室不全 心臓性喘息 心不全 急性心不全 慢性心不全 うっ血性心不全 高拍出性心不全 心原性ショック 心肺不全 心腎症候群 慢性左室不全 慢性右室不全 肺性心 急性肺性心 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 147 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 慢性肺性心 駆出率減少 肝臓うっ血 肝頚静脈逆流 左室不全 低心拍出量症候群 新生児心不全 肺水腫 新生児肺水腫 右室不全 心室不全 虚血性心疾患 心筋梗塞 （SMQ 狭域） 急性冠動脈症候群 急性心筋梗塞 血中クレアチンホスホキナーゼ MB 異常 血中クレアチンホスホキナーゼ MB 増加 冠動脈塞栓症 冠動脈閉塞 冠動脈再閉塞 冠動脈血栓症 冠動脈バイパス血栓症 コーニス症候群 心筋梗塞 心筋再潅流障害 気絶心筋 乳頭筋梗塞 処置後心筋梗塞 梗塞後狭心症 無症候性心筋梗塞 トロポニン I 増加 トロポニン T 増加 トロポニン増加 その他の虚血性心疾患 （SMQ 狭域） 狭心症 不安定狭心症 冠動脈硬化症 冠動脈攣縮 冠動脈形成 冠動脈ステント挿入 冠動脈バイパス 冠動脈疾患 冠動脈解離 冠動脈不全 冠動脈再狭窄 冠動脈狭窄 冠動脈内膜剥離術 冠動脈ノーリフロー現象 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 148 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 冠動脈入口部狭窄 冠動脈血行再建 解離性冠動脈瘤 心筋虚血の心電図所見 体外カウンターパルセーション 冠動脈出血 虚血性心筋症 微小血管性冠動脈疾患 心筋虚血 経皮的冠インターベンション プリンツメタル狭心症 ストレス心筋症 鎖骨下冠動脈スチール症候群 心内膜下虚血 頻脈性不整脈 上室性頻脈性不整脈 （SMQ 広域） 上室性不整脈 心房細動 心房粗動 心房副収縮 心房頻脈 心電図 P 波逆転 心電図異常 P 波 逆行性 P 波 洞性頻脈 上室性期外収縮 上室性頻脈性不整脈 上室性頻脈 非特異的頻脈性不整脈用語 （SMQ 広 域） 房室興奮の異常 心粗動 期外収縮 頻脈性不整脈 頻脈性不整脈および頻脈 （NMQ 広域） 心拍数増加 動悸 リバウンド頻脈 頻脈 発作性頻脈 心室性頻脈性不整脈 （SMQ 広域） 頻脈性固有心室調律 心細動 副収縮 固有心室調律 トルサード ド ポアント 心室性不整脈 心室性期外収縮 心室細動 心室粗動 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 149 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 心室性副収縮 心室早期興奮 心室性頻脈性不整脈 心室性頻脈 心嚢液貯留 心膜炎および心嚢液貯留（自己免疫，悪 性，及び感染性によるものを除く） （NMQ 広域） 心タンポナーデ ドレスラー症候群 心嚢内血栓 心膜石灰化 心膜疾患 心嚢ドレナージ 心嚢液貯留 心膜線維症 心嚢内出血 心膜摩擦音 心膜炎 癒着性心膜炎 収縮性心膜炎 尿毒症性心膜炎 胸膜心膜炎 心膜気腫 静脈血栓塞栓症 静脈の塞栓および血栓 （SMQ 狭域） 腋窩静脈血栓症 バッドキアリ症候群 静脈カテーテル留置 海綿静脈洞血栓症 中心静脈カテーテル留置 大脳静脈血栓症 圧迫ストッキング使用 深部静脈血栓症 術後深部静脈血栓症 静脈塞栓症 肝静脈閉塞 肝静脈血栓症 ホーマンズ徴候陽性 腸骨静脈閉塞 下大静脈症候群 下大静脈閉塞 頭蓋内静脈洞血栓症 静脈内カテーテル管理 頚静脈血栓症 マイ・トゥルナー症候群 腸間膜静脈血栓症 産科的肺塞栓症 卵巣静脈血栓症 パジェット・シュレッター症候群 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 150 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 骨盤静脈血栓症 陰茎静脈血栓症 静脈切除術 静脈形成 門脈閉塞 門脈血栓症 処置後肺塞栓症 血栓後症候群 術後血栓症 分娩後静脈血栓症 肺塞栓症 肺梗塞 肺微小塞栓 肺血栓症 肺静脈閉塞 肺静脈閉塞性疾患 肺静脈血栓症 腎静脈塞栓症 腎静脈閉塞 腎静脈血栓症 網膜静脈閉塞 網膜静脈血栓症 SI QIII TIII パターン 脾静脈閉塞 脾静脈血栓症 鎖骨下静脈血栓症 上矢状洞血栓症 上大静脈症候群 血栓性静脈炎 遊走性血栓静脈炎 新生児血栓性静脈炎 表在性血栓性静脈炎 血栓性静脈瘤 陰茎海綿体血栓症 横静脈洞血栓症 血管グラフト 大静脈塞栓症 大静脈フィルター挿入 大静脈血栓症 静脈造影異常 静脈閉塞性疾患 静脈閉塞性肝疾患 静脈閉塞 静脈手術 静脈再疎通 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 151 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 静脈ステント挿入 静脈血栓症 妊娠中の静脈血栓症 四肢静脈血栓症 新生児静脈血栓症 虚血性大腸炎 虚血性大腸炎 （SMQ 広域） 肛門出血 バリウム注腸異常 結腸生検異常 慢性胃腸出血 大腸炎 びらん性大腸炎 虚血性大腸炎 顕微鏡的大腸炎 潰瘍性大腸炎 結腸壊疽 結腸内視鏡検査異常 クローン病 血性下痢 大腸内視鏡検査異常 腸炎 出血性腸炎 好酸球性結腸炎 便中カルプロテクチン異常 便中カルプロテクチン増加 消化管壊疽 胃腸出血 胃腸の炎症 胃腸虚血 胃腸粘膜剥脱 消化管粘膜壊死 消化管壊死 消化管穿孔 血便排泄 炎症性腸疾患 腸管アンギナ 腸壊疽 腸梗塞 腸管虚血 腸管穿孔 大腸出血 大腸穿孔 下部消化管出血 巨大結腸 腸間膜動脈塞栓 腸間膜動脈狭窄 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 152 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 腸間膜動脈血栓症 腸間膜閉塞 腸間膜血行不全 腸間膜静脈血栓症 壊死性大腸炎 出血性直腸炎 潰瘍性直腸炎 直腸結腸炎 直腸 S 状結腸鏡検査異常 直腸出血 S 状結腸炎 S 状結腸鏡検査異常 腸間膜血栓症 中毒性腸拡張 間質性肺疾患 間質性肺疾患 （SMQ 広域） 急性間質性肺臓炎 急性肺損傷 急性呼吸窮迫症候群 アレルギー性肉芽腫性血管炎 肺胞疾患 肺胞蛋白症 胞隔炎 アレルギー性胞隔炎 壊死性胞隔炎 抗合成酵素症候群 肺生検異常 細気管支炎 移植肺の合併症 びまん性肺胞障害 好酸球増加・筋痛症候群 好酸球性肺炎 急性好酸球性肺炎 慢性好酸球性肺炎 グッドパスチャー症候群 多発血管炎を伴う肉芽腫症 特発性肺炎症候群 特発性肺線維症 間質性肺疾患 ランゲルハンス細胞組織球症 肺硬結 肺浸潤 肺移植拒絶反応 ループス肺臓炎 リンパ管平滑筋腫症 壊死性細気管支炎 閉塞性細気管支炎 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 153 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 器質化肺炎 肺臓炎 化学性肺炎 結節性多発動脈炎 進行性塊状線維症 肺胞出血 肺好酸球増多症 肺線維症 肺肉芽腫 肺血鉄症 肺壊死 放射線による肺損傷 肺腎症候群 肺サルコイドーシス 肺毒性 肺血管炎 放射線胞隔炎 放射線肺線維症 放射線性肺臓炎 拘束性肺疾患 リウマチ肺 サルコイドーシス 全身性硬化症肺 トキシックオイル症候群 輸血関連急性肺障害 甲状腺機能低下症 甲状腺機能低下症 （SMQ 広域） 抗甲状腺抗体 抗甲状腺抗体陽性 自己免疫性甲状腺炎 甲状腺生検異常 血中甲状腺刺激ホルモン異常 血中甲状腺刺激ホルモン減少 血中甲状腺刺激ホルモン増加 ブタノール抽出性ヨウ素減少 ブタノール抽出性ヨウ素増加 先天性甲状腺機能低下症 甲状腺機能正常症候群 遊離サイロキシンインデックス異常 遊離サイロキシンインデックス減少 遊離サイロキシンインデックス増加 甲状腺 γ 線療法 全身型甲状腺ホルモン不応症 甲状腺腫 橋本脳症 甲状腺機能低下性甲状腺腫 甲状腺機能低下症 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 154 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 感染性甲状腺炎 ヨウ素摂取異常 ヨウ素摂取減少 ヨウ素摂取増加 粘液水腫 粘液水腫性昏睡 甲状腺光子照射療法 処置後甲状腺機能低下症 原発性甲状腺機能低下症 蛋白結合ヨウ素減少 蛋白結合ヨウ素増加 放射性ヨウ素療法 甲状腺放射線療法 リバーストリヨードチロニン減少 リバーストリヨードチロニン増加 続発性甲状腺機能低下症 三次性甲状腺機能低下症 甲状腺抑制療法 サイログロブリン陰性 サイログロブリン減少 サイログロブリン増加 サイログロブリン陽性 甲状腺萎縮 甲状腺障害 妊娠時甲状腺障害 甲状腺電子照射療法 甲状腺機能検査異常 甲状腺スキャン異常 甲状腺ホルモン補充療法 甲状腺手術 甲状腺痛 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン異常 甲状腺縮小 甲状腺療法 甲状腺摘除 甲状腺炎 急性甲状腺炎 慢性甲状腺炎 慢性線維性甲状腺炎 亜急性甲状腺炎 サイロキシン結合グロブリン異常 サイロキシン結合グロブリン減少 サイロキシン結合グロブリン増加 サイロキシン異常 サイロキシン減少 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 臨床的に注目すべき 有害事象名 Page 155 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 包括評価した PT 検索基準 遊離サイロキシン異常 遊離サイロキシン減少 遊離サイロキシン増加 サイロキシン増加 サイロキシン療法 トリヨードチロニン異常 トリヨードチロニン減少 遊離トリヨードチロニン異常 遊離トリヨードチロニン減少 遊離トリヨードチロニン増加 遊離トリヨードチロニン正常 トリヨードチロニン増加 トリヨードチロニン摂取異常 トリヨードチロニン摂取減少 トリヨードチロニン摂取増加 甲状腺超音波検査異常 甲状腺レントゲン照射療法 急性膵炎 急性膵炎 （NMQ 広域） アミラーゼ異常 アミラーゼ増加 血中トリプシン増加 カレン徴候 遺伝性膵炎 高アミラーゼ血症 高リパーゼ血症 虚血性膵炎 リパーゼ異常 リパーゼ増加 尿中リパーゼ増加 浮腫性膵炎 膵膿瘍 膵酵素異常 膵酵素検査異常 膵酵素増加 膵臓出血 膵壊死 膵フレグモーネ 膵仮性嚢胞 膵仮性嚢胞ドレナージ 膵炎 急性膵炎 出血性膵炎 壊死性膵炎 再発性膵炎 膵腎症候群 膵周囲液貯留 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 臨床的に注目すべき 有害事象名 B 型肝炎再燃 Page 156 Confidential 包括評価した PT 検索基準 B 型肝炎感染症 （NMQ 広域） 急性 B 型肝炎 無症候性ウイルス性肝炎 慢性 B 型肝炎 先天性 B 型肝炎感染症 HBV-DNA ポリメラーゼ増加 肝嚢胞感染 肝感染 B 型肝炎 B 型肝炎 DNA 測定値陽性 B 型肝炎 DNA 増加 B 型肝炎抗体異常 B 型肝炎抗体陽性 B 型肝炎コア抗体陽性 B 型肝炎コア抗原陽性 B 型肝炎 e 抗体陽性 B 型肝炎 e 抗原陽性 B 型肝炎表面抗体陽性 B 型肝炎表面抗原陽性 B 型肝炎ウイルス検査陽性 感染性肝炎 輸血後肝炎 ウイルス性肝炎 肝炎ウイルス検査陽性 肝胆道系感染 肝炎ウイルスキャリアー 投薬中断後肝炎 NMQ（Novartis MedDRA Queries）: ノバルティス社が定義したもので，既存の SMQ で定義されたものではない。 Table 7-5 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡一覧（D2308 試験，SAF） 被験者番号 年齢/性別/人種 最終投与日 死亡日 主たる死因 BEL/0010/00003 78/F/Ca 12 15 出血性ショック BEL/0011/00003 67/M/Ca 43 65 病勢進行 BRA/0262/00003 62/M/Ca 124 125 肺出血 BRA/0263/00004 68/M/Ca 40 67 急性腎不全 CHN/0904/00001 51/M/As 54 61 呼吸不全 DEU/0095/00006 61/M/Ca 377 392 心筋梗塞 EGY/0386/00002 49/M/Ca 12 15 気管支肺炎 EGY/0386/00009 65/M/Ca 136 163 敗血症性ショック FRA/0055/00001 65/F/Ca 156 159 各種物質毒性 FRA/0060/00001 78/M/Ca 54 63 肺障害 GBR/0214/00001 77/F/Ca 54 56 肺感染 GRC/0111/00007 80/F/Ca 101 118 病勢進行 パノビノスタット群 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 157 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 年齢/性別/人種 最終投与日 死亡日 主たる死因 GRC/0111/00014 71/M/Ca 121 138 病勢進行 GRC/0111/00016 81/M/Ca 243 248 腸管虚血 JPN/0812/00001 71/M/As 12 15 急性呼吸不全 KOR/0312/00005 74/F/As 5 24 脳出血 KOR/0319/00011 60/M/As 5 15 敗血症性ショック LBN/0406/00006 66/F/Ca 31 34 心筋梗塞 POL/0155/00008 74/M/Ca 66 70 死亡 RUS/0425/00002 59/M/Ca 96 106 肺水腫 RUS/0430/00001 72/M/Ca 109 110 心筋虚血 SGP/0325/00006 61/F/As 29 31 胃腸出血 SGP/0325/00014 69/M/As 159 172 肺結核 THA/0335/00004 36/M/As 26 48 病勢進行 THA/0337/00007 51/F/As 131 144 敗血症性ショック THA/0337/00013 57/M/As 75 81 肺炎 TUR/0415/00011 58/F/Ca 155 166 急性腎不全 TUR/0415/00012 60/F/Ca 12 18 呼吸不全 USA/0503/00003 78/F/Ca 33 43 脳血管発作 ZAF/0395/00004 64/M/As 82 84 心停止 BRA/0262/00017 58/M/Ca 45 52 病勢進行 BRA/0262/00022 64/M/Ca 28 29 病勢進行 BRA/0267/00001 59/M/Ca 12 14 心肺不全 EGY/0385/00003 67/M/Ca 3 6 頭蓋内出血 ESP/0172/00007 79/M/Ca 30 39 急性呼吸不全 FRA/0055/00002 68/M/Ca 236 238 肺塞栓症 ISR/0374/00001 79/F/Ca 82 104 病勢進行 ITA/0124/00003 65/F/Ca 12 14 病勢進行 KOR/0317/00003 53/M/As 5 16 肺炎 MEX/0275/00001 54/M/Ot 46 50 壊死性筋膜炎 SGP/0325/00003 78/M/As 75 90 病勢進行 SGP/0325/00005 55/F/As 148 151 好中球減少性敗血症 THA/0335/00012 70/M/As 129 131 心停止 THA/0336/00004 74/F/As 33 40 肺炎 THA/0337/00010 60/M/As 304 320 病勢進行 TUR/0415/00019 56/M/Ca 117 119 心肺停止 USA/0510/00001 55/M/Ca 75 90 脳損傷 ZAF/0396/00003 75/M/Ca 86 98 肺炎 プラセボ群 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 14.3.2-1.1 M：男性，F：女性，Ca：白人，As：アジア人，Ot:その他，最終投与日及び死亡日：投与開始日（Day 1）からの 日数 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Table 7-6 Page 158 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡一覧（DUS71 試験, SAF） 被験者番号 年齢/性別/人種 最終投与日 死亡日 主たる死因 1009/00003 75/M/Ca 74 99 形質細胞性骨髄腫（病勢進行） 1009/00009 72/F/Ca 77 96 多臓器不全 1012/00005 44/F/Ca 21 35 形質細胞性骨髄腫（病勢進行） 1013/00001 71/M/Ca 12 33 形質細胞性骨髄腫（病勢進行） Source: 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 14.3.2-1.2 MedDRA 15.1 版 M：男性，F：女性，Ca：白人，最終投与日及び死亡日：投与開始日（Day 1）からの日数 Table 7-7 被験者番号 治験治療中又は中止後 28 日以内の死亡一覧（B2207 試験拡大コホート, SAF） 年齢/性別/人種 最終投与日 死亡日 主たる死因 Ger/0002/00011 71/F/Ca 126 132 虚血性脳卒中 US/0501/00010 66/M/Ca 244 246 損傷 Source: 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 14.3.2-1.1 MedDRA 14.1 版 M：男性，F：女性，Ca：白人，最終投与日及び死亡日：投与開始日（Day 1）からの日数 Table 7-8 被験者番号 治験治療中又は中止後 28 日以内の重篤な有害事象一覧（D2308 試験, SAF） PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） パノビノスタット ARG/0252/00006 58/F/Ca 尿路感染 106 113 8 3 Not susp 1,3,5 AUS/0290/00001 72/F/Ca 血小板減少症 36 38 3 4 Susp 4 AUS/0290/00002 36/M/Ca 筋肉痛 51 61 11 3 Susp 1 悪心 52 61 10 3 Susp 1,3,5 便秘 52 61 10 3 Susp 1,5 起立性低血圧 53 72 20 3 Susp 2,5 脛骨骨折 57 持続 ― 2 Not susp 3,5 下痢 15 20 6 3 Susp 3,5 血小板減少症 16 16 1 4 Susp 4 血小板減少症 17 17 1 3 Susp 4 血小板減少症 18 21 4 4 Susp 4 心房細動 23 持続 ― 3 Susp 3 意識消失 30 30 1 3 Susp 1,5 ミオパチー 124 持続 ― 3 Susp 5 AUS/0290/00003 AUS/0293/00001 AUS/0293/00002 AUT/0003/00004 AUT/0003/00007 57/F/Ca 73/M/Ca 76/F/Ca 62/M/Ca 66/F/Ca 循環虚脱 98 98 1 3 Not susp 3,5 滑液包炎 183 持続 ― 2 Not susp 5 循環虚脱 34 34 1 3 Not susp 5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 159 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） BEL/0010/00003 78/F/Ca 嘔吐 70 72 3 4 Susp 1,3,5 出血性ショック 14 15 2 4 Susp 3,4,5 敗血症性ショック 14 15 2 4 Susp 3,4,5 血小板減少症 51 52 2 4 Not susp 4 BEL/0011/00003 67/M/Ca 全身健康状態低下 51 65 15 4 Not susp 3,5 BEL/0012/00002 56/M/Ca 発熱 219 221 3 2 Not susp 1,3,5 BEL/0012/00004 52/M/Ca 発熱 56 59 4 1 Not susp 3,5 血小板減少症 56 59 4 4 Susp 4 BRA/0262/00003 62/M/Ca BRA/0262/00007 71/M/Ca BRA/0262/00019 65/F/Bl BRA/0263/00004 BRA/0265/00005 CAN/0232/00010 68/M/Ca 48/M/Ca 74/M/Ca 血小板減少症 123 125 3 3 Susp None 肺出血 124 125 2 4 Susp 5 呼吸不全 125 125 1 4 Susp 3,4,5 上気道感染 77 78 2 2 Not susp 5 譫妄 89 90 2 3 Not susp 1,3,5 敗血症 77 100 24 3 Not susp 1,3,4,5 下痢 86 100 15 3 Not susp 1,3,5 急性腎不全 63 67 5 4 Not susp 5 貧血 63 67 5 4 Not susp 1,4,5 血小板減少症 63 67 5 3 Not susp 5 多臓器不全 66 67 2 4 Not susp 5 肺炎 22 持続 ― 4 Not susp 3,5 胸水 25 持続 ― 4 Not susp 3,5 全身性浮腫 38 持続 ― 4 Not susp 3,5 肝腫大 38 持続 ― 4 Not susp 3,5 起坐呼吸 38 持続 ― 4 Not susp 3,5 洞性頻脈 38 持続 ― 4 Not susp 3,5 急性腎不全 183 186 4 3 Not susp 4,5 下痢 183 186 4 3 Susp 5 心房細動 183 188 6 2 Not susp 3,5 サルモネラ菌性胃 腸炎 183 188 6 3 Not susp 3,5 CAN/0232/00012 60/M/Ca 軽躁 44 52 9 4 Not susp 1,5 CHN/0900/00009 53/M/As 帯状疱疹 28 37 10 3 Not susp 1,3,5 CHN/0902/00001 77/F/As 肺炎 11 22 12 2 Not susp 3,5 CHN/0904/00001 51/M/As 敗血症性ショック 56 61 6 4 Not susp 3,5 呼吸不全 56 61 6 4 Not susp 3,5 肺炎 56 61 6 4 Not susp 3,5 CHN/0905/00005 45/M/As 肺感染 64 80 17 3 Not susp 1,3,5 CHN/0905/00015 69/F/As 肺臓炎 34 45 12 3 Not susp 1,3,5 CHN/0907/00003 56/M/As 真菌性肺炎 12 持続 ― 3 Susp 2,3,5 CHN/0907/00005 54/F/As 下痢 33 38 6 3 Susp 2,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 160 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） 真菌性肺炎 35 56 22 3 Not susp 3,5 CHN/0907/00008 64/M/As 発疹 148 158 11 3 Not susp 1,3,5 CHN/0908/00002 65/M/As 肺感染 11 持続 ― 3 Susp 2,3,5 CHN/0908/00003 67/M/As 血小板減少症 15 19 5 4 Susp 2,4,5 CZE/0025/00004 72/F/Ca 感染 248 264 17 3 Not susp 1,3,4,5 CZE/0025/00005 84/M/Ca 電解質失調 11 18 8 1 Not susp 3,5 回転性めまい 11 18 8 3 Not susp 1,5 嘔吐 11 18 8 2 Susp 5 回転性めまい 31 35 5 3 Not susp 1,5 CZE/0026/00002 CZE/0027/00003 DEU/0075/00010 DEU/0076/00001 72/F/Ca 69/M/Ca 60/M/Ca 68/M/Ca 意識レベルの低下 53 53 1 3 Susp 1 低クロール血症 53 71 19 3 Susp 3,5 低ナトリウム血症 53 71 19 3 Susp 3,5 低リン酸血症 53 71 19 3 Susp 3,5 肺炎 55 71 17 3 Susp 1,3,5 脱水 36 36 1 2 Not susp 3,5 肺炎 36 45 10 3 Not susp 1,3,5 心筋虚血 42 50 9 3 Susp 3,5 深部静脈血栓症 57 63 7 3 Susp 1,3,5 肺塞栓症 57 63 7 3 Susp 1,3,5 側腹部痛 136 137 2 3 Not susp 1,3,5 上腹部痛 136 137 2 3 Not susp 1,3,5 背部痛 136 145 10 3 Not susp 1,3,5 脱水 29 39 11 3 Not susp 1,5 食欲減退 71 75 5 3 Susp 5 脱水 71 75 5 2 Susp 5 疲労 71 75 5 4 Susp 1,5 大腿骨頚部骨折 134 持続 ― 4 Not susp 2,4,5 転倒 134 134 1 3 Not susp None 肺炎 88 96 9 3 Susp 1,3,5 DEU/0076/00004 49/M/Ca 顎骨壊死 170 194 25 3 Not susp 3,4,5 DEU/0078/00002 63/F/Ca 下痢 14 14 1 3 Susp 3,5 DEU/0080/00003 77/M/Ca 下痢 57 持続 ― 3 Susp 5 腹痛 57 持続 ― 3 Susp 2,3,5 DEU/0083/00007 56/M/Ca 異型肺炎 17 32 16 3 Not susp 2,3,5 DEU/0084/00001 51/M/Ca 四肢静脈血栓症 180 181 2 3 Not susp 3,5 DEU/0087/00003 61/M/Ca 肺炎 37 64 28 3 Not susp 1,3,5 急性扁桃炎 242 262 21 3 Not susp 1,5 狭心症 333 340 8 2 Not susp 1,5 失神 105 110 6 3 Susp 1,5 DEU/0087/00005 60/M/Ca Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 161 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） DEU/0089/00002 68/F/Ca DEU/0089/00004 56/M/Ca DEU/0090/00002 56/F/Ca DEU/0094/00001 63/F/Ca 貧血 43 44 2 3 Susp 1,4,5 C-反応性蛋白増加 43 54 12 4 Susp 1,5 C-反応性蛋白増加 106 117 12 4 Susp 3,5 気道感染 112 120 9 3 Susp 3,5 起立性低血圧 30 41 12 4 Susp 1,3,5 血小板減少症 34 35 2 4 Susp 1,4,5 血小板減少症 81 81 1 4 Susp 1,4,5 血小板減少症 102 105 4 3 Susp 1,5 下痢 103 112 10 2 Susp 3 肺塞栓症 11 15 5 4 Not susp 1,3,5 血小板数減少 13 13 1 4 Not susp 4 クロストリジウ ム・ディフィシレ 大腸炎 29 36 8 3 Not susp 2,3,5 DEU/0095/00001 53/F/Ca 骨盤骨折 140 153 14 3 Not susp 1,5 DEU/0095/00006 61/M/Ca 肺炎 63 86 24 3 Not susp 1,3,4,5 肺炎 148 155 8 3 Not susp 3,4,5 急性膵炎 378 381 4 2 Not susp 1,3,5 大腸穿孔 381 392 12 4 Not susp 4,5 腹膜壊死 381 392 12 4 Not susp 2,5 心筋梗塞 392 392 1 4 Not susp 5 下痢 25 37 13 3 Not susp 2,5 低カリウム血症 25 37 13 3 Not susp 2,3,5 白血球減少症 26 26 1 4 Not susp None 感染 82 92 11 3 Susp 1,3,5 高血糖 96 100 5 4 Susp 1,3,5 DEU/0097/00001 DNK/0035/00004 DNK/0035/00006 DNK/0035/00009 69/M/Ca 64/M/Ca 68/M/Ca 72/F/Ca 肺炎 49 62 14 3 Susp 1,3,5 肺炎 210 214 5 3 Susp 3,5 頭痛 333 338 6 2 Not susp 5 悪寒 333 338 6 1 Not susp 5 失神 31 31 1 3 Susp 1,5 腹部膨満 31 42 12 3 Susp 1,3,5 DNK/0038/00002 72/F/Ca 発熱 100 102 3 1 Not susp 3,5 DNK/0038/00004 72/F/Ca 発熱 24 37 14 3 Not susp 1,3,5 発熱 46 47 2 1 Susp 2,5 DNK/0038/00007 72/M/Ca 肺炎 17 26 10 3 Not susp 1,3,5 DNK/0039/00001 76/F/Ca 発疹 101 103 3 3 Not susp 1,3,5 DNK/0039/00002 74/M/Ca 失神 14 14 1 3 Susp 5 浮動性めまい 36 39 4 3 Susp 1 脳血管発作 57 60 4 3 Not susp 2,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 162 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） DNK/0039/00003 72/M/Ca 鼻出血 15 16 2 3 Susp 3,4,5 血小板数減少 15 16 2 4 Susp 1,4,5 失神 79 87 9 3 Not susp 2 EGY/0386/00002 49/M/Ca 気管支肺炎 13 15 3 3 Not susp 3 EGY/0386/00009 65/M/Ca 末梢性浮腫 38 41 4 3 Not susp 3,5 乏尿 38 41 4 2 Not susp 3,5 ウイルス感染 38 41 4 3 Not susp 3,5 EGY/0386/00010 58/M/Ca 顔面腫脹 38 58 21 3 Not susp 3,5 尿路感染 144 163 20 3 Not susp 3,5 昏睡 154 155 2 4 Not susp 5 脱水 154 163 10 3 Not susp 4,5 敗血症 154 163 10 4 Not susp 3,5 下気道感染 67 75 9 3 Not susp 1,3,5 コントロール不良 の糖尿病 68 87 20 3 Not susp 1,5 低ナトリウム血症 87 108 22 4 Not susp 3,5 脱水 96 101 6 3 Not susp 1,3,4,5 ESP/0172/00002 74/F/Ca 貧血 46 50 5 3 Susp 1,3,4 ESP/0173/00002 65/F/Ca 貧血 102 105 4 4 Susp 1,3,4 下痢 102 107 6 2 Susp 1,3 血小板数減少 105 107 3 4 Susp 4 肺炎球菌性敗血症 169 173 5 3 Not susp 1 ESP/0174/00001 60/F/Ca 気道感染 169 173 5 3 Not susp 1,3 ESP/0175/00002 61/M/Ca 敗血症性ショック 91 100 10 4 Not susp 3,5 ESP/0176/00003 75/M/Ca 大葉性肺炎 35 43 9 3 Not susp 1,3,5 敗血症性ショック 62 63 2 4 Not susp 3,5 急性呼吸不全 62 68 7 3 Not susp 3,5 肺炎 62 74 13 4 Not susp 1,3,5 胃出血 50 75 26 3 Not susp 3,5 壊死性食道炎 50 75 26 4 Not susp 1,5 敗血症性ショック 98 110 13 4 Not susp 2,3,5 インフルエンザ 32 40 9 3 Not susp 3,5 インフルエンザ性 肺炎 32 40 9 3 Not susp 3,5 無力症 74 99 26 3 Susp 1,5 下痢 75 110 36 2 Susp 3,5 悪心 11 16 6 3 Susp 3,5 血小板減少症 13 14 2 4 Susp 4,5 下痢 13 16 4 1 Susp 5 起立性低血圧 66 74 9 4 Susp 3,5 ESP/0180/00003 ESP/0180/00006 FIN/0045/00001 71/M/Ca 68/F/Ca 63/F/Ca Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 163 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） 気道感染 261 277 17 2 Not susp 3,5 発熱 269 277 9 2 Not susp 3,5 副鼻腔炎 274 277 4 2 Not susp 3,5 47 64 18 3 Susp 1,3,5 FIN/0047/00002 69/M/Ca 起立性低血圧 FRA/0055/00001 65/F/Ca 過量投与 36 47 12 3 Not susp 1,5 企図的過量投与 159 159 1 4 Not susp None 高カルシウム血症 1 1 1 3 Not susp 3,5 亜イレウス 14 26 13 3 Susp 1,3,5 亜イレウス 32 40 9 3 Susp 2,3,5 FRA/0055/00008 65/M/Ca FRA/0056/00002 54/F/Ca 肺高血圧症 59 持続 ― 3 Susp 2,3 FRA/0059/00001 63/F/Ca 耳下腺炎 16 36 21 3 Not susp 1,3 頻脈 19 19 1 2 Not susp 3 FRA/0060/00001 78/M/Ca 血小板減少症 15 17 3 4 Not susp 4,5 食欲減退 15 19 5 2 Not susp 5 無力症 15 19 5 2 Not susp 5 嚥下障害 15 22 8 2 Not susp 5 食欲減退 29 63 35 1 Not susp 3 無力症 29 63 35 3 Susp 1,5 呼吸不全 56 63 8 4 Not susp 4,5 低酸素症 58 63 6 4 Not susp 3,5 肺障害 58 63 6 3 Not susp 3,5 敗血症 58 63 6 4 Not susp 3,5 FRA/0060/00005 55/M/Ca 発熱 93 持続 ― 1 Not susp 3,5 FRA/0060/00006 78/M/Ot 全身健康状態異常 85 89 5 3 Susp 2,5 全身健康状態異常 114 持続 ― 3 Susp 5 血中クレアチニン 増加 11 16 6 1 Susp 1 血小板減少症 16 19 4 2 Susp 5 白血球増加症 16 25 10 2 Susp 5 単球増加症 16 26 11 2 Susp 5 血腫 17 19 3 2 Susp 5 肺塞栓症 20 持続 ― 3 Susp 2,3,5 鼻出血 36 40 5 2 Susp 5 関節痛 51 57 7 3 Susp 1,3,5 不全片麻痺 13 持続 ― 3 Not susp 1,5 敗血症 15 持続 ― 3 Susp 1,3,5 感染 19 20 2 3 Susp 3,5 貧血 19 22 4 3 Susp 4,5 無力症 27 29 3 2 Not susp 5 浮動性めまい 27 29 3 2 Not susp 5 FRA/0061/00001 FRA/0063/00001 FRA/0065/00002 GBR/0210/00001 71/F/Ca 77/F/Ca 74/M/Ca 79/M/Bl Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 164 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） GBR/0210/00006 56/M/As GBR/0210/00007 56/M/Ca GBR/0210/00012 65/F/Ca GBR/0211/00004 GBR/0212/00002 GBR/0212/00004 GBR/0212/00007 GBR/0212/00014 61/M/Ca 65/M/Ca 62/M/As 74/M/Ca 70/M/Bl 末梢性ニューロパ チー 90 持続 ― 3 Not susp 1,3,5 下気道感染 29 32 4 3 Not susp 1,3,5 下気道感染 39 43 5 3 Not susp 1,3,5 下気道感染 57 62 6 3 Susp 1,3,5 下気道感染 63 64 2 3 Susp 1,3,5 尿管閉塞 203 207 5 3 Not susp 5 好中球減少性敗血 症 35 40 6 3 Susp 3,5 起立性低血圧 63 71 9 3 Not susp 1,5 疲労 14 17 4 3 Not susp 5 疲労 18 19 2 3 Not susp 5 発熱 50 59 10 3 Not susp 1,3,5 上気道感染 53 82 30 3 Not susp 2,3,5 下痢 40 41 2 3 Susp 1,5 腎機能障害 40 41 2 3 Not susp 1,5 自律神経ニューロ パチー 14 16 3 3 Not susp 1,5 好中球減少性敗血 症 57 65 9 3 Susp 1,5 腎不全 57 65 9 2 Susp 1,5 胃腸炎 28 32 5 3 Not susp 1,5 腎不全 94 121 28 3 Susp 5 胃炎 5 6 2 2 Not susp 1,5 非心臓性胸痛 5 6 2 2 Not susp 3 便秘 19 23 5 2 Susp 5 肺炎 117 129 13 3 Susp 1,5 蜂巣炎 289 291 3 2 Not susp 3,5 57 59 3 3 Susp 5 GBR/0212/00015 69/M/Ca 起立性低血圧 GBR/0214/00001 77/F/Ca 過量投与 1 3 3 2 Susp 1 肺炎 55 56 2 4 Susp 5 心筋梗塞 56 56 1 4 Susp 5 好中球減少症 56 56 1 4 Susp 5 下気道感染 33 58 26 3 Susp 1,3,5 皮膚感染 94 112 19 3 Susp 1,3,5 感染 134 137 4 3 Susp 1,3,5 皮膚感染 140 145 6 3 Susp 3,5 GBR/0214/00003 73/M/Ca GRC/0111/00004 82/F/Ca 発熱 137 151 15 2 Susp 1,3,5 GRC/0111/00007 80/F/Ca 血小板減少症 30 34 5 3 Susp 1,5 貧血 30 41 12 3 Susp 1,4,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 165 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） GRC/0111/00010 80/F/Ca 気道感染 102 118 17 4 Susp 2,3,5 下痢 15 21 7 3 Susp 1,3,5 嘔吐 15 21 7 3 Susp 1,3,5 低カリウム血症 53 56 4 4 Susp 1,3,5 意識変容状態 53 61 9 2 Not susp 5 下痢 53 61 9 3 Susp 1,3,5 GRC/0111/00012 79/F/Ca 子宮内膜癌 47 持続 ― 3 Not susp 2,3,4,5 GRC/0111/00014 71/M/Ca 吐血 13 25 13 3 Not susp 1,3,5 血小板減少症 13 25 13 4 Not susp 1,4,5 鼡径ヘルニア 245 248 4 4 Not susp 1,4,5 腸管虚血 246 248 3 4 Not susp 1,5 GRC/0111/00016 HKG/0301/00001 81/M/Ca 73/M/As 下痢 61 67 7 3 Susp 1,3,5 67 5 1 Not susp 3,5 発熱 63 ISR/0373/00002 77/M/Ca 疲労 78 80 3 3 Susp 1,5 ISR/0373/00003 48/M/Ca 肺炎 18 23 6 3 Susp 1,3,5 敗血症性ショック 43 50 8 4 Not susp 3,5 58 2 4 Not susp 3,4,5 貧血 57 ITA/0113/00001 73/M/Ca 背部痛 364 持続 ― 3 Not susp 1,5 ITA/0115/00001 64/M/Ca 低カリウム血症 165 169 5 4 Susp 2,3,5 ITA/0115/00004 65/F/Ca 嘔吐 29 34 6 3 Susp 1,5 低ナトリウム血症 29 34 6 4 Susp 1,5 低血圧 29 34 6 3 Susp 1,5 11 3 Susp 1,3,5 ITA/0118/00002 52/F/Ca 肺炎 89 99 ITA/0118/00004 56/M/Ca 敗血症性ショック 131 148 18 3 Not susp 5 無力症 152 持続 ― 3 Not susp 2 ITA/0120/00002 69/F/Ca 輸血反応 29 29 1 3 Not susp 5 ITA/0121/00003 68/M/Ca 深部静脈血栓症 83 89 7 3 Not susp 1,3,5 下痢 228 234 7 2 Susp 3,5 嘔吐 229 232 4 2 Susp 5 無力症 229 234 6 3 Susp 5 脱水 229 234 6 2 Susp 4,5 ITA/0121/00007 64/F/Ca 脱水 53 59 7 2 Not susp 1,3,5 末梢性ニューロパ チー 53 63 11 3 Not susp 1,3,5 筋肉痛 20 35 16 3 Susp 1,3,5 ITA/0123/00005 70/M/Ca 肺炎 125 152 28 2 Not susp 2,5 ITA/0124/00001 56/F/Ca 一過性脳虚血発作 88 91 4 4 Not susp 1,5 ITA/0127/00001 74/F/Ca 狭心症 9 13 5 3 Not susp 1 下痢 76 88 13 3 Susp 1 呼吸困難 76 88 13 3 Not susp 1 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 166 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） ITA/0127/00005 77/F/Ca ITA/0127/00006 56/M/Ca JPN/0800/00001 69/M/As JPN/0800/00002 JPN/0802/00003 68/M/As 64/M/As 直腸出血 76 88 13 3 Susp 1,5 胃出血 16 30 15 3 Not susp 1,5 貧血 16 36 21 3 Susp 1,4 血小板減少症 16 36 21 4 Susp 1,4,5 急性冠動脈症候群 44 51 8 3 Not susp 1,3,5 胃腸炎 36 44 9 2 Susp 3,5 肺炎 37 44 8 2 Susp 3,5 気胸 151 167 17 3 Not susp 3,5 イレウス 201 211 11 3 Susp 2,3,5 イレウス 14 20 7 2 Susp 1,3,5 肺炎 15 29 15 3 Susp 1,3,4,5 気管支肺アスペル ギルス症 95 持続 ― 2 Susp 2,3,5 肺炎 20 48 29 2 Susp 1,3,5 血小板数減少 106 106 1 3 Susp 1,5 C-反応性蛋白増加 106 121 16 2 Susp 3,5 血小板数減少 107 108 2 4 Susp 1,4 JPN/0803/00001 56/M/As 虚血性視神経症 151 持続 ― 2 Not susp 3 JPN/0803/00003 50/M/As 歯周炎 65 75 11 2 Not susp 1,3,5 大腸炎 181 191 11 2 Not susp 1,3,5 気管支炎 183 191 9 2 Not susp 1,3,5 下痢 70 72 3 2 Susp 4 意識消失 72 72 1 3 Susp None JPN/0804/00003 67/F/As JPN/0805/00004 63/F/As JPN/0806/00001 65/M/As 脱水 28 33 6 2 Susp 1,3,5 イレウス 11 28 18 3 Susp 1,3,5 咽頭炎 17 28 12 2 Susp 1,3,5 咽頭炎 29 50 22 1 Susp 5 イレウス 29 50 22 2 Susp None JPN/0806/00004 65/F/As 咽頭炎 17 29 13 2 Susp 1,3,5 JPN/0807/00003 56/M/As 肺炎 35 49 15 3 Susp 1,3,4,5 JPN/0808/00001 50/M/As 感染性腸炎 27 35 9 3 Not susp 1,3,5 悪心 46 56 11 3 Susp 3 イレウス 47 56 10 3 Susp 3 15 15 1 4 Susp 2,3 JPN/0812/00001 71/M/As 急性呼吸不全 JPN/0813/00001 68/M/As 肺炎 42 50 9 2 Not susp 3,5 敗血症 189 206 18 4 Not susp 3,5 無力症 11 15 5 2 Susp 1,3,5 肺炎 79 99 21 3 Not susp 1,3,5 下痢 116 持続 ― 3 Not susp 1,3,5 尿路感染 117 持続 ― 3 Susp 3,5 KOR/0310/00001 78/F/As Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 167 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） KOR/0310/00003 43/F/As 肺炎 53 67 15 3 Susp 1,3,5 KOR/0310/00004 47/M/As アスパラギン酸ア ミノトランスフェ ラーゼ増加 4 11 8 3 Susp 1,3,5 アラニンアミノト ランスフェラーゼ 増加 4 11 8 3 Susp 1,3,5 帯状疱疹 10 274 265 2 Not susp 3,5 便秘 50 53 4 2 Not susp 1,3,5 無力症 50 53 4 3 Not susp 1,5 起立性低血圧 50 53 4 3 Not susp 1,5 血便排泄 116 120 5 1 Not susp 1,3,5 腹痛 155 162 8 3 Susp 1,5 下痢 155 162 8 2 Susp 1,5 血便排泄 155 162 8 2 Not susp 1,5 下痢 192 199 8 3 Susp 1,3,5 29 34 6 3 Not susp 1,5 KOR/0312/00003 61/F/As イレウス KOR/0312/00005 74/F/As 脳出血 6 24 19 4 Not susp 2,3,4,5 KOR/0312/00008 56/M/As 胸部不快感 33 40 8 2 Susp 5 腹部不快感 36 40 5 1 Not susp 5 無力症 36 40 5 1 Not susp 5 過小食 36 40 5 3 Not susp 3,5 下痢 49 50 2 2 Not susp 1,5 無力症 49 56 8 1 Not susp 5 下痢 64 64 1 2 Not susp 1,5 無力症 64 68 5 2 Not susp 5 過小食 64 68 5 3 Not susp 3,5 KOR/0314/00001 45/F/As 悪心 4 5 2 3 Not susp 1,3,5 無力症 4 23 20 3 Not susp 1,5 急性膵炎 5 23 19 2 Not susp 1,3,4,5 55 59 5 3 Not susp 1,3,5 KOR/0314/00002 65/F/As 下痢 KOR/0314/00003 68/M/As 肺炎 32 37 6 2 Not susp 1,3,5 肺炎 212 220 9 2 Not susp 1,3,4,5 KOR/0314/00009 65/M/As 肺炎 93 111 19 3 Not susp 1,5 KOR/0314/00016 80/M/As 腫瘍崩壊症候群 9 25 17 3 Not susp 1,3,4,5 KOR/0315/00002 64/F/As 浮動性めまい 29 30 2 3 Not susp 5 KOR/0316/00003 66/M/As 肺炎 225 242 18 3 Susp 1,3,5 肺炎 342 355 14 3 Susp 1,3,5 下痢 33 34 2 3 Susp 1,5 肺炎 33 45 13 3 Susp 1,3,5 KOR/0317/00005 61/M/As Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 168 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） KOR/0317/00006 KOR/0317/00008 KOR/0318/00003 KOR/0318/00004 KOR/0318/00005 49/F/As 58/M/As 62/M/As 64/M/As 75/F/As 呼吸困難 112 131 20 3 Not susp 1,5 胸水 115 130 16 2 Not susp 1,3,5 手骨折 108 125 18 3 Not susp 1,5 裂傷 108 125 18 2 Not susp 1,3,5 肺炎 267 288 22 3 Not susp 1,3,5 上気道感染 303 308 6 3 Not susp 3,5 肺炎 365 387 23 3 Not susp 3,4,5 肺炎 165 174 10 3 Not susp 1,3,5 肺炎 242 255 14 3 Not susp 1,3,5 無力症 7 11 5 3 Not susp 5 アスペルギルス症 22 36 15 3 Not susp 3,5 下痢 14 21 8 3 Not susp 1,3,5 嘔吐 14 22 9 3 Not susp 1,3,5 無力症 18 22 5 3 Not susp 3,5 無力症 43 61 19 3 Not susp 3,5 KOR/0318/00007 69/F/As 急性熱性好中球性 皮膚症 75 86 12 3 Not susp 1,3,5 KOR/0318/00009 41/M/As 無力症 4 6 3 3 Not susp 5 140 持続 ― 3 Not susp 5 筋骨格痛 KOR/0318/00010 67/M/As 肺炎 39 43 5 3 Not susp 2,3,5 KOR/0319/00011 60/M/As 敗血症性ショック 14 15 2 4 Not susp 2,3,5 LBN/0406/00004 50/F/Ca 好中球減少症 5 持続 ― 3 Susp 1 血小板減少症 5 20 16 3 Susp 1 血小板減少症 21 21 1 3 Susp 1,4,5 貧血 21 22 2 4 Susp 1,4 血小板減少症 22 25 4 4 Susp 1,4 血小板減少症 26 持続 ― 4 Susp 2,4 血小板減少症 11 22 12 3 Susp None 血小板減少症 32 34 3 4 Susp 1,4,5 徐脈 34 34 1 4 Not susp 3 心停止 34 34 1 4 Susp 2,3,4,5 低血圧 34 34 1 4 Susp None 食欲減退 25 29 5 3 Susp 5 疲労 25 29 5 4 Susp 2,5 脱水 25 30 6 3 Not susp 3,5 下痢 28 30 3 3 Susp 5 LBN/0406/00006 NLD/0128/00002 NLD/0128/00005 NLD/0129/00003 66/F/Ca 70/M/Ca 60/M/Ca 56/F/Ca 疲労 11 18 8 4 Susp 1 疲労 39 43 5 4 Susp None 徐脈 14 15 2 2 Not susp 5 意識消失 14 15 2 2 Not susp 5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 169 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） NLD/0129/00005 59/M/Ca 腎不全 11 16 NLD/0129/00006 61/F/Ca 意識消失 11 14 NLD/0130/00002 64/M/Ca 糞塊 17 32 肺炎 27 41 肺炎 12 肺炎 38 胃腸炎 12 肺炎 NOR/0140/00001 NOR/0145/00001 POL/0155/00005 66/F/Ca 69/M/Ca 61/F/Ca 6 3 Not susp 5 4 3 Susp 1,5 16 2 Susp 5 15 3 Susp 1,3,5 30 19 3 Not susp 3,5 持続 ― 3 Not susp 3,5 18 7 3 Not susp 3,5 16 32 17 3 Susp 1,3,5 下痢 103 106 4 3 Susp 1,4,5 嘔吐 103 106 4 3 Susp 1,3,5 肺炎 105 121 17 3 Susp 1,3,5 胃腸出血 110 118 9 3 Susp 1,3,4 背部痛 148 持続 ― 2 Not susp 5 感染 148 155 8 2 Susp 5 貧血 148 162 15 1 Susp 1,5 大動脈狭窄 299 持続 ― 3 Not susp 5 心不全 299 持続 ― 3 Not susp 5 発熱 31 32 2 2 Not susp 1,3,5 大腸炎 44 60 17 2 Susp 1,3,5 疲労 49 60 12 2 Susp 5 上気道感染 18 31 14 3 Not susp 1,3,5 POL/0155/00008 74/M/Ca 突然死 70 70 1 ― Not susp 2 POL/0156/00007 61/M/Ca 不全対麻痺 358 持続 ― 3 Not susp 5 POL/0156/00009 53/F/Ca 血小板減少症 32 43 12 4 Susp 1 POL/0156/00011 66/F/Ca 血小板減少症 29 32 4 4 Susp 1,4,5 血小板減少症 50 53 4 4 Susp 1 血小板減少症 74 85 12 4 Susp 1,5 鼡径ヘルニア 105 110 6 3 Not susp 1,5 虫垂炎 106 110 5 3 Not susp 1,5 気管支炎 75 82 8 2 Not susp 3,5 心房細動 79 82 4 3 Not susp 1,3,5 浮動性めまい 97 106 10 2 Not susp 5 無力症 97 106 10 2 Not susp 5 全身健康状態低下 97 106 10 2 Not susp 5 意識消失 98 106 9 2 Not susp 5 脳浮腫 106 106 1 4 Not susp None 肺水腫 106 106 1 4 Not susp 2 貧血 246 278 33 4 Not susp 4,5 塞栓症 253 278 26 4 Not susp 5 急性心不全 110 110 1 4 Not susp None POL/0156/00014 RUS/0425/00002 RUS/0425/00004 RUS/0430/00001 70/M/Ca 59/M/Ca 56/F/Ca 72/M/Ca Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 170 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） SGP/0325/00006 SGP/0325/00007 SGP/0325/00010 SGP/0325/00014 61/F/As 64/M/As 63/M/As 69/M/As 心筋虚血 110 110 1 4 Not susp None 胸水 18 31 14 3 Not susp 3,4,5 急性心筋梗塞 31 31 1 4 Not susp 1,3,5 胃腸出血 31 31 1 4 Not susp 2,3,4,5 低カリウム血症 56 56 1 4 Not susp 3,5 血小板減少症 56 57 2 4 Susp 1,4,5 下痢 56 66 11 3 Susp 1,3,5 低血圧 56 72 17 3 Not susp 3,5 肺炎 56 79 24 3 Not susp 3,5 低カリウム血症 117 119 3 4 Not susp 3,5 下痢 117 129 13 3 Susp 3,5 低カリウム血症 150 152 3 4 Susp 3,5 下痢 150 165 16 3 Susp 2,3,5 低ナトリウム血症 50 60 11 4 Susp 1,3,5 尿路感染 52 58 7 3 Not susp 3,5 敗血症 53 61 9 3 Not susp 3,5 肺炎 155 172 18 4 Susp 3,5 下痢 158 161 4 2 Susp 5 血小板減少症 162 164 3 4 Susp 4,5 肺結核 162 172 11 4 Susp 3,5 水痘 41 56 16 3 Not susp 1,3,5 SWE/0190/00004 69/M/Ca 心室性頻脈 76 82 7 3 Susp 2,3,5 SWE/0190/00008 68/M/Ca 肺炎 68 69 2 2 Susp 1,3,5 SWE/0191/00001 77/M/Ca 下痢 13 14 2 3 Not susp 5 SWE/0191/00006 73/M/Ca 浮動性めまい 32 35 4 3 Susp 1,5 SWE/0191/00007 75/M/Ca 呼吸困難 161 持続 ― 4 Susp 5 肺炎 161 持続 ― 3 Susp 2,3,5 SWE/0194/00004 63/M/Ca 発熱 133 136 4 2 Susp 1,3,5 SWE/0195/00003 62/M/Ca 胆嚢炎 252 257 6 3 Not susp 1,3,4,5 THA/0335/00001 61/M/As 下痢 9 12 4 4 Susp 1,3,5 発熱性好中球減少 症 12 15 4 4 Susp 1,3,5 血液量減少性ショ ック 12 15 4 4 Susp 1,3,4,5 良性前立腺肥大症 17 持続 ― 3 Not susp 3,5 末梢性ニューロパ チー 29 37 9 4 Not susp 1,3,5 末梢性ニューロパ チー 53 117 65 4 Not susp 1,2 上部消化管出血 104 104 1 2 Not susp 3,4,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 171 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） THA/0335/00004 THA/0335/00011 THA/0335/00013 36/M/As 54/M/As 59/M/As 発熱性好中球減少 症 104 105 2 4 Susp 3,5 肺炎 26 48 23 4 Susp 2,3,5 肝不全 37 48 12 4 Susp 5 肝硬変 38 48 11 4 Susp 5 上部消化管出血 43 44 2 4 Susp 3,4,5 中枢神経系壊死 44 48 5 4 Susp 3,5 下痢 88 108 21 3 Not susp 5 播種性結核 103 359 257 3 Not susp 3,5 サルモネラ菌性胃 腸炎 164 214 51 3 Not susp 5 下痢 177 184 8 2 Susp 1,5 下痢 52 56 5 4 Susp 1,3,5 急性腎不全 53 55 3 3 Not susp 5 血液量減少性ショ ック 53 55 3 4 Not susp 1,3,5 帯状疱疹 55 64 10 1 Susp 3,5 120 22 3 Not susp 1,3,4,5 肺炎 99 THA/0336/00001 59/F/As 肺炎 14 28 15 4 Not susp 1,3,5 THA/0336/00003 68/F/As 疲労 29 37 9 3 Susp 1,5 疲労 165 170 6 3 Not susp 1,5 消化管感染 165 170 6 3 Not susp 1,5 THA/0336/00006 53/M/As 肺炎 18 30 13 3 Susp 1,3,5 THA/0336/00007 69/M/As 肺炎 35 51 17 3 Susp 1,3,5 THA/0336/00011 65/M/As 肺炎 35 持続 ― 3 Susp 5 THA/0336/00013 48/F/As 発熱 108 115 8 3 Susp 1,3,5 帯状疱疹 339 343 5 4 Not susp 1,3,5 肺浸潤 80 94 15 3 Susp 1,3,5 急性腎不全 132 144 13 4 Not susp 3,5 肺炎 132 144 13 3 Not susp 3,5 敗血症性ショック 142 144 3 4 Not susp 2,3,5 THA/0337/00007 THA/0337/00009 THA/0337/00011 THA/0337/00013 THA/0338/00001 51/F/As 65/F/As 54/M/As 57/M/As 63/F/As 胃腸炎 28 37 10 3 Not susp 1,3,5 下痢 68 82 15 3 Not susp 1,3,5 下痢 86 92 7 3 Not susp 1,5 下痢 126 134 9 3 Not susp 5 肺炎 23 35 13 3 Not susp 3,5 眼球突出症 33 持続 ― 3 Not susp 5 肺炎 77 持続 ― 4 Susp 3,5 呼吸不全 77 持続 ― 4 Not susp 5 下痢 30 32 3 4 Susp 1,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 172 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） THA/0338/00002 THA/0338/00005 THA/0338/00006 50/F/As 63/F/As 71/F/As THA/0338/00008 60/F/As THA/0338/00013 61/F/As THA/0338/00015 TUR/0415/00001 48/F/As 69/F/Ca 発熱性好中球減少 症 175 183 9 3 Susp 1,3,4,5 下痢 342 343 2 3 Not susp 3,5 過量投与 15 19 5 4 Susp 1 汎血球減少症 22 28 7 4 Susp 1 血小板減少症 22 28 7 4 Susp 1 気管支炎 56 60 5 3 Not susp 3,5 下痢 105 109 5 3 Not susp 3,5 発熱性好中球減少 症 32 37 6 3 Not susp 3,5 貧血 47 50 4 2 Not susp 1,4,5 尿路感染 77 85 9 3 Not susp 3,5 尿路感染 129 131 3 3 Not susp 3,5 発熱 167 169 3 3 Not susp 3,5 尿路感染 230 246 17 3 Not susp 3,5 下痢 53 55 3 3 Not susp 1,3,5 下痢 81 87 7 3 Not susp 1,3,5 低カリウム血症 294 302 9 1 Susp 1,3,5 血小板減少症 294 302 9 2 Susp 1,5 尿路感染 294 302 9 3 Not susp 1,3,5 血小板減少症 85 86 2 4 Not susp 1,4,5 胃腸炎 85 88 4 3 Not susp 3,5 血小板減少症 87 100 14 2 Not susp 1,5 頭蓋内出血 113 持続 ― 4 Susp 2,3,5 痙攣 113 114 2 3 Susp 3,5 血小板減少症 113 117 5 4 Not susp 4,5 疲労 7 21 15 4 Susp 1 嘔吐 7 22 16 4 Susp 1,4 過小食 7 22 16 4 Susp 1,4 7 22 16 3 Susp 1,4 胃腸炎 107 持続 ― 4 Susp 2,3 嘔吐 68 72 5 4 Susp 2 悪心 68 72 5 4 Susp None 下痢 68 73 6 4 Not susp 3 胃炎 71 79 9 4 Susp 2 嘔吐 93 95 3 3 Susp 3 下痢 93 102 10 3 Susp 1,3 尿路感染 93 105 13 3 Not susp 1,3,5 低血圧 93 116 24 3 Susp 4 血便排泄 159 166 8 4 Not susp 4,5 起立性低血圧 TUR/0415/00006 44/F/Ca TUR/0415/00008 61/F/Ca TUR/0415/00011 58/F/Ca Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 173 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） TUR/0415/00012 60/F/Ca 傾眠 159 166 8 4 Not susp 5 尿路感染 159 166 8 1 Not susp 5 急性腎不全 164 166 3 4 Not susp 5 肺炎 16 18 3 4 Susp 2,3,5 呼吸不全 16 18 3 4 Not susp 2,3,5 血小板減少症 16 18 3 4 Susp 4 TUR/0415/00014 36/M/Ca 肺炎 59 持続 ― 4 Susp 1,3,5 TUR/0417/00002 55/F/Ca 疲労 53 82 30 3 Susp 1,5 肺炎 64 82 19 2 Susp 1,3,5 TWN/0355/00002 56/F/As 肺炎 13 23 11 3 Susp 3,5 TWN/0355/00004 62/F/As 神経痛 33 37 5 3 Not susp 1,3,5 下痢 80 81 2 3 Not susp 3,5 発熱 80 81 2 2 Not susp 3,5 サイトメガロウイ ルス性大腸炎 80 95 16 3 Not susp 1,3,5 尿路感染 180 199 20 2 Susp 1,3,5 B 型肝炎 199 持続 ― 2 Susp 3 下痢 12 14 3 3 Susp 1,5 嘔吐 12 14 3 3 Susp 1,5 血液量減少性ショ ック 14 17 4 3 Not susp 3,5 敗血症 14 17 4 3 Not susp 3,5 B 型肝炎 137 持続 ― 3 Susp 2,3,5 肺炎 9 38 30 3 Susp 1,3,5 大葉性肺炎 76 92 17 3 Susp 1,3,5 急性呼吸不全 78 84 7 3 Susp 1,3,4,5 B 型肝炎 151 持続 ― 2 Susp 3 咳嗽 74 90 17 3 Not susp 3,5 呼吸困難 74 90 17 2 Not susp 3,5 発熱 74 90 17 2 Not susp 3,5 TWN/0355/00005 TWN/0355/00006 TWN/0357/00001 TWN/0357/00003 58/F/As 57/F/As 59/M/As 74/M/As 白血球減少症 33 34 2 3 Not susp 5 低カルシウム血症 33 37 5 4 Not susp 3 下痢 33 50 18 3 Not susp 3,5 低カリウム血症 33 50 18 3 Not susp 3 胃腸炎 34 42 9 3 Not susp 3,5 TWN/0357/00005 59/M/As インフルエンザ性 肺炎 50 66 17 4 Not susp 1,3,5 TWN/0358/00003 74/F/As 低血糖症 312 313 2 3 Not susp 3,5 低カリウム血症 313 314 2 3 Susp 3,5 蜂巣炎 315 324 10 3 Not susp 3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 174 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） 322 324 低血圧 9 11 3 3 Not susp 5 下痢 34 36 3 3 Susp 1,3,5 脱水 34 43 10 3 Not susp 4,5 敗血症 34 43 10 4 Susp 5 血小板減少症 35 37 3 4 Susp 1,5 肺炎 36 43 8 4 Susp 1,3,4,5 シュードモナス性 菌血症 36 43 8 4 Susp 1,3,5 胸水 37 43 7 3 Susp 5 心房細動 38 43 6 2 Susp 1,3,5 急性腎不全 39 43 5 3 Not susp 1 精神状態変化 40 43 4 4 Not susp 5 脳血管発作 40 43 4 4 Not susp 2,3 ラクナ梗塞 40 43 4 4 Not susp 5 転倒 14 14 1 4 Not susp 5 血小板減少症 14 15 2 4 Susp 4 足関節部骨折 14 16 3 3 Not susp 5 高血糖 14 16 3 3 Not susp None 関節腫脹 14 21 8 4 Not susp 5 疲労 14 31 18 3 Susp 5 貧血 15 15 1 2 Susp 4 嘔吐 58 61 4 3 Susp 5 大腸炎 58 62 5 2 Susp 3,5 下痢 58 62 5 3 Susp 5 憩室炎 58 62 5 3 Not susp None 悪心 58 62 5 3 Susp 5 腎不全 58 62 5 3 Susp 5 錯乱状態 107 108 2 3 Susp None 低カリウム血症 107 120 14 3 Susp 3 白血球数減少 137 145 9 3 Susp None 頻脈 137 162 26 3 Susp None クロストリジウ ム・ディフィシレ 大腸炎 144 153 10 3 Susp 3,5 脱水 144 153 10 3 Susp 5 下痢 144 153 10 3 Susp 5 発熱 144 153 10 1 Susp 3,5 関節痛 144 153 10 3 Susp 3 敗血症 144 153 10 3 Susp 3,5 無力症 144 153 10 3 Susp 5 低カリウム血症 USA/0503/00003 USA/0508/00001 78/F/Ca 64/F/Ca 3 3 Susp 1,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 175 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） USA/0511/00001 58/M/Ca USA/0561/00004 74/F/Ca USA/0561/00006 73/F/Ca 貧血 146 146 1 2 Susp 4,5 肺塞栓症 137 142 6 3 Susp 1,5 下痢 115 116 2 3 Susp 1,3,5 悪心 115 116 2 3 Susp 1,3,5 起立性低血圧 115 116 2 3 Susp 1,4,5 細菌尿 73 85 13 3 Not susp 3,5 骨痛 73 85 13 2 Not susp 3,5 貧血 147 持続 ― 2 Not susp 4 肺炎 147 175 29 3 Not susp 5 結膜炎 147 182 36 2 Not susp 3 USA/0561/00008 59/F/Ca 脳血管発作 148 148 1 4 Not susp 2,4,5 USA/0561/00010 64/M/Ca 肺炎 144 169 26 3 Not susp 5 USA/0584/00001 53/F/Ca 肺炎 15 17 3 3 Susp 1,3,5 胃食道逆流性疾患 47 持続 ― 3 Susp 5 腹痛 47 47 1 3 Susp 5 腹痛 112 113 2 3 Susp 5 胃食道逆流性疾患 112 113 2 3 Susp 3,4,5 膵炎 112 113 2 2 Not susp 5 急性腎不全 120 124 5 3 Not susp 1,5 失神 14 14 1 3 Not susp 3,5 血小板減少症 14 15 2 4 Not susp 4 脱水 14 33 20 3 Not susp 3 血小板減少症 16 22 7 4 Susp 1,4 血小板減少症 32 43 12 4 Susp 1,4 食欲減退 37 持続 ― 3 Susp 3 疲労 37 持続 ― 3 Susp 1 無力症 37 持続 ― 3 Susp 2 医療機器関連敗血 症 22 28 7 3 Not susp 1 四肢痛 120 122 3 2 Not susp 5 呼吸窮迫 138 持続 ― 3 Not susp 1,3,4,5 肺炎 15 29 15 2 Not susp 1,3,5 心停止 84 84 1 4 Not susp None USA/0587/00003 USA/0592/00001 ZAF/0395/00003 ZAF/0395/00004 81/F/Ca 77/M/Ca 45/F/Ot 64/M/As プラセボ ARG/0251/00001 58/F/Ca 直腸癌 260 持続 ― 4 Not susp 2 ARG/0251/00003 57/F/Ca 壊死性筋膜炎 232 239 8 4 Susp 1,3,4,5 AUS/0285/00001 50/M/Ca 急性腎不全 117 117 1 2 Not susp 4,5 AUS/0286/00001 75/F/Ca RS ウイルス肺炎 131 142 12 3 Not susp 1,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 176 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） AUT/0003/00001 BEL/0012/00006 67/F/Ca 51/M/Ca γ-グルタミルトラ ンスフェラーゼ増 加 18 持続 ― 3 Susp 5 アスパラギン酸ア ミノトランスフェ ラーゼ増加 18 持続 ― 3 Susp 5 アラニンアミノト ランスフェラーゼ 増加 18 持続 ― 3 Susp 5 血中乳酸脱水素酵 素増加 18 持続 ― 3 Susp 5 貧血 65 66 2 4 Not susp 4 鼻出血 65 74 10 2 Not susp 4,5 BRA/0260/00001 58/F/Ot 肺炎 99 105 7 3 Not susp 1,3,5 BRA/0261/00003 65/F/Ca 肺炎 67 持続 ― 4 Not susp 3,5 小細胞肺癌 67 持続 ― 4 Not susp 2,5 BRA/0262/00001 76/F/Ca 肺炎 150 157 8 1 Not susp 1,3,5 BRA/0262/00014 57/M/Ca 上腕骨骨折 87 持続 ― 1 Not susp 5 BRA/0262/00017 58/M/Ca 中枢神経系出血 48 52 5 4 Not susp None 敗血症 48 52 5 4 Not susp 3,4,5 血小板減少症 49 50 2 4 Not susp 1,4,5 血小板減少症 51 52 2 3 Not susp 1,4,5 BRA/0262/00022 64/M/Ca 突然死 29 29 1 ― Not susp 2 BRA/0267/00001 59/M/Ca 心肺不全 14 14 1 4 Not susp None 呼吸困難 14 14 1 4 Not susp None BRA/0267/00002 57/F/Ca 急性熱性好中球性 皮膚症 61 持続 ― 3 Susp 2,3 CAN/0234/00005 74/F/Ca 下痢 25 30 6 3 Susp 3,5 嘔吐 25 30 6 3 Susp 3,5 CAN/0234/00009 73/M/Ca 四肢痛 123 持続 ― 3 Not susp 3 CHN/0901/00002 59/M/As 肺炎 28 70 43 3 Susp 1,2,3,5 CHN/0905/00011 57/M/As 肺炎 40 持続 ― 4 Not susp 1,3,5 低ナトリウム血症 41 持続 ― 4 Not susp 1,3,5 CHN/0907/00007 74/M/As 急性腎不全 37 持続 ― 4 Not susp 5 CHN/0911/00001 68/M/As 帯状疱疹 25 持続 ― 3 Susp 1,3,5 イレウス 28 32 5 3 Susp 1,3,5 肺感染 52 持続 ― 3 Susp 2,3,5 1,5 CZE/0025/00007 69/M/Ca 低血圧 58 65 8 3 Susp CZE/0025/00008 61/F/Ca 大腿骨骨折 36 44 9 3 Not susp 1,5 CZE/0026/00003 54/M/Ca アレルギー性皮膚 炎 23 25 3 4 Not susp 1,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 177 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） γ-グルタミルトラ ンスフェラーゼ増 加 50 57 8 4 Susp 3,5 肝腫大 50 57 8 2 Susp 5 高ビリルビン血症 50 57 8 2 Susp 5 CZE/0027/00005 57/M/Ca 血小板減少症 29 31 3 4 Susp 1 DEU/0075/00014 62/F/Ca 肺塞栓症 131 133 3 4 Susp 1,3 DEU/0075/00015 45/M/Ca 浮動性めまい 10 12 3 3 Not susp 5 骨痛 11 持続 ― 3 Not susp 5 過粘稠度症候群 11 持続 ― 2 Not susp 5 下痢 16 16 1 3 Not susp 1,4,5 胃腸出血 16 16 1 3 Not susp 1,4,5 血小板減少症 16 17 2 4 Susp 1,4,5 DEU/0076/00002 67/F/Ca DEU/0077/00003 65/M/Ca 便秘 28 30 3 4 Susp 3,5 DEU/0083/00002 55/M/Ca 失神 64 64 1 3 Not susp None DEU/0083/00004 72/F/Ca 第 7 脳神経麻痺 61 66 6 2 Not susp 5 会話障害 61 66 6 3 Not susp 5 DEU/0083/00006 DEU/0084/00002 67/F/Ca 57/F/Ca 気管支炎 56 60 5 3 Not susp 1,3,5 低換気 56 60 5 2 Not susp None 脊椎痛 24 26 3 3 Not susp 3,5 非心臓性胸痛 24 27 4 3 Not susp 1,3,5 発熱 42 44 3 3 Not susp 3,5 医療機器関連感染 42 53 12 3 Not susp 3,5 DEU/0089/00005 70/M/Ca 発熱 5 9 5 2 Susp 1,3,5 DEU/0089/00006 83/M/Ca 肺感染 19 26 8 4 Susp 1,5 DNK/0035/00001 64/F/Ca 肺炎 37 48 12 3 Susp 1,3,5 DNK/0035/00013 68/F/Ca 腹痛 161 170 10 2 Not susp 5 下痢 161 170 10 2 Susp 5 低カリウム血症 162 162 1 4 Not susp 3,4,5 脱水 162 170 9 3 Not susp 3,5 無力症 162 170 9 1 Not susp 5 肺炎球菌性肺炎 36 44 9 3 Susp 3,5 DNK/0035/00014 47/M/Ca 肺炎 92 93 2 3 Susp 3,5 DNK/0036/00001 65/M/Ca リンパ浮腫 43 46 4 3 Not susp 1 DNK/0037/00001 66/F/Ca 肺炎 159 170 12 3 Not susp 3,5 DNK/0038/00003 69/F/Ca 肺炎 57 66 10 3 Not susp 3,5 EGY/0385/00003 67/M/Ca 脳出血 5 6 2 4 Susp 2,5 EGY/0386/00003 65/M/Ca 下気道感染 77 84 8 3 Not susp 3,5 EGY/0386/00007 60/M/Ca 脱水 152 持続 ― 4 Not susp 4,5 下痢 152 持続 ― 4 Not susp 3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 178 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） EGY/0386/00008 EGY/0386/00015 ESP/0170/00002 65/M/Ca 66/M/Ca 53/M/Ot ESP/0170/00007 78/F/Ca ESP/0170/00009 46/M/Ca ESP/0172/00007 79/M/Ca 帯状疱疹 24 持続 ― 3 Not susp 1,3 アシドーシス 41 持続 ― 4 Not susp 1,5 反射亢進 41 持続 ― 3 Not susp 1,5 黄疸 41 持続 ― 3 Not susp 2,3,5 ラクナ梗塞 41 持続 ― 2 Not susp 5 急性腎不全 41 持続 ― 3 Not susp 2,4,5 頻呼吸 41 持続 ― 4 Not susp 1,4,5 胆嚢炎 22 33 12 4 Not susp 5 鼡径ヘルニア 117 118 2 4 Not susp 5 脳神経麻痺 230 251 22 2 Not susp 5 感覚消失 245 251 7 3 Not susp 5 急性膵炎 11 17 7 3 Not susp 1,3,5 発熱性好中球減少 症 120 持続 ― 4 Not susp 3,5 敗血症性ショック 120 123 4 4 Not susp 5 血中カリウム減少 31 34 4 3 Susp 3 血小板減少症 34 38 5 4 Susp 1,5 末梢性ニューロパ チー 34 39 6 3 Susp 1,5 誤嚥 38 38 1 4 Not susp 5 急性呼吸不全 39 39 1 4 Not susp 5 ESP/0174/00006 44/M/Ca 下痢 46 50 5 3 Susp 5 ESP/0174/00011 60/F/Ca 心房細動 34 36 3 3 Not susp 1,3,5 発熱 34 38 5 3 Susp 1,3,5 気道感染 35 44 10 3 Susp 1,3,5 気道感染 138 145 8 3 Susp 1,3,5 ESP/0176/00001 ESP/0178/00001 ESP/0179/00001 ESP/0180/00010 70/F/Ca 58/F/Ca 66/M/Ca 69/F/Ca 喘息 50 66 17 3 Not susp 2,3,5 呼吸困難 50 66 17 3 Not susp 1,3,5 肺炎 36 74 39 4 Susp 1,3,5 脱水 118 持続 ― 3 Not susp 5 下痢 118 持続 ― 3 Not susp 5 尿路感染 118 持続 ― 3 Not susp 3,5 無力症 118 持続 ― 3 Not susp 5 肺炎 28 44 17 3 Not susp 1,3,5 発熱 29 38 10 2 Not susp 1,5 無力症 159 170 12 2 Not susp 5 呼吸困難 159 170 12 2 Not susp 5 発熱 159 170 12 2 Not susp 5 肺炎 159 170 12 3 Not susp 3,5 発熱 164 持続 ― 3 Not susp 3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 179 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） FIN/0045/00004 66/M/Ca 丹毒 280 295 16 3 Not susp 3,5 FRA/0055/00002 68/M/Ca 坐骨神経痛 229 237 9 3 Not susp 3,5 肺塞栓症 238 238 1 4 Not susp 3 癌疼痛 11 27 17 3 Not susp 3,5 亜イレウス 12 19 8 3 Not susp 3,4,5 脳圧迫 16 16 1 3 Not susp 4,5 肺障害 11 29 19 3 Not susp 1,3,5 レンサ球菌性敗血 症 79 88 10 3 Susp 1,3,5 ブドウ球菌性敗血 症 83 88 6 3 Susp 1,3,5 感染 88 110 23 3 Not susp 3 腎不全 89 137 49 3 Not susp 1,3,5 大腸菌性尿路感染 159 162 4 3 Susp 2,3,5 FRA/0055/00007 FRA/0064/00002 52/M/Ca 75/F/Ca FRA/0065/00001 69/F/Ca 肺塞栓症 103 108 6 2 Not susp 3,5 GBR/0210/00004 63/M/Ca 下気道感染 77 99 23 3 Not susp 1,3,5 GBR/0210/00011 73/F/Ca 発熱 3 7 5 3 Susp 5 GBR/0211/00002 63/M/Ca 低体温 10 18 9 3 Susp 4,5 呼吸困難 33 47 15 3 Susp 1,5 起立性低血圧 32 46 15 3 Susp 2,3,5 尿路感染 32 47 16 3 Not susp 3,5 尿路感染 49 52 4 3 Not susp 3,5 低体温 32 33 2 1 Susp 1,5 呼吸困難 32 39 8 2 Not susp 1,3,4,5 便秘 53 60 8 2 Susp 3,5 呼吸困難 53 67 15 3 Susp 2,3,5 無尿 75 持続 ― 3 Susp 3,4 食欲減退 119 127 9 4 Susp 1,5 呼吸困難 119 127 9 4 Susp 5 食欲減退 129 134 6 4 Susp 1,5 呼吸困難 129 134 6 4 Susp 5 GBR/0211/00003 GBR/0211/00005 GBR/0212/00003 GBR/0212/00009 GRC/0110/00001 HKG/0300/00001 65/M/Ca 79/M/Bl 62/M/Ca 60/M/As 69/M/Ca 71/M/As 肺炎 8 12 5 3 Not susp 1,3,5 サルモネラ症 39 48 10 3 Not susp 1,4,5 急性呼吸窮迫症候 群 14 持続 ― 4 Not susp 1,5 多臓器不全 14 41 28 4 Not susp 3,5 気道感染 14 41 28 4 Not susp 3,5 敗血症性ショック 14 41 28 4 Not susp 3,5 上気道感染 59 65 7 3 Not susp 3,5 高血糖 64 67 4 3 Not susp 1,3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 180 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） HKG/0302/00001 65/M/As 下気道感染 123 ISR/0374/00001 79/F/Ca 高窒素血症 83 肺水腫 84 急性腎不全 85 104 ISR/0374/00002 72/M/Ca ITA/0115/00002 74/M/Ca 133 11 3 Susp 3,5 104 22 4 Not susp 5 持続 ― 3 Not susp 3,5 20 4 Not susp 5 背部痛 42 46 5 3 Not susp 3,4,5 左室機能不全 83 96 14 3 Susp 1,3,5 下痢 85 96 12 4 Susp 1,3,5 下痢 139 146 8 3 Susp 4,5 低カリウム血症 139 146 8 3 Susp 5 ITA/0118/00001 60/M/Ca 前立腺癌 113 114 2 3 Not susp 5 ITA/0118/00010 64/F/Ca 肺炎 15 持続 ― 3 Not susp 2,3,5 ITA/0118/00012 61/M/Ca 下痢 93 99 7 3 Susp 1,3,5 胃腸炎 94 99 6 3 Susp 1,5 肺炎 251 262 12 2 Not susp 1,3,5 敗血症 269 持続 ― 4 Not susp 5 253 256 4 3 Not susp 3,5 ITA/0123/00004 66/F/Ca 深部静脈血栓症 ITA/0124/00003 65/F/Ca 貧血 1 14 14 2 Not susp 5 脳出血 14 14 1 4 Not susp 5 肺炎 4 6 3 3 Not susp 1,3,5 肺臓炎 184 190 7 3 Not susp 5 ウイルス性出血性 膀胱炎 129 130 2 3 Susp 1,3,5 ウイルス性出血性 膀胱炎 131 158 28 1 Susp 3,5 ITA/0127/00002 63/M/Ca JPN/0801/00003 60/F/As JPN/0802/00002 75/M/As 肺臓炎 67 持続 ― 3 Susp 2,3,5 JPN/0803/00005 63/M/As 気管支肺炎 199 215 17 2 Not susp 1,2,5 JPN/0804/00005 79/F/As 意識消失 14 14 1 3 Not susp None JPN/0807/00001 65/M/As 小細胞肺癌 72 持続 ― 4 Not susp 2,4,5 JPN/0807/00002 72/F/As イレウス 195 206 12 3 Susp 1,3,4,5 JPN/0810/00001 61/M/As 胃腸炎 40 45 6 2 Susp 3,5 肺炎 43 53 11 2 Susp 3,5 肺炎 118 134 17 2 Susp 1,3 53 63 11 3 Not susp 1,3,5 JPN/0811/00001 62/M/As 慢性閉塞性肺疾患 KOR/0311/00001 58/F/As 肺炎 63 68 6 2 Not susp 1,3,5 細菌性肺炎 136 148 13 2 Not susp 1,3,5 インフルエンザ性 肺炎 136 148 13 2 Not susp 1,3,5 B 型肝炎 177 持続 ― 2 Not susp 2,3,5 上気道感染 36 44 9 3 Not susp 1,3,5 肺臓炎 84 92 9 2 Not susp 3,5 KOR/0311/00002 65/M/As Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 181 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） KOR/0311/00003 KOR/0311/00004 72/F/As 39/F/As KOR/0311/00007 59/M/As KOR/0312/00004 69/M/As KOR/0314/00015 64/M/As KOR/0314/00019 65/M/As 肺炎 14 29 16 3 Not susp 1,3,5 肺炎 60 74 15 2 Not susp 2,3,5 インフルエンザ 84 92 9 3 Not susp 1,3,5 発熱 249 253 5 2 Not susp 3,5 咽頭炎 77 92 16 3 Not susp 1,3,5 発熱 22 22 1 1 Not susp 5 敗血症 28 53 26 3 Not susp None 非心臓性胸痛 28 59 32 2 Not susp 3,5 筋骨格痛 28 59 32 2 Not susp 3,5 発疹 28 59 32 2 Not susp 3,5 肺炎 28 81 54 4 Not susp 1,3 肺炎 451 持続 ― 3 Not susp 3,5 帯状疱疹 20 29 10 3 Not susp 1,3,5 細菌性肺炎 112 121 10 3 Not susp 1,3,5 ヘルペス後神経痛 112 121 10 3 Not susp 1,3,5 糖尿病 112 133 22 3 Not susp 1,3,5 KOR/0314/00020 59/F/As 肺炎 191 196 6 3 Not susp 1,3,5 KOR/0316/00001 65/F/As 肺炎 270 273 4 3 Susp 1,3,5 KOR/0317/00003 53/M/As 急性腎不全 7 16 10 3 Not susp 3,5 肺炎 8 16 9 4 Not susp 2,3,5 KOR/0317/00010 58/F/As 肺炎 3 11 9 1 Susp 3,5 肺炎 31 46 16 3 Susp 1,3,5 KOR/0318/00001 71/F/As 肺炎 187 204 18 3 Not susp 1,5 KOR/0318/00008 57/F/As 鼻咽頭炎 25 32 8 2 Not susp 3,5 無力症 33 36 4 2 Not susp 5 KOR/0319/00005 67/M/As 無力症 50 53 4 2 Not susp 1,3,5 KOR/0319/00009 54/F/As 麻痺性イレウス 28 32 5 3 Not susp 1,3,5 LBN/0406/00002 49/M/Ca 気管支炎 55 58 4 4 Not susp 3,5 肺炎 55 58 4 4 Not susp 3,5 口腔カンジダ症 141 153 13 4 Not susp 1,3,5 心嚢液貯留 141 161 21 1 Susp 1,3,5 腹痛 241 253 13 4 Susp 1,3,5 発熱 241 253 13 4 Susp 1,3,5 肺炎 241 253 13 4 Susp 1,3,5 嘔吐 243 253 11 3 Susp 1,3,5 血中クレアチニン 増加 274 持続 ― 4 Susp 2,4,5 腎不全 274 持続 ― 3 Not susp 4,5 蜂巣炎 49 50 2 4 Not susp None 壊死性筋膜炎 49 50 2 4 Not susp 3 MEX/0275/00001 54/M/Ot Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 182 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） NLD/0128/00001 NLD/0129/00004 NOR/0142/00001 NOR/0145/00002 73/M/Ca 60/F/Ca 77/M/Ca 71/F/Ca 疲労 102 106 5 3 Susp 1 ヘモフィルス性肺 炎 102 106 5 3 Susp 1,3,5 副鼻腔炎 102 106 5 3 Susp 5 体重減少 102 106 5 2 Susp None 呼吸困難 8 9 2 2 Not susp 5 イレウス 19 25 7 2 Not susp 1,5 下痢 36 41 6 3 Susp 1,3,5 背部痛 86 持続 ― 3 Not susp 3 筋力低下 94 持続 ― 3 Not susp 4,5 多発ニューロパチ ー 94 持続 ― 3 Not susp 3,4,5 肺塞栓症 28 29 2 3 Not susp 1,3,5 失神 43 43 1 3 Not susp 1,3,5 高血糖 60 61 2 3 Susp 3,5 肺炎 62 74 13 3 Susp 1,3,5 168 4 3 Not susp 1,3,5 感染 165 POL/0155/00002 50/F/Ca 精神障害 97 136 40 2 Not susp 3,5 POL/0156/00001 67/F/Ca 大腿骨頚部骨折 149 163 15 3 Not susp 1,4 POL/0156/00003 57/F/Ca 帯状疱疹 55 85 31 2 Not susp 1,3,5 肺炎 155 159 5 3 Not susp 3,5 POL/0156/00013 58/M/Ca 対麻痺 22 持続 ― 3 Not susp 1,2,5 POL/0156/00016 56/M/Ca 深部静脈血栓症 254 269 16 2 Not susp 3,5 RUS/0425/00003 61/M/Ca 心房細動 35 52 18 2 Not susp 1,3,5 狭心症 35 52 18 2 Not susp 5 RUS/0425/00006 55/M/Ca 血圧低下 30 33 4 2 Not susp 1,3,5 狭心症 30 33 4 2 Not susp 1,3,5 挫傷 145 215 71 3 Not susp 3 肋骨骨折 145 215 71 3 Not susp None RUS/0425/00007 64/F/Ca 胆道ジスキネジー 246 260 15 3 Not susp 5 SGP/0325/00002 50/M/As 低血糖症 44 47 4 4 Not susp 1,3,5 急性腎不全 212 214 3 2 Not susp 5 SGP/0325/00003 78/M/As 肺炎 27 58 32 3 Not susp 1,3,5 胃腸出血 37 58 22 3 Not susp 1,3,4,5 錯乱状態 53 58 6 3 Not susp 5 低血糖症 68 72 5 2 Not susp 3,5 高カルシウム血症 84 88 5 4 Not susp 3,5 錯乱状態 84 90 7 3 Not susp 5 肺炎 84 90 7 4 Not susp 3,5 好中球減少症 150 150 1 4 Not susp 1,3,5 SGP/0325/00005 55/F/As Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 183 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） SWE/0191/00004 SWE/0192/00002 SWE/0192/00003 SWE/0194/00003 60/F/Ca 67/F/Ca 55/M/Ca 52/F/As 腹痛 150 151 2 4 Not susp 1,3,5 急性腎不全 150 151 2 4 Not susp 1 急性呼吸窮迫症候 群 150 151 2 4 Not susp 1,3 低血圧 150 151 2 4 Not susp 1,3,5 好中球減少性敗血 症 150 151 2 4 Not susp 2,3,5 敗血症 150 151 2 4 Not susp 1,3,5 血中クレアチニン 増加 1 8 8 3 Not susp 5 腎不全 1 8 8 3 Not susp 3,5 食欲減退 115 持続 ― 3 Susp 5 発熱 115 持続 ― 2 Not susp 5 肺炎 126 127 2 3 Susp 1,3,5 肺炎 137 141 5 3 Susp 1,3,5 起坐呼吸 64 74 11 3 Susp 5 代謝性アシドーシ ス 71 72 2 3 Susp 2,3,5 THA/0335/00009 57/M/As 肺炎 158 179 22 3 Susp 1,3,5 THA/0335/00012 70/M/As 心停止 131 131 1 4 Not susp None THA/0336/00004 74/F/As 肺炎 39 40 2 4 Not susp 2,5 THA/0336/00009 51/M/As 肺炎 222 229 8 4 Susp 1,3,5 THA/0337/00010 60/M/As 貧血 305 306 2 3 Not susp 4 敗血症 305 320 16 3 Not susp 2,3,5 急性腎不全 311 320 10 3 Not susp 5 高カルシウム血症 315 320 6 1 Not susp None 肺結核 362 持続 ― 2 Not susp 3,5 尿路感染 5 11 7 4 Not susp 3,5 肺炎 13 38 26 4 Not susp 2,3,5 1,3,5 THA/0337/00014 53/F/As THA/0338/00003 64/F/As THA/0338/00007 51/F/As 肺炎 21 28 8 3 Not susp THA/0338/00011 72/F/As 上気道感染 141 148 8 3 Not susp 3,5 肺炎 183 191 9 3 Not susp 1,3,5 TUR/0415/00017 62/F/Ca 肺炎 66 持続 ― 3 Not susp 3,5 TUR/0415/00019 56/M/Ca 心不全 118 119 2 4 Not susp 2,5 心肺停止 119 119 1 4 Not susp None TUR/0415/00020 50/F/Ca 腎機能障害 13 持続 ― 3 Not susp 4,5 高血糖 13 17 5 4 Not susp 3,5 TWN/0355/00003 56/F/As 高カルシウム血症 126 135 10 3 Not susp 3,5 TWN/0358/00008 55/F/As 汎血球減少症 83 99 17 4 Not susp 1,5 肺炎 83 99 17 3 Not susp 3,5 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 Page 184 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 発現日 消失日 持続期 間 Grade 治験薬と の関連 処置 （日） USA/0503/00002 60/F/Ca USA/0506/00001 72/F/Ca USA/0510/00001 USA/0511/00007 USA/0511/00008 USA/0516/00001 55/M/Ca 70/F/Bl 66/M/Bl 58/F/Ca 低カリウム血症 90 95 6 4 Not susp 3,5 急性腎不全 56 持続 ― 4 Not susp 5 深部静脈血栓症 74 持続 ― 2 Not susp 3 痔核 99 101 3 3 Not susp 5 低カリウム血症 350 355 6 2 Not susp 5 敗血症 350 356 7 2 Not susp 5 心停止 82 83 2 4 Not susp 3,4,5 ヘモフィルス性敗 血症 82 90 9 4 Not susp 3,4,5 脳損傷 83 90 8 4 Not susp 5 非心臓性胸痛 2 2 1 3 Susp 1,5 うっ血性心不全 96 持続 ― 3 Susp 2,5 胸部不快感 5 5 1 3 Susp 3,5 浮動性めまい 5 5 1 3 Susp 5 心房粗動 5 8 4 3 Susp 3,5 血小板減少症 11 16 6 4 Susp 2,4,5 胃腸出血 15 23 9 3 Susp 4,5 疲労 15 106 92 3 Not susp 5 無力症 15 106 92 3 Not susp 5 肺炎 31 45 15 3 Not susp 3,5 USA/0520/00001 63/M/Ca 脱水 116 118 3 3 Susp 1,3,5 USA/0552/00001 68/M/Ca 血小板減少症 16 31 16 4 Not susp 2,4 USA/0554/00004 66/M/Ca 脱水 156 159 4 3 Susp 1 USA/0554/00005 78/F/Ca 腎不全 147 155 9 3 Susp 2,4,5 USA/0555/00001 66/F/Bl 帯状疱疹 71 99 29 3 Not susp 1,3 神経痛 144 145 2 3 Not susp 3,5 USA/0561/00007 40/M/Ca 血小板減少症 30 持続 ― 4 Susp 1,4 USA/0561/00011 43/M/Ca 血小板減少症 71 74 4 4 Susp 1,4 USA/0562/00002 73/F/Ca 発熱 50 53 4 2 Not susp 1,3,5 USA/0584/00003 68/F/Bl 菌血症 10 11 2 3 Not susp 5 USA/0586/00002 69/F/Ca 不全片麻痺 136 持続 ― 3 Not susp 1,5 ZAF/0395/00011 52/M/Bl 便秘 75 76 2 3 Not susp 1,3,5 尿路感染 81 84 4 3 Not susp 3,5 嘔吐 81 84 4 3 Not susp 5 嘔吐 89 92 4 3 Susp 1,5 ZAF/0395/00014 67/F/Bl 四肢静脈血栓症 225 232 8 3 Susp 1,3,5 ZAF/0396/00003 75/M/Ca 肺炎 88 持続 ― 3 Susp 5 敗血症 97 98 2 3 Susp 5 Source: 5.3.5.1-1-D2308 試験-Listing 16.2.7-1 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 Page 185 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 M：男性，F：女性，Ca：白人，Bl：黒人，As：アジア人，Ot:その他 発現日及び消失日：投与開始日（Day 1）からの日数，持続期間：消失日 – 発現日 + 1 日， 治験薬との関連：Not susp=否定できる, Susp=否定できない 処置：1=治験治療の減量又は休薬，2=治験治療の投与中止，3=薬物治療，4=薬物以外の処置，5=入院又は入院の 延長 Table 7-9 治験治療中又は中止後 28 日以内の重篤な有害事象一覧（DUS71 試験, SAF） 被験者番号 年齢/性 別/人種 1001/00003 80/M/Ca 1001/00006 1001/00010 72/F/Ca 67/F/Ca PT 発現日 消失日 持続期間 （日） Grade 肺炎 53 64 12 3 Susp 1, 5 肺炎 90 96 7 2 Susp 3 発熱 7 9 3 1 Not susp 1, 3, 5 尿路感染 7 9 3 3 Not susp 1, 3, 5 治験薬と の関連 処置 発熱 88 88 1 2 Not susp 3, 5 敗血症 158 161 4 4 Susp 1, 3, 5 1001/00012 71/M/Ca クロストリジウム・ディ フィシレ大腸炎 93 95 3 4 Not susp 1, 3 1002/00002 56/M/Ca 術後創感染 24 29 6 3 Not susp 1 細菌性関節炎 78 83 6 3 Not susp 3, 5 細菌性関節炎 92 96 5 3 Not susp 3, 4, 5 胆嚢炎 189 195 7 3 Not susp 1, 5 膵炎 264 265 2 2 Not susp 4, 5 蜂巣炎 445 447 3 3 Not susp 3, 5 肺塞栓症 467 472 6 3 Susp 3, 5 蜂巣炎 545 551 7 3 Not susp 3, 5 心房細動 11 13 3 2 Not susp 3, 5 憩室 29 33 5 3 Not susp 0 痔核 29 33 5 2 Not susp 5 血小板減少症 29 43 15 4 Not susp 3 血小板減少症 53 64 12 4 Not susp 1, 4 労作性呼吸困難 55 持続 ― 2 Not susp 3, 5 低血圧 75 78 4 2 Not susp 5 胃炎 9 10 2 4 Not susp 1, 3, 5 インフルエンザ 12 16 5 3 Not susp 1, 3, 5 肺炎 298 301 4 3 Not susp 1, 3, 5 敗血症 298 309 12 4 Not susp 1, 3, 5 副鼻腔炎 298 309 12 3 Not susp 1, 3, 5 1002/00003 1002/00006 1008/00001 1009/00001 1009/00002 76/F/Ca 71/M/Ca 77/F/Bl 60/M/Ca 60/F/Ca 蜂巣炎 8 15 8 3 Not susp 5 低血圧 9 15 7 4 Not susp 5 ブドウ球菌性敗血症 9 15 7 4 Not susp 5 血小板減少症 11 11 1 4 Susp 4 血小板減少症 51 51 1 4 Susp 4 血小板減少症 138 138 1 4 Susp 1, 4 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 被験者番号 年齢/性 別/人種 PT 1009/00003 75/M/Ca 1009/00005 1009/00006 74/M/Ca 50/M/Ca Page 186 Confidential 発現日 消失日 持続期間 （日） Grade 血小板減少症 4 持続 ― 4 Susp 1, 4 脱水 10 10 1 3 Not susp 4, 5 高カルシウム血症 10 21 12 3 Not susp 3, 5 背部痛 63 持続 ― 2 Not susp 3, 4, 5 背部痛 96 持続 ― 2 Not susp 4, 5 下痢 96 持続 ― 2 Susp 3, 5 発熱 98 98 1 1 Not susp 3 発熱 98 113 16 3 Not susp 5 治験薬と の関連 処置 肺炎 97 102 6 2 Not susp 3, 5 急性腎不全 99 102 4 1 Not susp 5 発熱 99 102 4 1 Not susp 5 パラインフルエンザウイ ルス感染 162 165 4 3 Not susp 3, 5 1009/00008 46/M/Ca 肺炎 7 持続 ― 3 Not susp 2, 3, 4, 5 1009/00009 72/F/Ca 血小板減少症 32 持続 ― 4 Susp 1, 4 肺炎 76 持続 ― 4 Not susp 3, 5 インフルエンザ 78 持続 ― 4 Not susp 3, 5 腹痛 25 持続 ― 3 Susp 1, 3, 5 過小食 25 36 12 2 Susp 1, 5 悪心 25 36 12 2 Susp 1, 3, 5 1009/00010 1009/00011 63/F/Ca 73/F/Ca 血小板減少症 32 155 124 4 Susp 1, 4 下痢 53 191 139 3 Susp 1, 3 起立性低血圧 53 54 2 2 Not susp 4 呼吸困難 165 持続 ― 3 Susp 4 低酸素症 165 176 12 3 Susp 4 肺臓炎 165 持続 ― 3 Susp 3, 4 1009/00013 57/F/Ca 血小板減少症 46 持続 ― 4 Susp 1, 4 1009/00015 64/M/Ca 血小板減少症 39 155 117 4 Susp 1, 4 1009/00017 50/M/Ca 貧血 78 持続 ― 2 Susp 4, 5 高カルシウム血症 121 123 3 3 Not susp 3, 4, 5 腎機能障害 121 持続 ― 1 Not susp 4, 5 29 43 15 4 Susp 1, 4 1009/00018 69/M/Ca 血小板減少症 1009/00020 54/M/Ca 血小板減少症 1009/00021 53/F/Bl 1009/00022 1012/00001 49/M/Ca 64/F/Ca 8 持続 ― 4 Susp 1, 4 肺炎 −15 1 16 3 Not susp 3, 5 血小板減少症 11 21 11 4 Susp 1, 4 アルコール中毒 215 227 13 3 Not susp 1, 5 腓骨神経麻痺 215 227 13 3 Not susp 1, 5 アルコール中毒 382 390 9 3 Not susp 3 貧血 46 46 1 3 Susp 1, 3 貧血 67 67 1 3 Susp 1, 4 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 消失日 持続期間 （日） Grade 低ナトリウム血症 61 74 14 4 Susp 1, 4, 5 57/F/Ca 血小板減少症 34 48 15 4 Susp 0 77/M/Ca 血小板減少症 29 43 15 4 Susp 1 肺炎 144 152 9 3 Susp 2, 5 血小板減少症 8 11 4 4 Susp 1 発熱 17 19 3 ― Susp 3, 5 血小板減少症 32 43 12 4 Susp 3 貧血 64 持続 ― 3 Susp 1, 3 急性腎不全 15 22 8 4 Susp 4, 5 クロストリジウム・ディ フィシレ感染 15 22 8 4 Not susp 5 敗血症 15 33 19 4 Susp 5 肝機能異常 15 33 19 4 Not susp 5 腎機能障害 15 22 8 4 Not susp 5 脱水 15 21 7 4 Susp 5 下痢 15 25 11 4 Susp 4, 5 低血圧 15 21 7 4 Susp 3, 5 嗜眠 15 33 19 3 Susp 5 汎血球減少症 15 33 19 4 Susp 5 敗血症性ショック 15 33 19 4 Susp 3, 5 肝虚血 15 33 19 4 Susp 5 呼吸困難 15 33 19 4 Susp 5 血小板減少症 15 33 19 4 Susp 4, 5 無力症 15 33 19 3 Susp 5 好中球減少症 15 33 19 4 Susp 5 肺炎 15 17 3 3 Not susp 5 無力症 44 持続 ― 3 Not susp 1, 5 錯乱状態 9 13 5 2 Not susp 4, 5 骨痛 29 37 9 3 Not susp 3 敗血症 67 75 9 3 Not susp 3, 5 貧血 81 持続 ― 2 Not susp 3 好中球数減少 81 99 19 4 Not susp 0 血小板数減少 81 99 19 4 Not susp 4 白血球数減少 81 99 19 4 Not susp 0 脱水 81 101 21 2 Not susp 3, 5 食道炎 81 84 4 3 Not susp 3, 5 年齢/性 別/人種 1012/00002 67/F/Ca 1012/00003 1012/00004 1012/00006 1013/00001 44/F/Ca 53/M/Ca 71/M/Ca 1014/00002 88/F/Ca 1014/00003 76/F/Ca 1017/00002 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 発現日 被験者番号 1012/00005 Page 187 Confidential 48/M/Ca PT 治験薬と の関連 処置 発熱性好中球減少症 81 84 4 3 Not susp 3, 5 1017/00003 49/M/Ca うつ病 40 42 3 4 Not susp 3, 5 1017/00004 47/F/Bl 肺炎 32 40 9 4 Susp 1, 3, 5 敗血症性ショック 32 40 9 4 Susp 1, 3, 5 背部痛 303 315 13 3 Not susp 3, 5 1017/00005 58/F/Bl Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 被験者番号 年齢/性 別/人種 PT 1018/00002 58/M/Ca 1020/00004 50/F/Bl Page 188 Confidential 発現日 消失日 持続期間 （日） Grade 精神状態変化 24 25 2 3 Not susp 5 急性腎不全 24 27 4 2 Not susp 5 急性腎不全 1 3 3 1 Not susp 5 高カリウム血症 1 1 1 3 Not susp 3, 5 180 181 2 4 Not susp 3, 5 敗血症性ショック 治験薬と の関連 処置 Source: 5.3.5.2-1-DUS71 試験-Listing 16.2.7-1.1 MedDRA 15.1 版 M：男性，F：女性，Ca：白人，Bl：黒人 発現日及び消失日：投与開始日（Day 1）からの日数，持続期間：消失日 – 発現日 + 1 日， 治験薬との関連：Not susp=否定できる, Susp=否定できない 処置：1=治験治療の減量又は休薬，2=治験治療の投与中止，3=薬物治療，4=薬物以外の処置，5=入院又は入院の 延長 Table 7-10 治験治療中又は中止後 28 日以内の重篤な有害事象一覧（B2207 試験拡大 コホート, SAF） 被験者番号 年齢/性 別/人種 Can/0080/00004 62/M/Ca Ger/0002/00011 71/F/Ca US/0501/00007 US/0501/00008 US/0501/00010 69/M/Ca 59/F/Bl 66/M/Ca PT 発現日 消失日 持続期間 （日） Grade 心筋梗塞 50 51 2 4 Not susp 2,3,5 失語症 126 129 4 1 Not susp 5 浮動性めまい 126 129 4 2 Not susp 5 昏迷 126 129 4 3 Not susp 5 一過性脳虚血発作 126 129 4 3 Not susp 2,5 脳出血 131 132 2 4 Not susp 3,5 虚血性脳卒中 131 132 2 4 Not susp 3,5 脱水 14 18 5 4 Not susp 4,5 発熱 14 15 2 2 Not susp 3,5 悪心 14 22 9 2 Susp 3,5 血小板減少症 14 15 2 4 Susp 5 脱水 19 持続 ― 2 Not susp 4,5 血小板減少症 32 37 6 4 Susp 1,4 血小板減少症 53 64 12 4 Susp 1,4 血小板減少症 92 95 4 4 Susp 1,4 治験薬と の関連 処置 血小板減少症 15 16 2 4 Susp 4 低カリウム血症 32 37 6 3 Not susp 1,3,5 腎盂腎炎 32 42* 11* 3 Not susp 1,3,5 自律神経ニューロパ チー 132 162* 31* 2 Not susp 1,5 脱水 132 149 18 2 Not susp 1,4,5 失神 132 149 18 3 Not susp 1,5 尿路感染 132 149 18 2 Not susp 1,3,5 呼吸困難 36 44 9 3 Not susp 5 好中球減少症 51 54 4 4 Susp 1,4 Novartis CTD 2.7.4 臨床的安全性 被験者番号 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PT 年齢/性 別/人種 血小板減少症 US/0501/00011 63/M/Ca Page 189 Confidential 発現日 消失日 持続期間 （日） Grade 51 64 14 4 Susp 1,4 治験薬と の関連 処置 好中球減少症 71 74 4 4 Susp 1,4 気管支炎 134 138 5 3 Not susp 1,3,5 損傷 246 246 1 4 Not susp 5 血小板減少症 15 22 8 4 Susp 4 Source: 5.3.5.2-2-B2207 試験-Listing 16.2.7-1.1 MedDRA 14.1 版 *日にち不明のため月末日として提示 M：男性，F：女性，Ca：白人，Bl：黒人 発現日及び消失日：投与開始日（Day 1）からの日数，持続期間：消失日 – 発現日 + 1 日 治験薬との関連：Not susp=否定できる, Susp=否定できない 処置：1=治験治療の減量又は休薬，2=治験治療の投与中止，3=薬物治療，4=薬物以外の処置，5=入院又は入院の 延長 2.7.5 参考文献 Novartis CTD 2.7.5 参考文献 目 Confidential Page 2 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 次 目 次 .................................................................................................................................................. 2 1 2.7.1 「生物薬剤学試験及び関連する分析法」で使用した参考文献 ............................................ 3 2 2.7.2 「臨床薬理試験」で使用した参考文献.................................................................................... 4 3 2.7.3 「臨床的有効性」で使用した参考文献.................................................................................... 5 4 2.7.4 「臨床的安全性」で使用した参考文献.................................................................................... 7 Novartis CTD 2.7.5 参考文献 1 Confidential Page 3 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 2.7.1 「生物薬剤学試験及び関連する分析法」で使用した参考文 献 該当なし。 Novartis CTD 2.7.5 参考文献 2 Confidential Page 4 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 2.7.2 「臨床薬理試験」で使用した参考文献 該当なし。 Novartis CTD 2.7.5 参考文献 3 Confidential Page 5 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 2.7.3 「臨床的有効性」で使用した参考文献 Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. 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(available upon request) 2.7.6 個々の試験のまとめ Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 目 Confidential Page 2 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 次 目 次 .................................................................................................................................................. 2 略号一覧 ................................................................................................................................................ 4 用語の定義一覧 .................................................................................................................................... 6 1 生物薬剤学試験 .................................................................................................................................... 7 1.1 バイオアベイラビリティ（BA）試験.................................................................................. 7 1.1.1 1.2 2 B2111 試験（評価資料）..................................................................................... 7 比較 BA 試験及び生物学的同等性（BE）試験................................................................. 12 臨床薬物動態（PK）試験 ................................................................................................................. 13 2.1 健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験 ................................................................. 13 2.2 患者における PK 及び初期忍容性試験 .............................................................................. 14 2.3 2.4 2.2.1 A1101 試験（評価資料）................................................................................... 14 2.2.2 A2101 試験（評価資料）................................................................................... 19 2.2.3 A2102 試験（評価資料）................................................................................... 25 2.2.4 B1101 試験（評価資料）................................................................................... 29 2.2.5 B2101 試験（評価資料）................................................................................... 36 2.2.6 B2102 試験（参考資料）................................................................................... 48 2.2.7 B2108 試験（評価資料）................................................................................... 56 内因性要因を検討した PK 試験 .......................................................................................... 62 2.3.1 X2101 試験（評価資料）................................................................................... 62 2.3.2 X2105 試験（評価資料）................................................................................... 66 外因性要因を検討した PK 試験 .......................................................................................... 71 2.4.1 B2109 試験（評価資料）................................................................................... 71 2.4.2 B2110 試験（評価資料）................................................................................... 75 3 臨床薬力学（PD）試験 ..................................................................................................................... 80 4 有効性及び安全性試験....................................................................................................................... 81 4.1 申請する適応症に関する比較対照試験 ............................................................................. 81 4.1.1 4.2 4.3 D2308 試験（評価資料）................................................................................... 81 非対照試験 ............................................................................................................................. 95 4.2.1 DUS71 試験（評価資料）.................................................................................. 95 4.2.2 B2207 試験（評価資料）...................................................................................103 その他の試験 .........................................................................................................................114 4.3.1 B1201 試験（参考資料）...................................................................................114 4.3.2 B2201 試験（参考資料）...................................................................................118 4.3.3 B2202 試験（参考資料）...................................................................................125 4.3.4 B2203 試験（参考資料）...................................................................................130 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 3 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 4.3.5 B2206 試験（参考資料）...................................................................................135 4.3.6 B2211 試験（参考資料）...................................................................................144 4.3.7 E2214 試験（参考資料） ...................................................................................150 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 4 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 略号一覧 略号 略していない表現（英） 略していない表現（日） aCML Atypical chronic myeloid leukemia 異型慢性骨髄性白血病 ALL acute lymphoblastic leukemia 急性リンパ性白血病 ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AML acute myelogenous leukemia 急性骨髄性白血病 AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ATL adult T-cell leukemia/lymphoma 成人 T 細胞白血病/リンパ腫 AUC0-[t] area under the drug concentration-time curve (time 0 to t), e.g., AUC0-24h 薬物濃度-時間曲線下面積（時間 0～t），例： AUC0-24h AUCinf area under the drug concentration-time curve (time 0 to infinity) 薬物濃度-時間曲線下面積（時間 0～無限大） BCR-ABL fusion gene of the BCR and ABL genes ― bFGF basic fibroblast growth factor 塩基性線維芽細胞増殖因子 CA Composite Assessment of index lesion disease severity ― CCyR complete cytogenetic response ― CHR complete hematologic response ― CI confidence interval 信頼区間 CL/F apparent clearance 見かけのクリアランス CLL chronic lymphocytic leukemia 慢性リンパ球性白血病 CMLCP/AP/BP chronic myelogenous leukemia- chronic phase /accelerated phase/blastic phase 慢性期，移行期，又は急性転化期の慢性骨髄 性白血病 CMML chronic myelomonocytic leukemia 慢性骨髄単球性白血病 CR complete response 完全奏効 Cmax maximum drug concentration 最高薬物濃度 CT computerized tomography コンピュータ断層撮影 CTCAE common terminology criteria for adverse event 有害事象共通用語規準 CTCL cutaneous T-cell lymphoma 皮膚 T 細胞性リンパ腫 DLT dose-limiting toxicity 用量制限毒性 DM dextromethorphan デキストロメトルファン DOR duration of response 奏効期間 DX dextrorphan デキストロメトルファンの代謝物 EBMT European Bone Marrow Transplant organization ― ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ― EM extensive metabolizer ― FAS full analysis set 最大の解析対象集団 FMI final market image 市販予定製剤 HL Hodgkin's lymphoma ホジキンリンパ腫 IHC immunohistochemistry 免疫組織化学染色法 IM intermediate metabolizer ― ISS International Staging System ― Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 略号 Page 5 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 略していない表現（英） 略していない表現（日） MCRM modified continual reassessment method 修正連続再評価法 MCyR major cytogenetic response ― MDS myelodysplastic syndromes 骨髄異形成症候群 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology ICH 国際医薬用語集 MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology/Japanese edition ICH 国際医薬用語集日本語版 mSWAT modified Severity-Weighted Assessment Tool ― MM multiple myeloma 多発性骨髄腫 MMM myelofibrosis with myeloid metaplasia 骨髄線維症 MR minor response ― MTD maximum-tolerated dose 最大耐容量 MTh Monday, Thursday 月，木曜日 MWF Monday, Wednesday, Friday 月，水，金曜日 MUGA multi gated acquisition scan ― M 蛋白 ― 単クローナル免疫グロブリン nCR near complete response ― NCI National Cancer Institute 米国国立がん研究所 NEL no evidence of leukemia ― NHL non-Hodgkin's lymphoma 非ホジキンリンパ腫 ORR overall response rate 奏効率 OS overall survival 全生存期間 PD progressive disease 進行 PD pharmacodynamics 薬力学 PET positron emission tomography 陽電子放射断層撮影法 PFS progression free survival 無増悪生存期間 PGA Physician’s Global Assessment of clinical condition ― Ph+ Philadelphia chromosome positive フィラデルフィア染色体陽性 PK pharmacokinetics 薬物動態 PLL prolymphocytic leukemia 前リンパ球性白血病 PM poor metabolizer ― PR partial response 部分奏効 PPS per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集団 PS performance status ― PT preferred term 基本語 RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 固形がんの効果判定規準 RTC return to chronic phase ― SAF Safety analysis set 安全性解析対象集団 SD stable disease 安定 SOC system organ class 器官別大分類 sCR stringent CR ― Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 略号 Page 6 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 略していない表現（英） 略していない表現（日） T1/2 elimination half life 消失半減期 TKI tyrosine kinase inhibitor チロシンキナーゼ阻害剤 Tmax time to reach the maximum drug concentration following drug administration 最高薬物濃度到達時間 TTP time to progression 病勢進行までの期間 TTR time to response 奏効までの期間 TuF Tuesday, Friday 火，金曜日 ULN upper limit of normal 基準値上限 UM ultra extensive metabolizer ― WHO World Health Organization 世界保健機関 VEGF vascular endothelial growth factor 血管内皮増殖因子 Vz/F apparent distribution volume during terminal elimination phase 消失相での見かけの分布容積 用語の定義一覧 用語 薬剤名の表記方法 定義 本文書では，薬剤名は原則として一般名をカタカナで記載した。 国内で承認されている薬剤は，特に断りのない限り，一般名（JAN）をカタカナで 記載した。国内未承認薬の場合は，INN（ローマ字）で記載した。なお，塩及び水 和物などの表記については，本文での記載を省略した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 8 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 の非盲検期から構成された。Core phase は，ランダム化，3 期 6 順序のクロスオーバーデザイン で実施し，パノビノスタット 20 mg を週 2 回経口投与した際の薬物動態（PK）に対する食事（空 腹，高脂肪食，通常食）の影響を評価した。継続投与期では，Core phase でのパノビノスタット 20 mg 週 2 回投与時の忍容性が良好であった場合，45 mg を週 2 回投与することとした。 目標被験者数 36 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 主な選択基準を以下に示す。 1. 組織学的又は細胞学的に進行固形癌と診断され，標準治療後に病勢進行が認められた又 は標準治療がない患者。 2. 固形がんの効果判定規準（RECIST）で定義される測定可能病変又は測定不能病変を少な くとも 1 つ有する患者。 3. 年齢が 18 歳以上の患者。 4. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG） performance status（PS）が 2 以下の患者。 主な除外基準を以下に示す。 1. 中枢神経系に活動性の病変を有する又は脳転移が認められた患者。ただし，過去の治療 により 3 ヵ月以上状態が安定していた患者は組入れ可能とした。 2. 臨床的に重要又は積極的な治療を要する悪性腫瘍をもう 1 つ有する患者。 3. ランダム化前 3 週間以内に化学療法を受けた患者。 4. ランダム化前 4 週間以内に，モノクローナル抗体又は開発中の生物学的免疫療法による 治療を受けた患者。 5. 治験薬の投与開始前 2 週間以内に手術を受けた患者又はその手術による副作用から回復 していない患者。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットの製剤管理番号，バッチ番号は以下のとおりである。 薬剤 製剤管理番号 バッチ番号 パノビノスタット 20 mg カプセル 6002072.001 07JM-035 パノビノスタット 5 mg カプセル 6002071.001 07JM-021 パノビノスタット 20 mg カプセル 6002072.001 07JM-035 パノビノスタット 5 mg カプセル 6002071.001 07JM-021 パノビノスタット 20 mg カプセル 6002072.002 08JM-262 パノビノスタット 5 mg カプセル 6002071.002 08JM-282 Source: 5.3.1.1-1-B2111 試験-Table 9-3 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 10 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 有効性の結果 本総括報告書では，2 名の追加データを含めた曝露期間，奏効期間，無増悪生存期間，及び ECOG PS のデータを更新した。追加データを含めても本臨床試験の有効性の結論に大きな違い はなかった。 ステージ IV 期の腎癌（腎明細胞腺癌）と診断された 1 名（被験者番号 0502-00006）が PR と判 定され，試験終了後も別の試験でパノビノスタットの投与を継続した。安定（SD）と判定され た被験者は 6 名（16.7%）であり，このうち，腺様嚢胞癌と診断された 1 名（被験者番号 050400001）は，試験終了後も別の試験でパノビノスタットの投与を継続した。 安全性の結果 Core phase で報告された器官別大分類別の主な有害事象は，胃腸障害，一般・全身障害および 投与部位の状態であった。発現率が高かった有害事象（PT）は，疲労，悪心，及び嘔吐であり， これらの事象は Grade 3 以上の発現率も高かった。空腹時投与と比べて食後投与（高脂肪食，通 常食）で疲労の発現率は高く，空腹時投与及び通常食後投与と比べて高脂肪食後投与で胃腸関連 事象の発現率が低い傾向にあった。Core phase では，重篤な有害事象が 7 名（19.4%）に発現した。 このうち 2 名（5.6%）に発現した事象が治験薬と関連ありと判断され，多くは治験薬との関連を 否定された。治験薬と関連ありと判断された重篤な有害事象の内訳は，Grade 3 の嘔吐（1 名）及 び Grade 3 の疲労（1 名）であった。 継続投与期で報告された器官別大分類別の主な有害事象は，一般・全身障害および投与部位の 状態，胃腸障害，臨床検査，血液およびリンパ系障害であった。発現率が高かった有害事象 （PT）は，疲労，悪心，食欲不振，嘔吐，及び血小板減少症であった。継続投与期では，重篤な 有害事象が 7 名（24.1%）に発現し，このうち 2 名（6.9%）に発現した事象が治験薬と関連あり と判断された。治験薬と関連ありと判断された重篤な有害事象の内訳は，心電図異常（1 名）及 び Grade 3 の好中球減少症（1 名）であり，Grade 1 の心電図異常を発現した 1 名は，本事象によ り治験薬の投与を中止した。 継続投与期での主な血液学的検査異常は，血小板数低値，ヘモグロビン低値，白血球数低値， リンパ球数低値，好中球数低値であり，主な血液生化学的検査異常は，アルブミン低値，リン酸 低値，カルシウム低値，ナトリウム低値，グルコース高値，クレアチニン高値，アルカリホスフ ァターゼ高値であった。2 名の追加データを含めても，血液学的検査値に経時的な変化及び明ら かな傾向は認められなかった。 Core phase では，QT 又は QTc の臨床的に意義のある変化が認められた被験者は少なく，QT 又 は QTc 変化のほとんどがベースラインから 30 ms を超える QTcF の延長又は 450 ms 超の QTcF で あった。継続投与期では，1 名で 500 ms 超の QTcF が 2 回認められ，2 名でベースラインから 60 ms を超える QTcF の延長が認められた。 3 名が病勢進行により死亡し，1 名は Core phase，2 名は継続投与期に治験薬投与中止後に死亡 した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 11 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Core phase 及び継続投与期で認められた安全性プロファイルは，進行固形癌患者を対象にパノ ビノスタットを投与した際のプロファイルと同様であった。2 名の追加データを含めても本臨床 試験の安全性の結論に大きな違いはなかった。 PK の結果 食事の条件別のパノビノスタットの PK パラメータ及び幾何平均値の比とその 90%CI を以下に 要約した（Tmax は差の中央値，最小値及び最大値）。 Table 1-1 食事の条件別のパノビノスタットの PK パラメータ PK パラメータ （単位） 空腹時 Tmax (h) a) Cmax (ng/mL) b) AUC0-inf (h•ng/mL) b) 高脂肪食後 通常食後 N=33 N=34 N=31 1.50 (0.50- 6.00) 22.7 (86.02) 176.4 (58.52) 4.00 (1.00- 8.07) 11.94 (63.36) 143.89 (58.86) 2.50 (0.50- 6.00) 13.7 (64.87) 152.7 (58.87) Source: 5.3.1.1-1-B2111 試験-Table 14.2-2.1.1c a) 中央値（範囲） b) 平均値（変動係数%） Table 1-2 幾何平均値の比とその 90%CI の比較 Tmax の差の中央値 Cmax の比 b) AUC0-inf の比 b) 高脂肪食後／空腹時 通常食後／空腹時 2.5 (-2.0 - 7.0) 1.5 (-2.5 - 2.0) 0.56 (0.45 - 0.70) 0.64 (0.50 - 0.81) 0.84 (0.74 - 0.96) 0.86 (0.75 - 1.00) a) Source: 5.3.1.1-1-B2111 試験-Table 14.2-1.1.1c a) 差の中央値（最小値 – 最大値） b) 比（90%CI） 高脂肪食後と空腹時の AUC0-inf の幾何平均値の比（90%CI）は，0.84（0.74～0.96）であり， 通常食後と空腹時では，0.86（0.75～1.00）であった。パノビノスタット曝露量の被験者間変動は， いずれの食事の条件下でも 59%であった。食後投与により Cmax の平均値は 36～44%減少し， Tmax の中央値は 1.5～2.5 時間延長した。パノビノスタットの T1/2 の平均値は，高脂肪食後で 13.7 時間，通常食後で 15.7 時間，空腹時で 14.5 時間であり，いずれの食事の条件下でも同様で あった。食事は主にパノビノスタットの吸収率に影響し，消失にはほとんど影響しないと考えら れた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 1.2 Page 12 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 比較 BA 試験及び生物学的同等性（BE）試験 該当なし。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 13 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 2 臨床薬物動態（PK）試験 2.1 健康被験者における PD 試験及び PK/PD 試験 該当なし。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 15 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 以下の暫定的用量により，各コホートの被験者にパノビノスタットを投与することとした。 コホート 1：10 mg/m2 コホート 2：15 mg/m2 コホート 3：20 mg/m2 目標被験者数 9～18 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 進行固形癌が組織学的に確認され，既存の標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療が ない進行固形癌の日本人患者を対象集団とした。主な選択基準は，一部改変した固形がんの効果 判定規準（RECIST）の定義による測定可能病変又は測定不能ではあるが評価可能な病変が 1 つ 以上存在すること，年齢 20 歳以上，Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status（PS）が 0～2 であることであった。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 治験製剤はパノビノスタットの静脈内注射用製剤であり，体表面積に基づき投与された。本剤 はガラスバイアルにパノビノスタットの 5 mg/mL 溶液が 5 mL 充填された包装形態であった。 パノビノスタットのロット番号及び製剤管理番号をTable 2-1に示す。 Table 2-1 治験薬のロット番号及び製剤管理番号 治験薬及び含量 ロット番号 製剤管理番号 使用期限 J08014 3768959.005 2008 年 12 月 J08036 3768959.005 2009 年 6 月 J09011 3768959.006 2010 年 3 月 パノビノスタット静脈内注 射用 25 mg/5 mL Source: 5.3.3.2-1-A1101 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 本試験での開始用量は 10 mg/m2 とした。1 サイクルは 21 日間とし，パノビノスタットは Day 1 及び Day 8 に 30 分間かけて静脈内投与した。 投与（観察）期間 投与期間：1 サイクルは 21 日間とし，病勢進行又は許容できない毒性が認められるか，死亡又 は他の理由により投与中止に至るまで治験薬の投与を継続することとした。 評価項目 有効性：RECIST に基づく腫瘍縮小効果。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 16 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 安全性：有害事象，臨床検査データ（血液学的検査，血液生化学的検査，甲状腺機能検査，尿 検査），バイタルサイン，診察及び心電図により評価した。さらに臨床的必要性に応じて心臓評 価（心筋酵素；心筋トロポニン，クレアチンホスホキナーゼ，及びクレアチンホスホキナーゼの MB アイソザイムを含む）及び胸部 X 線検査による再検査を実施することとした。 PK：第 1 サイクルの Day 1 及び Day 8 にパノビノスタットの血漿中濃度を測定し，PK パラメ ータを算出した。パノビノスタットの血漿中濃度は，液体クロマトグラフィータンデム質量分析 法により測定し，PK パラメータはノンコンパートメント法により算出した。 統計手法 有効性：最大の解析対象集団での RECIST に基づく総合効果［完全奏効（CR）+部分奏効 （PR）］を集計した。 安全性：安全性解析対象集団での有害事象の発現率及びベースラインから悪化した Grade 別の 有害事象に基づき評価した。MTD 対象集団での DLT も評価した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用 した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語 （PT）を記載した。 PK：PK 解析対象集団での PK パラメータの要約統計量を算出した。 本試験では，中間解析は計画しなかった。 試験成績 本試験には 14 名の被験者が登録され，すべての被験者にパノビノスタットが 1 回以上投与さ れた。14 名のうち 3 名に 10 mg/m2，3 名に 15 mg/m2，8 名に 20 mg/m2 が投与された。全被験者で の投与期間の中央値（範囲）は 109（21～408）日であった。 人口統計学的特性及び背景特性： 年齢の中央値（範囲）は 63（43～75）歳であり，9 名（64.3%）が男性であった。癌の病期分 類は，11 名（78.6%）が IV 期，1 名（7.1%）が IVb 期であった。全被験者が ECOG PS は 1 以下 であった。 有効性の結果 総合効果で CR 又は PR と判定された被験者はいなかった。14 名中 7 名（50.0%）で SD と判定 された。 安全性の結果 DLT として，20 mg/m2 コホートの 1 名で第 1 サイクルに 7 日間を超える Grade 3 の γ-GTP 増加 が認められた。 14 名すべての被験者（100%）で 1 件以上の有害事象が認められた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 17 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 最も発現率が高かった有害事象（発現率 50%以上）は，血小板減少症（100%），白血球減少 症（64.3%），好中球減少症及び食欲減退（各 57.1%），悪心及び疲労（各 50.0%）であった。 全被験者で血小板減少症が認められ，ほとんどの被験者でサイクルごとに発現したが，その多 くは発現したサイクル中に消失した。 有害事象のほとんどは Grade 2 以下であった。Grade 3 以上の有害事象として最も発現率が高か ったのは血液学的異常であり，血小板減少症（57.1%），好中球減少症（28.6%）及び白血球減少 症（21.4%）であった。 試験中に死亡した被験者はいなかった。 重篤な有害事象は 3 名（21.4%）で 4 件（片側頭痛，アスパラギン酸アミノトランスフェラー ゼ増加，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加，大腿骨頚部骨折）報告された。片側頭痛を除 き，すべての重篤な有害事象は，治験薬の投与中止，併用薬，非薬物療法及び入院期間延長など の適切な処置により消失した。 投与中止に至った有害事象は 2 名（14.3%）で報告されており，その内容は，アスパラギン酸 アミノトランスフェラーゼ増加，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加，大腿骨頚部骨折であ った。これらの事象はすべて重篤な有害事象としても報告された。 20 mg/m2 コホートの 7 名（50.0%）が有害事象により治験薬を減量又は休薬した。最も発現率 が高かった有害事象は，血小板減少症（5 名，35.7%）であり，いずれも減量又は休薬により消 失した。 発現率が高かった Grade 3 以上の臨床検査異常は，血小板数低値（57.1%），好中球数低値 （28.6%）及び白血球数低値（21.4%）であった。これらの異常で，重篤又は投与中止に至った有 害事象はなかった。 10 mg/m2 コホートの 1 名で，ベースラインから 60 ms を超える QT 延長が認められたが，治験 責任医師は有害事象とはしなかった。 PK の結果 パノビノスタットの血漿中濃度は，静脈内投与後に急速に低下した後，緩徐な消失相を示した。 消失半減期（T1/2）は約 20 時間であった。パノビノスタットの曝露量は用量依存的に増加した。 週 1 回の投与による薬物の蓄積は示唆されなかった。 Table 2-2 用量コホート別の PK パラメータの要約（A1101 試験，PK 解析対象集 団） Cmax (ng/mL) AUC0-168h (ng∙hr/mL) AUCinf (ng∙hr/mL) CL (L/hr) T1/2 (hr) Day 1（3 名） 272.0 ± 42.58 273.2 ± 36.50 273.7 ± 36.49 54.1 ± 5.61 16.8 ± 1.17 Day 8（3 名） 317.7 ± 125.90 333.2 ± 78.36 309.3 ± 67.50 用量 10 mg/m2 2 15 mg/m 48.8 ± 9.54 a) Day 1（3 名） 496.0 ± 226.38 680.3 ± 431.10 433.6 ± 68.44 Day 8（3 名） 308.7 ± 158.53 503.0 ± 156.96 441.3 ± 140.24 53.7 ± 5.54 17.4 ± 4.62 a) 57.7 ± 15.91 16.9 ± 2.97 a) 17.9 ± 1.26 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Cmax (ng/mL) AUC0-168h (ng∙hr/mL) AUCinf (ng∙hr/mL) CL (L/hr) T1/2 (hr) Day 1（8 名） 492.8 ± 147.80 605.1 ± 132.14 606.8 ± 132.20 54.0 ± 12.78 18.5 ± 2.12 Day 8（5 名） 526.8 ± 101.77 755.6 ± 225.33 791.4 ± 235.52 42.0 ± 14.06 36.9 ± 19.05 用量 20 mg/m2 Page 18 Confidential Source: 5.3.3.2-1-A1101 試験-Table 14.2-1.3 データは平均値 ± 標準偏差 a) 2 名の測定値 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 20 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ビノスタット単剤を 1 日 1 回，30 分間かけて単独静脈内投与した際の MTD 及び DLT を検討 する。 第 4 群：標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療がない進行固形癌，ホジキンリン パ腫（HL）又は NHL（CTCL を含む）の成人患者を対象として，21 日間（1 サイクル）の Day 1 及び 8 にパノビノスタットを 1 日 1 回，30 分間かけて単独静脈内投与した際の MTD 及 び DLT を検討する。 副次目的 すべての投与群で，パノビノスタットの安全性及び忍容性を急性及び慢性毒性を含めて検討 する。 すべての投与群で，パノビノスタット及びその潜在的代謝物の PK プロファイルを明らかに する。 すべての投与群で，末梢血単核細胞でのヒストン H3 及び H4 のアセチル化の投与前後の変化 を評価する。 すべての投与群で，赤血球の胎児型ヘモグロビン量及び末梢血単核細胞中の遺伝子発現量の 投与前後の変化を評価する。 第 3 群及び第 4 群で，腎細胞癌，黒色腫又は肝転移結腸直腸癌の患者の一部を対象として， 腫瘍血管の灌流及び透過特性の投与前後の変化を，ダイナミック造影磁気共鳴映像法を用い て評価する。 第 3 群及び第 4 群で，HL 又は NHL（CTCL を含む）患者の一部を対象として，グルコース代 謝による腫瘍細胞生存の投与前後の変化を，[18F]-フルオロデオキシグルコースによる陽電子 放射断層撮影法を用いて評価する。 すべての投与群で，投与前後の血液及び腫瘍生検のサンプルを可能な限り入手し，バイオマ ーカー開発のため，有効性及び投与反応と相関している可能性がある生物学的因子を特定す る。 すべての投与群で，パノビノスタットを MTD で投与した被験者の血液サンプルを入手し， 薬理遺伝学的解析を実施する。薬理遺伝学的解析に同意した被験者のみからサンプルを採取 した。 すべての投与群で，進行固形癌患者と HL 又は NHL（CTCL を含む）患者でのパノビノスタ ットの抗腫瘍効果を探索的に評価する。 試験方法 本試験は，進行固形癌，HL 又は NHL の成人患者を対象として，パノビノスタットを以下 4 つ の投与スケジュールのいずれかで静脈内投与した多施設共同，非盲検，4 群，用量漸増の MTD 及び DLT を決定する試験であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 21 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 第 1 群：パノビノスタットを 1.2，2.4，4.8，7.2，9.0 mg/m2 の用量で 21 日間（1 サイク ル）の Day 1～3 及び Day 8～10 に 1 日 1 回，30 分間かけて静脈内投与 第 2 群：パノビノスタットを 2.4，4.8，9.6，15.0，20.0 mg/m2 の用量で 28 日間（1 サイ クル）の Day 1～3 及び Day 15～17 に 1 日 1 回，30 分間かけて静脈内投与 第 3 群：パノビノスタットを 10.0，15.0，20.0 mg/m2 の用量で 28 日間（1 サイクル）の Day 1，8，15 に 1 日 1 回，30 分間かけて静脈内投与 第 4 群：パノビノスタットを 20.0 及び 25.0 mg/m2 の用量で 21 日間（1 サイクル）の Day 1 及び 8 に 1 日 1 回，30 分間かけて静脈内投与 目標被験者数 第 1 群及び第 2 群：約 68～104 名，第 3 群：約 38～44 名，第 4 群：約 20 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 当初の治験実施計画書によるデザインでは，18 歳以上の男女の固形癌患者のみを対象としてい た。治験実施計画書の改訂により，HL 及び NHL（CTCL を含む）患者が追加された。患者の組 入れに際して人種の制限はなかった。 主要な選択基準は以下のとおりであった。 年齢 18 歳以上 進行固形癌が組織学的に確認され，標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療が ない患者。病期又は前治療の程度を問わず組み入れることとした。 HL 又は NHL（CTCL を含む）が細胞病理学的に確定診断され，標準治療後に再発又は 抵抗性を示した，又は標準治療が適切ではないと判断された患者。 固形癌患者については，一部改変した固形がんの効果判定規準（RECIST）の定義による 測定可能病変又は測定不能病変が 1 つ以上存在すること。 HL 又は CTCL を除く NHL 患者については，HL 又は NHL に関する Cheson の効果判定 規準の定義による測定可能病変又は評価可能病変が 1 つ以上存在すること。 CTCL 患者は臨床状態に関する Physician’s Global Assessment of clinical condition（PGA） 及び Composite Assessment of index lesion disease severity（CA）による評価で測定可能な 皮膚病変を有すること。 世界保健機関（WHO）の performance status が 2 以下の患者。 スクリーニング時の臨床検査値が治験実施計画書で規定する要件を満たすこと。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 本試験で用いたパノビノスタット静脈内注射用製剤の各バッチの含量，製造管理番号，バッチ 番号及び製剤番号は，以下のとおりである。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 22 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 パノビノスタットの含量 製造管理番号 バッチ番号 製剤番号 25 mg/5 mL バイアル 03-0040US Y092 1102 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 03-0569US Y156 0803 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 04-0420US Y039 0504 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 05-0265US Y043 0405 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 05-0428US Y043 0405 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 06-0047US Y002 0106 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 06-0048US Y002 0106 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 06-0566US Y154 1006 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 06-0567US Y154 1006 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 06-0581US Y002 0106 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 07-0215US Y088 0607 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 07-0217US Y088 0607 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 08-0138US Y195 1107 3768959.003 25 mg/5 mL バイアル 08-0408US Y063 0408 3768959.003 Source: 5.3.3.2-2-A2101 試験-Appendix 16.1.6 用量及び投与方法 パノビノスタットは 30 分間かけて静脈内投与した。各群の用量は以下のとおりであった。 第 1 群：1.2，2.4，4.8，7.2，9.0 mg/m2 第 2 群：2.4，4.8，9.6，15.0，20.0 mg/m2 第 3 群：10.0，15.0，20.0 mg/m2 第 4 群：20.0， 25.0 mg/m2 投与（観察）期間 病勢進行が認められるまで又は許容できない毒性が発現するまで，パノビノスタット投与の継 続を可能とした。 評価項目 有効性：ベースラインでは，腫瘍の増大が認められる可能性があるすべての部位を画像検査又 は診察（皮下結節など）により適宜評価することとした。腫瘍の評価方法は，固形癌患者につい ては，一部改変した RECIST のガイドラインを，HL 又は NHL 患者については，Cheson の規準を， CTCL 患者については PGA 及び CA を用いることとした。また，HL 及び NHL（CTCL を含む） 患者では，ベースラインと完全奏効（CR）又は骨の異常を除く完全奏効（CRu）が認められた時 点で血清乳酸脱水素酵素値を測定した。ベースラインに測定した各病変は，一貫した評価方法を 用いて比較できるように，試験中を通して同じ方法（同様の画像検査又は診察）により測定する こととした。部分奏効又は CR を確定するには 4 週間以上後にも同様の奏効が認められることと した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 23 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験実施計画書では，第 4 群の被験者のみ，有効性評価のため，骨髄穿刺液及び生検サンプル を採取し，Grade 4 の血小板減少症の原因を検討する計画としたが，実施はしなかった。 安全性：有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE）に従って，すべての有害事象及び重篤な有害 事象を観察，記録した。心臓の検査，血液学的検査，血液生化学的検査，甲状腺機能検査，尿検 査，バイタルサインの検査を定期的に実施し，体重測定を含めた診察も定期的に実施した。 薬物動態（PK）：本試験の用量漸増期及び拡大期に同意が得られたすべての被験者を対象に パノビノスタットの血漿中濃度を測定し，PK パラメータを算出した。液体クロマトグラフィー タンデム質量分析法により血漿サンプルのパノビノスタット濃度を測定し，ノンコンパートメン ト法により PK パラメータを算出した。 治験実施計画書では，血漿中パノビノスタット濃度と QTcF 延長との相関解析，CR 又は CRu が認められた NHL 患者の LDH 測定，並びに探索的な PG 及びバイオマーカー解析が計画されて いたが，実施はしなかった。 統計手法 第 1 群及び第 2 群では accelerated titration design の変法により用量を選択し，MTD を決定した。 第 3 群及び第 4 群のデータは，ベイズ推定に基づく 2 つのパラメータのロジスティック回帰モデ ルにより解析した。 有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本 語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特 に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 試験成績 人口統計学的特性及び背景特性： 本試験では，第 1 群 23 名，第 2 群 7 名，第 3 群 47 名，第 4 群 9 名，計 86 名の被験者が登録さ れた。 人口統計学的特性は各群で同様であった。組み入れられた被験者のうち，いずれの群でも女性 より男性が多く，年齢の平均値及び中央値は各群で同様であった。全体の年齢の範囲は 33～83 歳であり，各群ともほとんどが白人であった。身長及び体重の平均値及び中央値は，各群で同様 であり，体表面積の平均値及び中央値は，各群 1.9～2.0 m2 であった。 用量設定の結果 第 1 群では，21 日間（1 サイクル）の Day 1～3 及び Day 8～10 に，パノビノスタットを 1 日 1 回静脈内投与した際の MTD は，7.2 mg/m2 に決定された。第 2 群では，28 日間（1 サイクル）の Day 1～3 及び Day 15～17 に，パノビノスタットを 1 日 1 回静脈内投与した際，20.0 mg/m2 は過度 の毒性用量と判断され，MTD は決定されなかった。第 3 群では，28 日間（1 サイクル）の Day 1， Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 24 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 8 及び 15 にパノビノスタットを 1 日 1 回静脈内投与し，20.0 mg/m2 までの用量では，DLT はほと んどみられなかったが，有害事象発現率が高かったため，20.0 mg/m2 より高い用量は投与せず， 20.0 mg/m2 が MTD に決定された。第 4 群では，21 日間（1 サイクル）の Day 1 及び 8 にパノビノ スタットを 1 日 1 回静脈内投与した際の MTD は決定されなかったが，20.0 mg/m2 の投与スケジ ュールは安全及び忍容であり，以後の第 II 相試験の推奨用量と治験責任医師は判断した。 安全性の結果 第 1 群及び第 3 群で認められた主な DLT は，パノビノスタットの骨髄抑制作用によるもので あり，Grade 2～4 の血小板減少症が多かった。第 2 群で認められた DLT は，Grade 4 のトルサー ド・ド・ポアン，Grade 3 の洞性徐脈，Grade 3 の嘔吐，Grade 3 の脱水及び Grade 4 の発熱性好中 球減少症であった。第 4 群で 20.0 mg/m2（推奨用量）を投与した際の DLT は，Grade 3 の疲労及 び Grade 3 の QTc 延長であった。 86 名のうち 13 名の死亡が報告され，13 名中 8 名は 28 日間の追跡期間中に死亡し，5 名は 28 日間の追跡期間以降に死亡した。重篤な有害事象が 50 名（58.1%）で 1 件以上認められ，投与中 止に至った有害事象が 20 名（23.3%）に認められた。 PK の結果 第 1 群，第 2 群及び第 3 群の多くの用量コホートでパノビノスタットの PK プロファイルを検 討した（第 4 群でも PK 評価を計画していたが，誤ってサンプルが採取されなかった）。これら のデータに基づき，パノビノスタットの PK は 20 mg/m2 まで線形であり，連日投与スケジュール （第 1 群及び第 2 群）では薬物の累積（1.4 倍）が認められたが，週 1 回の投与スケジュール （第 3 群）では認められず，パノビノスタットのクリアランスは体表面積の増加又は年齢とわず かに相関していると考えられた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 26 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 目標被験者数 約 99～141 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 本試験には，細胞病理学的に確定診断された，以下の成人悪性血液腫瘍患者を組み入れた。 急性骨髄性白血病（AML） 骨髄異形成症候群（MDS） 芽球増加を伴う不応性貧血及び移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（RAEB 及び RAEB-t） 急性又は慢性リンパ性白血病 慢性期，移行期，又は急性転化期の慢性骨髄性白血病 多発性骨髄腫 非ホジキンリンパ腫 皮膚 T 細胞性リンパ腫 組み入れられた患者は，標準治療後の再発又は抵抗性患者とし，標準治療が適応とならなかっ た患者も組み入れた。このほか，細胞病理学的に確定診断された AML 又は MDS の成人患者の うち，年齢，予後不良又は合併症により標準寛解導入療法が不適応と判断された未治療の患者， 又は標準治療を受けられなかった未治療の患者も組み入れた。 治験薬，用量及び投与方法 治験製剤はパノビノスタットの静脈内注射用溶液として供給され，体表面積に基づき投与され た。本剤はガラスバイアルにパノビノスタットの 5 mg/mL 溶液が 5 mL 充填された包装形態であ った（バッチ番号 Y1560803）。投与時にはパノビノスタットを 5%ブドウ糖水溶液により希釈し， 最終容量を 50 mL とした。 投与（観察）期間 1 サイクルは 21 日間としたが，病勢進行が認められた場合又は安全性基準を満たさなかった場 合，1 サイクルの投与期間は変えても良いこととした。 評価項目 有効性：有効性評価のため，治験実施計画書で規定した評価日に骨髄穿刺又は生検のいずれか 又は両方を実施した。計画していた拡大コホートに被験者が組み入れられなかったため，効果判 定のための解析は実施しなかった。 安全性：有害事象データの記録，臨床検査値データ（血液学的検査，血液生化学的検査，甲状 腺機能検査及び尿検査）の収集，バイタルサイン（体温，呼吸数，血圧及び脈拍），体重を含む 診察及び WHO の performance status（PS）の評価を実施した。胸部 X 線検査，心画像検査及び心 電図検査は治験実施計画書に従って繰り返し実施できることとした。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 27 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PK：用量漸増期の第 1 サイクルに，パノビノスタットの血漿中濃度を測定し，ノンコンパー トメント法により PK パラメータを算出した。 統計手法 年齢，性別，身長，体重，体表面積，人種，WHO PS などの人口統計学的特性は被験者ごとに 一覧で示し，連続データは記述統計量を，カテゴリカルデータは分割表を用いて用量コホート別 に要約した。 パノビノスタットの投与期間（日数）は，記述統計量を用いて用量コホート別に要約した。 併用薬及び重要な非薬物療法は被験者ごとに一覧で示し，用量コホート別及び「解剖学・治療 薬・化学・分類システム」の用語別に要約した。 治験薬を 1 回以上投与され，1 時点以上で PK プロファイルが得られたすべての被験者を対象 に，PK パラメータを算出し，要約統計量を求めた。また，統計学的検定により PK の線形性を評 価した。 試験中に認められたすべての有害事象を集計し，ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。 また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を 用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。有害事象は，有害事象共通 用語規準（NCI-CTCAE）に従って評価し，試験治療中に発現した有害事象（新たに発現又はベ ースライン後に悪化）の発現率は用量コホート別，器官別大分類（SOC）別，重症度別（NCICTCAE 規準の Grade），有害事象の種類別，治験薬との因果関係の有無別に提示した。投与中止 に至った有害事象，重篤な有害事象及び DLT は被験者別に一覧で示し，用量コホート別に集計 した。 試験成績 治験依頼者は本試験への組入れを途中ですべて中止したため，本概要では，安全性結果の要約 を記載し，試験の用量漸増期に得られた PK 結果は簡潔な要約のみを示す。 本試験では，スクリーニングした 17 名のうち，15 名が組み入れられたが，第 1 サイクル後の 第 2 サイクルに治験薬を投与した被験者はいなかった。 安全性の結果 15 名すべてに試験期間中に 1 件以上の有害事象が報告された。パノビノスタットの全用量で最 も発現率が高かった SOC は，胃腸障害（93.3%，14/15 名）であり，発現率が高かった有害事象 は嘔吐（86.7%，13/15 名），悪心（66.7%，10/15 名）及び下痢（53.3%，8/15 名）であった。こ の他に発現率が高かった SOC は，代謝および栄養障害（80.0%，12/15 名）及び臨床検査（73.3%， 11/15 名）であった。3 名が有害事象により治験薬の投与を中止した。パノビノスタットを 14 mg/m2 で投与した 1 名が敗血症により死亡し，治験責任医師は治験薬との関連ありと判断した。 重篤な有害事象は 10 名で認められた。パノビノスタットを最大用量（14 mg/m2）で投与した被 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 28 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 験者では，Grade 3 の QT 延長及び両側胸水などの DLT の発現率が高かった。発現率が高かった 臨床検査異常は，血小板数低値，白血球数低値，カルシウム低値，カリウム低値，ナトリウム低 値，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）高値，及びアラニンアミノトランスフェ ラーゼ（ALT）高値であった。被験者数は少なかったが，QTc 間隔延長及び DLT の発現率はパ ノビノスタットの用量増加に伴い高くなる傾向にあった。 PK の結果 パノビノスタットを 30 分間かけて連日静脈内投与した際の PK は線形であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 30 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験方法 本試験は 28 日間を 1 サイクルとして，毎週月，水，金曜日（MWF）にパノビノスタットを 1 日 1 回経口投与した非盲検，用量漸増の第 I 相臨床試験であった。「3+3」の試験デザインに従 って，被験者は 3 つのコホートに登録された。コホート 1，コホート 2，コホート 3 の被験者は， 毎週月，水，金曜日にそれぞれ 10，15，20 mg/日を投与された。 目標被験者数 9～18 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 組織学的に進行固形癌又は CTCL を診断され，標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治 療がない成人患者。 主要な選択基準は以下のとおりであった。 組織学的に進行固形癌と診断され，標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療がない 患者，若しくは細胞病理学的に CTCL と診断され，標準治療後に病勢進行が認められた又は 標準治療がない患者。病期ステージ又は前治療の有無は問わずに試験に組み入れた。 少なくとも第 1 サイクル中は入院して治療を受ける意志を有する患者。 進行固形癌患者の場合，固形がんの効果判定規準（RECIST）で定義される測定可能病変又は 測定不能病変を少なくとも 1 つ有する患者。 年齢が 20 歳以上の患者 世界保健機関（WHO）による Performance Status が 2 以下の患者。 臨床検査値が以下の基準を満たす患者。 血液学的検査 絶対好中球数≥ 1,500/mm3 ヘモグロビン値≥ 9 g/dL 血小板数≥ 100,000/mm3 血液生化学的検査 カリウム値が基準範囲内の患者 血清アルブミンにより補正した総カルシウム値が基準範囲内の患者 マグネシウム値が基準範囲内の患者 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値（AST）及びアラニンアミノトランスフェ ラーゼ値（ALT）≤ 2.5 × 基準値上限（ULN）。ただし，肝転移を有する患者は ≤ 5 × ULN。 血清総ビリルビン値≤ 1.5 × ULN。 血清クレアチニン値≤ 1.5 × ULN。 その他の臨床検査値 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 31 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 甲状腺機能検査（TSH，遊離 T4）が基準値の範囲内 平均余命が 12 週間以上である患者。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットのロット番号は以下のとおりであった。 含量 ロット番号 使用期限 5 mg カプセル J06055 2008 年 6 月 20 mg カプセル J06056 2008 年 6 月 用量及び投与方法 パノビノスタットは 5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルを毎週月，水，金曜日の朝に，軽 い朝食を摂取してから 2 時間絶食後に 1 日量を経口投与することとし，投与後も 2 時間絶食する こととした。 投与（観察）期間 被験者は，許容できない毒性が発現するまで，病勢進行が認められるまで，又は治験責任医師 の判断によりパノビノスタットの経口投与を中止されるまで，投与を継続した。スケジュール手 順及び評価の都合により 1 サイクルは 28 日間とした。 評価項目 有効性：固形癌の腫瘍縮小効果は，RECIST 規準を用いて評価した。CTCL の有効性は， Physician’s Global Assessment of clinical condition（PGA），Composite Assessment of index lesion disease severity（CA）及び髄外病変を用いて評価した。 安全性：安全性は，すべての有害事象及び重篤な有害事象を用いて評価し，血液学的検査，血 液生化学的検査，甲状腺機能及び尿検査を定期的に実施，バイタルサイン，体重測定を含む診察， performance status を定期的に測定し，心電図及び心酵素（心筋トロポニン，クレアチンホスホキ ナーゼ及びクレアチンキナーゼ心筋型）を含む心臓の評価を繰り返し実施した。また，臨床的な 必要性に応じて胸部 X 線検査を繰り返し実施した。 薬物動態：各被験者から第 1～3 サイクルの規定された時点に血液サンプルを採取してパノビ ノスタットの血漿中濃度を測定し ，ノンコンパートメント法により PK パラメータを算出した 。 薬力学：腫瘍組織及び血中の薬力学的マーカーであるヒストン及びチューブリンのアセチル化 を評価した。 統計手法 安全性は，有害事象とその発現率，及び有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE）による評価で， ベースラインの Grade から悪化した被験者数による重症度別有害事象を主に評価した。有害事象 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 32 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳 には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のな い限り，基本語（PT）を記載した。 DLT の発現状況も開始用量コホート別に集計した。有効性は，固形癌又は CTCL 患者別など疾 患別に評価した。固形癌患者は，RECIST 規準に基づき確定した奏効率を評価し，CTCL 患者は， CA 又は PGA による奏効をそれぞれ有効性評価項目として評価した。 試験成績 本試験には 14 名の被験者を組み入れ，このうち 1 名が治験薬の投与開始前に試験を中止した。 本試験の解析対象集団をTable 2-3に示す。 計 13 名がいずれかの用量コホートでパノビノスタットを投与され，内訳は，10 mg/MWF 群が 3 名，15 mg/MWF 群が 4 名，20 mg/MWF 群が 6 名であった。治験実施計画書からの逸脱により， 安全性，有効性及び PK 解析対象集団から除外された被験者はいなかった。 15 mg/MWF 群の 1 名に Grade 4 の血小板減少症が第 1 サイクル中に発現し，パノビノスタット の休薬基準に合致したが，適切に休薬されず，パノビノスタットの投与が継続された。データ及 び安全性モニタリング委員会は，本被験者を DLT 評価対象から除外し，本コホートに 1 名を補 充するよう勧告した。DLT は MTD 解析対象集団 12 名で評価し，10 mg/MWF 群及び 15 mg/MWF 群が各 3 名，20 mg/MWF 群が 6 名であった。いずれのコホートでも DLT は認められず，MTD に は達しなかった。 Table 2-3 解析対象集団 10 mg/MWF N=3 n (%) 15 mg/MWF N=4 n (%) 20 mg/MWF N=6 n (%) 合計 N=13 n (%) 最大の解析対象集団 3 (100.0) 4 (100.0) 6 (100.0) 13 (100.0) 安全性解析対象集団 3 (100.0) 4 (100.0) 6 (100.0) 13 (100.0) MTD 解析対象集団 3 (100.0) 3 ( 75.0) 6 (100.0) 12 ( 92.3) 有効性解析対象集団 3 (100.0) 4 (100.0) 6 (100.0) 13 (100.0) PK 解析対象集団 3 (100.0) 4 (100.0) 6 (100.0) 13 (100.0) Source: 5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.1-2.1 有効性の結果 開始用量コホート別の総合効果をTable 2-4（固形癌患者），Table 2-5（CTCL 患者）に示す。 確定された総合効果判定が得られた固形癌患者は 11 名であり，内訳は 10 mg/MWF 群 1 名， 15 mg/MWF 群 4 名，20 mg/MWF 群 6 名であった。CTCL 患者は 10 mg/MWF 群の 2 名のみであっ た。 固形癌患者では，RECIST 規準による総合効果判定で CR 又は PR と判定された被験者はなく， 5 名が SD と判定された。CTCL 患者では，2 名が総合効果判定で SD と判定された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Table 2-4 Page 33 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 開始用量コホート別の総合効果（固形癌患者，FAS） 10 mg/MWF N=1 n (%) 15 mg/MWF N=4 n (%) 20 mg/MWF N=6 n (%) N=11 n (%) 0 0 1 (100.0) 0 0 0 0 2 ( 50.0) 0 0 4 ( 66.7) 0 0 0 5 ( 45.5) 2 ( 18.2) 0 2 ( 50.0) 2 ( 33.3) 4 ( 36.4) - - - - 合計 確定された総合効果判定 a) CR PR SD 進行（PD） 不明 奏効率（CR/PR） Source: 5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.2-1.1 a）「確定された総合効果判定」とは，投与開始時から病勢進行が認められるまでに記録された最良効果判定が 4 週間以上後の評価で同じ又はそれ以上の良好な効果判定がなされた際の判定とした。 Table 2-5 開始用量コホート別の総合効果（CTCL 患者，FAS） 開始 用量コホート 治験実施医療 機関／被験者 年齢／性別／ 人種 確定された 総合効果判 定 PGA による 最良効果判 定 CA による 最良総合効果 判定 CA による 最良効果 判定 10 mg/MWF 0002/00001 62 歳／女性／ アジア人 SD SD SD SD 0003/00002 77 歳／男性／ アジア人 SD SD SD SD Source: 5.3.3.2-4-B1101 試験-Listing 14.2-1.2 安全性の結果 15 mg/MWF 群の 2 名（50.0%）及び 20 mg/MWF 群の 1 名（16.7%）が減量し，15 mg/MWF 群 の 2 名（50.0%）及び 20 mg/MWF 群の 5 名（83.3%）が休薬した。 安全性解析対象集団 13 名での有害事象の発現率は 100%であり，Grade 3 以上の有害事象の発 現率は 61.5%（8/13 名）であった。最も発現率が高かった器官別大分類（SOC）別の有害事象は， 胃腸障害（92.3%）であり，次いで一般・全身障害および投与部位の状態（76.9%）であった。最 も発現率が高かった有害事象は，下痢及び悪心（各 76.9%）であった。血小板減少症は 7 名 （53.8%），血小板数減少は 5 名（38.5%）で報告され，これらの有害事象は合計すると発現率が 最も高くなり，12 名で報告された。疲労の発現率は 10 mg/MWF 群で 0%，15 mg/MWF 群で 25.0%，20 mg/MWF 群で 66.7%と，用量依存的に上昇したが，治験薬の減量，休薬又は追加治療 は要しなかった。 最も発現率が高かった治験薬との関連が否定できない SOC 別の有害事象は，胃腸障害 （84.6%）であり，次いで血液およびリンパ系障害（69.2%）であった。最も発現率が高かった治 験薬との関連が否定できない有害事象は，下痢及び悪心（各 69.2%）であった。 死亡した被験者はいなかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 34 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 重篤な有害事象が 2 名で認められ，10 mg/MWF 群で食欲不振及び 20 mg/MWF 群で心房細動が 各 1 名に認められた。これらの重篤な有害事象はいずれも治験薬との関連が否定できないと判定 された。 治験薬の投与中止に至った有害事象はなかった。 治験薬の減量又は休薬に至った有害事象の発現率は 46.2%（6/13 名）であり，追加治療を要し た有害事象の発現率は 92.3%（12/13 名）であった。これらの有害事象はいずれも用量調節，休 薬又は追加治療により消失した，若しくは管理可能であった。 全用量コホートのほとんどの被験者で血小板数は最初のサイクルに減少したが，休薬により回 復した。 蛋白尿が Grade 3 以上に悪化した被験者はいなかった。 心電図による QT 又は QTcF の異常値（480 ms 超）が認められた被験者はいなかった。ベース ラインから 30 ms 超 60 ms 以下の QT 延長が 2 名で認められ，1 名は 60 ms 超延長した。2 名とも QT 延長と関連した症状は認められなかった。いずれのコホートでも心酵素の測定値が Grade 3 又 は 4 に悪化した被験者はいなかった。 PK/PD の結果 PK の結果： 開始用量コホート別の PK パラメータの要約をTable 2-6に示す。 治験薬投与後の Tmax の中央値は 2 時間未満であり，パノビノスタットは，速やかに吸収され た。パノビノスタットの消失半減期の平均値は，Day 1 が 9～14 時間であり，Day 15 が 17～18 時 間であった。AUC の変動係数は 30～80%と個体間変動が大きく，PK プロファイルが得られた被 験者数は限られていたため，用量比例性があるか否かを結論は付けることは困難であったが，本 試験で得られた 10～20 mg/MWF の用量範囲内では，パノビノスタットの用量増加に伴う曝露量 増加はみられないと考えられた。MWF スケジュールでの反復投与後の Day 15 で AUC0-last は Day 1 と比べて 1.2～1.9 倍になっており，パノビノスタットのわずかな累積が認められた。 Table 2-6 開始用量コホート別の PK パラメータの要約（PK 解析対象集団） 用量 10 mg/MWF Cmax (ng/mL) AUC0-24 (hr・ng/mL) AUC0-last (hr・ng/mL) 1.00 (0.500-1.97) 20.5 ± 18.9 91.2 (36.5, 146) a) 93.0 ± 76.7 1.00 (0.500-4.00) 19.4 ± 18.3 89.1 ± 60.0 1.23 (0.483-4.00) 16.6 ± 11.4 67.4 ± 30.6 Day 1 N=3 Day 15 15 mg/MWF N=4 Day 1 Day 15 20 mg/MWF Day 1 N=6 Tmax (hr) 1.50 (0.417-2.03) 14.4 ± 4.26 88.5 ± 25.7 AUC0-inf (hr・ng/mL) T1/2 (hr) 15.8 (9.27, 22.3) a) 111 ± 82.4 129 (44.6, 214) a) 177 (107, 247) a) 69.5 ± 44.2 79.0 ± 44.8 112 ± 29.7 133 ± 35.1 18.4 ± 6.27 9.16 ± 3.94 b) 17.8 ± 5.48 91.3 ± 43.5 1.45 (0.517-2.98) 10.8 ± 3.03 66.5 ± 28.7 75.1 ± 40.3 b) 1.97 (0.500-7.97) 11.6 ± 6.07 87.9 ± 40.8 114 ± 61.0 153 ± 57.5c) Day 15 12.8 ± 5.13 18.4 ± 4.99 d) Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 35 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Source: 5.3.3.2-4-B1101 試験-Table 14.2-1.5 a) N=2, 平均値（個々の測定値） b) N=3 c) N=4 d) N=5 Tmax は中央値（範囲），その他は平均値 ± 標準偏差 PD の結果： パノビノスタット投与後，末梢血単核細胞でのチューブリンアセチル化の増加が 50%超の被験 者で認められた。また，パノビノスタット投与後，腫瘍組織でのヒストンアセチル化の増加が， 2 名中 1 名で認められた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 37 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 3. 標準治療が無効又は標準治療がない進行固形癌又は CTCL を含む NHL の成人患者に対 して，パノビノスタット単剤を隔週 MWF の投与スケジュールで経口投与した際の MTD 及び DLT を決定する（第 3 群）。 4. 標準治療が無効又は標準治療がない進行固形癌又は CTCL を含む NHL の成人患者に対 して，パノビノスタット単剤を毎週月，木曜日（MTh），又は火，金曜日（TuF）の投 与スケジュールで経口投与した際の MTD 及び DLT を決定する（第 5 群）。 副次目的 副次目的を全被験者（全群）及び部分集団別に示す。 全被験者（全群） 1. パノビノスタットの安全性及び忍容性を，急性及び慢性毒性を含めて検討する。 2. パノビノスタットの血漿中の PK プロファイルを検討する。 3. 末梢血単核細胞及び腫瘍組織（採取可能な場合）で，ヒストン H3，H4 で増加したアセ チル化の持続時間の投与前後の変化を評価する。 4. 赤血球の胎児型ヘモグロビン値の投与前後の変化を評価する。 5. 末梢血単核細胞中の遺伝子発現量の投与前後の変化を評価する。 6. 探索的なバイオマーカーを開発することを目的に，有効性反応に関連する可能性がある バイオマーカーを特定するため，血液サンプル及び生検組織を投与前後で，可能ならば 採取する。 7. 同意が得られた被験者を対象に，薬物代謝酵素遺伝子，薬物の標的遺伝子及びその関連 遺伝子の遺伝子変異がパノビノスタットに対する反応に及ぼす影響を評価する。 8. 血漿中の血管新生マーカーの投与前後の変化を評価する。 9. パノビノスタットの抗腫瘍効果を探索的に評価する。 特定疾患を有する患者 1. 腎細胞癌，転移性黒色腫，又は肝転移結腸直腸癌患者を対象として，腫瘍血管の潅流及 び透過特性の投与前後の変化を，ダイナミック造影磁気共鳴画像法を用いて評価する。 2. CTCL を含む NHL 患者を対象に，グルコース代謝による腫瘍細胞生存の投与前後の変化 を，[18F]-フルオロデオキシグルコースによる陽電子放射断層撮影法を用いて評価する。 3. 化学療法（生物学的療法を除く）の治療歴が 1 回以下の切除不能な第 III 又は IV 期の悪 性黒色腫患者を対象として，毎週 MWF 投与法（第 4a 群），又は毎週月，木曜日（又は 火，金曜日）投与法（第 4b 群）で MTD を決定するためにパノビノスタットを投与され た被験者は以下の項目を評価する。 多項 2 段階デザインを用いて，最良総合効果［完全奏効（CR）及び部分奏効 （PR）］及び早期の病勢進行の有効性を探索的に評価し，無増悪生存期間（PFS） 及び全生存期間（OS）を評価する。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 38 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 投与前後の腫瘍サンプルが採取可能な場合，AKT，BRAF，EN，VEGFR2，HIF 1-α， HDAC1-3，HDAC6，MEK，ERK の総タンパク質と活性化タンパク質，関連するシ グナル伝達因子，及びアポトーシス，細胞周期，増殖に関連するバイオマーカーの 発現レベルを解析する。 投与前後の腫瘍サンプルが採取可能な場合，悪性黒色腫に関連する分子（RAF， VEGFR キナーゼ，N-RAS，K-RAS，EN，BCL-2，p16，RB1，p53，HDAC1-11）の DNA レベルの変化を評価する。 悪性黒色腫組織の血管潅流及び透過特性の投与前後の変化を，DCE-MRI を用いて評 価する。 4. 第 1 群の部分集団：PK に対する食事の影響を評価する。 5. 全身療法の治療歴がない CTCL 患者（第 6 群）：パノビノスタットの安全性を評価し， Physician’s Global Assessment of clinical condition（PGA）及び Composite Assessment of index lesion disease severity（CA）を用いて有効性を探索的に評価する。 試験方法 試験開始時，本試験は，1 サイクルを 28 日間として，パノビノスタットを毎週 MWF に 1 日 1 回経口投与する第 1 群と，連日 1 日 1 回経口投与する第 2 群の 2 つの投与スケジュールを検討す る多施設共同，2 群，非盲検の第 Ia 相用量漸増試験であった。第 1 群の開始用量は 15 mg（約 7.5 mg/m2）であり，第 2 群の開始用量は，第 1 群の DLT，MTD，PK プロファイルに基づき決定 することとしていた。しかし，静脈内投与用製剤を使用し，パノビノスタットを連日投与した A2101 試験で，安全性の懸念が認められたため，第 2 群への登録は行わなかった。 第 1 群での MTD 決定後，MTD での安全性及び忍容性をより詳細に検討するため，追加で被験 者を登録することとした。さらに，パノビノスタットの PK に対する食事の影響を評価するため， 15 名が MTD の用量コホートに追加で第 1 群に登録された。食事の影響を検討するサブ試験では， 被験者は Day 1 の空腹時及び Day 15 の高脂肪食の朝食後にパノビノスタットを投与された。 治験実施計画書を改訂して，第 3，4，5 及び 6 群を設定し，第 3 群の被験者は，1 サイクルを 28 日間として，パノビノスタットを MWF に隔週で経口投与された。第 3 群の MTD 決定後，そ の用量での安全性及び忍容性をより詳細に検討するため，14 名が追加で登録されることとした。 第 4a 群と第 4b 群の 2 つのサブコホートから構成される第 4 群に登録される被験者は，化学療法 （生物学的療法を除く）による治療歴が 1 回以下の転移性の悪性黒色腫患者とし，第 4a 群では， 第 1 群で決定された MTD の用量及び投与スケジュールでパノビノスタットを経口投与された。 第 4b 群では，第 5 群で決定された MTD の用量及び投与スケジュールでパノビノスタットを経口 投与されることとしたが，第 4b 群への登録は行われなかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 39 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 第 5 群では，1 サイクルを 28 日間として毎週 MTh 又は TuF にパノビノスタットを経口投与す ることとし，MTD 決定後，安全性及び忍容性をより詳細に評価するために拡大コホートを設定 することとした。 第 6 群では，全身療法の治療歴がない CTCL 患者を対象として，第 1 群で決定された MTD 及 び投与スケジュールで投与されることとした。 本試験のどの群へ登録するかは，治験責任医師の判断により決定され，各群とも独立に，並行 して実施されることとした。 目標被験者数 用量漸増期：最大 15 名 拡大コホート期：140～167 名 a) [第 1 群（35 名），第 2 群（20 名），第 3 群（20 名），第 4a/b 群（20～40 名），第 5 群（30～ 40 名），第 6 群（20～40 名）]（第 1 群，第 3 群，第 5 群は，用量漸増期で MTD 投与した被験者 を含む） a) 拡大コホート期の目標被験者数は，拡大コホート期全体のおおよその被験者数 対象疾患及び主要な組入れ基準 以下の基準を満たすとき，組入れ可能とした。 標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療がない組織学的に進行固形癌と診断さ れた患者（病期及び前治療は問わない）。 標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療がない細胞病理学的に CTCL を含む NHL と診断された患者（病期及び前治療は問わない）。 全身療法の治療歴がない CTCL 患者（第 6 群のみ）。 進行固形癌の場合，改訂された固形がんの効果判定規準（RECIST）で定義される測定可 能病変又は評価可能病変を少なくとも 1 つ有する患者。 CTCL を含む NHL の場合，Cheson による NHL の効果判定規準で定義される測定可能病 変又は評価可能病変を少なくとも 1 つ有する患者。 組織学的に外科的切除が不能な第 III 又は IV 期と診断され，化学療法（生物学的療法を 除く）による治療歴が 1 回以下の悪性黒色腫患者（第 4a 及び 4b 群のみ） 年齢 18 歳以上 WHO の Performance Status が 2 以下 臨床検査値が以下の基準を満たす患者。 血液学的検査 絶対好中球数≥ 1.5 × 109/L ヘモグロビン値≥ 9 g/dL 血小板数≥ 75 × 109/L Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 40 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 血液生化学的検査 カリウム値が基準範囲内の患者 血清アルブミンにより補正した総カルシウム値が基準範囲内の患者 マグネシウム値が基準範囲内の患者 リン値が基準範囲内の患者 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノトランスフ ェラーゼ値（ALT）≤ 2.5 × 基準値上限（ULN）。ただし，肝転移を有する患者は ≤ 5 × ULN。 血清総ビリルビン値≤ 1.5 × ULN。 血清クレアチニン値≤ 1.5 × ULN 又は 24 時間法によるクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min 以上 その他 臨床的に甲状腺機能が正常な患者。 余命が 12 週間以上である患者。 スクリーニング前に文書による同意が得られた患者。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 治験薬であるパノビノスタットを経口投与した。 本試験に用いたパノビノスタットのバッチ番号及び製剤番号を以下に示す。 含量・剤形 包装管理番号 バッチ番号 製剤番号 パノビノスタット 20 mg カプセル 04-0355US AEUS/2004-0062 6001404.001 パノビノスタット 5 mg カプセル 04-0355US AEUS/2004-0061 6001405.001 パノビノスタット 20 mg カプセル 04-0491US AEUS/2004-0062 6001404.001 パノビノスタット 5 mg カプセル 04-0491US AEUS/2004-0061 6001405.001 パノビノスタット 20 mg カプセル 07-0104US AEUS/2005-0183 6001404.001 パノビノスタット 5 mg カプセル 07-0104US AEUS/2005-0172 6001405.001 パノビノスタット 20 mg カプセル 07-0105US AEUS/2005-0183 6001404.001 パノビノスタット 5 mg カプセル 07-0105US AEUS/2005-0172 6001405.001 パノビノスタット 20 mg カプセル 08-0200US 07JM-198 6001404.003 パノビノスタット 5 mg カプセル 08-0200US 07JM-188 6001405.003 パノビノスタット 20 mg カプセル 08-0201US 07JM-198 6001404.003 パノビノスタット 5 mg カプセル 08-0201US 07JM-188 6001405.003 パノビノスタット 20 mg カプセル 08-0276US 07JM-198 6001404.003 パノビノスタット 5 mg カプセル 08-0276US 07JM-188 6001405.003 パノビノスタット 20 mg カプセル 07-0104US CSUS/2005-0624 6001404.001 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 41 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 含量・剤形 包装管理番号 バッチ番号 製剤番号 パノビノスタット 5 mg カプセル 07-0104US CSUS/2005-0623 6001405.001 Source: 5.3.5.4-1-B2101 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 本試験は用量漸増試験であり，第 1 群の開始用量は 15 mg，毎週 MWF に 1 日 1 回投与とした。 第 3 群の開始用量は 30 mg であり，MWF に隔週で 1 日 1 回投与した。第 5 群の開始用量は 30 mg であり，毎週 MTh に 1 日 1 回投与した。MTD までの用量の漸増方法は修正連続再評価法 （MCRM）を用いた。第 4 群及び第 6 群の開始用量は，第 1 群の MTD であった。 投与（観察）期間 第 1 群，第 4a 群，第 6 群では，パノビノスタットを毎週 MWF に 4 週間（28 日間）投与した。 第 3 群では，パノビノスタットを隔週 MWF に 28 日間投与し，第 5 群では，パノビノスタットを 毎週 MTh 又は TuF に 28 日間投与した。治験薬の初回投与日を治療サイクルの Day 1 とした。 評価項目 MTD： 用量漸増期では，MCRM モデルは各コホートでの結果に従って随時更新し，最高推奨用量を 決定することとした。本モデルで推奨される用量は，予想される毒性発現率が目標とする毒性発 現率である 33%に最も近いが，超えない用量とした。 DLT は「第 1 サイクルのパノビノスタット初回投与から 28 日以内に発現し，病勢進行，併発 疾患，又は併用薬と関連なしと判断された，以下の基準に該当する有害事象又は臨床検査異常」 と定義した。 毒性 血液 a) Grade 3 の好中球減少症が 7 日超継続 Grade 3 の血小板減少症が 7 日超継続 Grade 4 の好中球減少症が 7 日超継続 Grade 4 の血小板減少症 桿状核好中球数を含む絶対好中球数が 1.0 × 109/L 未満で，38.5°C 以上の発熱を伴う発熱性 好中球減少症 腎臓 ≥ 2.0 × ULN，≤ 3.0 × ULN の血清クレアチニン値が 7 日超継続 肝臓 ≥ 2.0 × ULN，≤ 3.0 × ULN の総ビリルビン値が 7 日超継続 > 3 × ULN の血清クレアチニン値 > 3 × ULN の総ビリルビン値 Grade 3 の AST 又は ALT 値が 7 日超継続 Grade 4 の AST 又は ALT 値 神経毒性 Grade が悪化し，7 日超継続 心臓 Grade 3 以上 その他の有害事象 a) Grade 3 の有害事象（Grade 3 のアルカリホスファターゼ増加を除く）の発現が 7 日超継続 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 42 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 毒性 Grade 4 の有害事象（Grade 4 のアルカリホスファターゼ増加を除く）の発現が 7 日超継続 適切な制吐剤投与にもかかわらず，Grade 3 以上の嘔吐又は Grade 3 の悪心が発現 適切な止瀉剤投与にもかかわらず，Grade 3 以上の下痢が発現 28 日間の投与サイクルの 25%超の期間でパノビノスタットが投与できず，病勢進行，併発 疾患，又は併用薬と関連なしと判断された有害事象 a) Grade 3 以上の貧血はパノビノスタット投与に伴う溶血と診断されない限り，DLT とされなかった。Grade 3 以 上のリンパ球減少症は，臨床的に重要と判断されない限り DLT とされなかった。 有効性：パノビノスタット投与による抗腫瘍効果を検討するための有効性評価が実施され，記 録された。本試験で治療したさまざまな疾患に対し，それぞれ異なる有効性評価基準を適用した。 CTCL の可能性が高いすべての病変部位は，ベースラインで放射線検査又は適切な診察（皮下 結節など）により評価された。測定には Physician’s Global Assessment of clinical condition（PGA）， Composite Assessment of index lesion disease severity（CA）を用いた。 NHL の可能性が高いすべての病変部位は，ベースラインで放射線検査又は適切な診察（皮下 結節など）により評価された。測定には Cheson による NHL の効果判定規準を用いた。 固形癌の可能性が高いすべての病変部位は，ベースラインで放射線検査又は適切な診察（皮下 結節など）により評価された。測定には改訂 RECIST 規準を用いた。 安全性：有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE）に従って，すべての有害事象及び重篤な有害 事象を観察，記録した。血液学的検査，血液生化学的検査，甲状腺機能検査，尿検査などの臨床 検査を定期的に実施し，バイタルサイン，体重を含む診察，及び WHO performance status を定期 的に測定し，心電図及び心酵素（心筋トロポニン，クレアチンホスホキナーゼ及びクレアチンキ ナーゼ心筋型）を含む心機能の評価を繰り返し実施した。左室駆出率評価のための MUGA スキ ャン，心エコー検査を，パノビノスタットの初回投与前 21 日以内と投与終了時に実施し，心臓 毒性の徴候又は症状が認められた場合には，治験責任医師の判断で繰り返し実施できることとし た。胸部 X 線検査は臨床的に必要と判断された場合，繰り返し実施できることとした。 PK：第 1 サイクル期間中の異なる日（Day 1 と Day 15 又は Day 17）に，血漿中パノビノスタ ット濃度を測定した 。第 1～3 サイクル期間中の 2 時点でも，用量漸増期に参加したすべての被 験者及び用量拡大期に参加した一部の被験者を対象に，パノビノスタットの血漿中トラフ濃度を 測定した。 食事の影響を検討するサブ試験では，15 名が Day 1 の空腹時及び Day 15 の高脂肪食摂取 30 分 後にパノビノスタット 20 mg を投与された。PK 用サンプルは Day 1 及び Day 15 に採取した。 血漿中濃度は，液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いて測定し，ノンコンパート メント法により PK パラメータを算出した。 バイオマーカー：被験者のヒストン H3 及び H4 のアセチル化データに基づき，ヒストン H3 レ スポンダー及び H4 レスポンダーに分類することとした。ヒストン H3 レスポンダー又は H4 レス ポンダーは，パノビノスタット投与後にヒストン脱アセチル化酵素阻害が認められた被験者と判 断した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 43 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 統計手法 患者背景及び人口統計学的特性： 患者背景及び人口統計学的特性（年齢，性別，身長，体重，体表面積，疾患分類，病態など） は，CTCL 患者と CTCL 以外の患者を別々に集計し，投与スケジュール及び用量コホート別に連 続データの記述統計量を用いて要約し，カテゴリカルデータは分割表を用いて要約した。パノビ ノスタットの実投与量（mg）及び投与期間（月）は，投与スケジュール，用量コホート，及び サイクル別に記述統計量を要約した。 用量漸増期： 用量漸増期に含まれた被験者は，MTD が決定されるまでに登録されたすべての群の被験者で あった。食事の影響を検討するサブ試験で第 1 群に登録された被験者のコホートは，用量漸増期 には含めなかった。 第 1 及び 3 群での用量の漸増法には，両投与スケジュールからの安全性情報を同時に用いて検 討できるように，2 群間の比較が可能な MCRM 法を用いることとした。 有効性： 奏効率（CR 又は PR）の割合は，固形癌患者では，改訂 RECIST 規準，CTCL 以外の NHL 患者 では Cheson による NHL の効果判定規準，CTCL 患者では CTCL に対する総合効果判定に基づい て算出した。最良総合効果は CTCL 患者と CTCL 以外の患者別に，投与スケジュール別及び用量 コホート別に要約した。 PK： PK 解析には，パノビノスタットの PK プロファイルが少なくとも 1 つ評価可能な被験者を含め た。 計画した評価時点ごとに血漿中パノビノスタット濃度の要約統計量を示し，平均血漿中濃度 ［（標準偏差（SD）］は図でも示した。 食事の影響を検討するサブ試験では，対数変換した PK パラメータに線形混合効果モデルを適 用した。本モデルでは，治療（食後又は空腹時）を固定効果，被験者をランダム効果として含め た。適切な対比を用いて投与間差である高脂肪食後と空腹時の差を推定することとした。投与間 差の点推定値及び 90%信頼区間を算出した後，真数に変換してオリジナルスケールでの食後と空 腹時の幾何平均値の比の点推定値及びその 90%信頼区間を算出 した。 バイオマーカー： パノビノスタットの薬力学的効果を評価するため，血液サンプルを採取してヒストン H3 及び H4 のアセチル化を分析した。血液サンプルのヒストン H3 及び H4 アセチル化の分析はウェスタ ンブロット法を用いて実施した。 ヒストン H3，H4 の反応率，及び HDAC 阻害率を，群別及び投与コホート別に一覧で示した。 90%信頼区間は，MTD を投与された各群で HDAC 阻害が認められた被験者の割合を用いて算出 することとした。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 44 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 VEGF 及び bFGF の酵素結合免疫測定データを用いて，臨床反応とベースライン値の相関関係， 及び臨床反応とベースライン値からの変化量の相関関係を評価した。 安全性 安全性は，有害事象の発現率及び基準値を外れた臨床検査異常が認められた被験者数に基づき 主に評価した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有 害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。 有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 心電図異常も要約し，初回投与後のいずれかの時点で，QTcF が閾値を超えた被験者の割合を 示し，QTcF が Day 1 の投与前ベースライン平均値から顕著に変化した被験者も示した。QTcF の ベースラインからの平均変化量は第 1 サイクルのみ算出した。バイタルサイン，特別な検査など その他の安全性データは必要に応じて解析した。 試験成績 最大の解析対象集団（FAS）は計 95 名であり，その内訳は，毎週 MWF 投与の第 1，4a 及び 6 群が合計 50 名，隔週 MWF 投与の第 3 群が 23 名，毎週 MTh 投与の第 5 群が 22 名であった。 FAS のうち，第 1 群に登録された 1 名は 2 回の治療期でパノビノスタットを投与され，2 回目の 治療期は治験実施計画書に適合した対象集団（PPS）から除外された。 人口統計学的及び患者背景の特性 CTCL 患者のほとんどが白人であり，平均年齢（範囲）は 62.2（35～79）歳であった。登録さ れた CTCL 患者は男性（9 名，42.9%）よりも女性（12 名，57.1%）が多かった。登録された CTCL 患者 21 名中 11 名（52.4%）は菌状息肉症であった。 CTCL 以外の患者もほとんどが白人であった。すべての投与法を合計した CTCL 以外の患者の 平均年齢は 50 歳代後半であり，年齢の範囲は 19～80 歳であった。性別では，第 3 及び 5 群の男 女の割合は同様であったが，第 1，4a 及び 6 群は 65.8%が男性であった。登録された CTCL 以外 の患者はさまざまな固形癌患者であり，64.4%がステージ IV で，67.1%が 4 レジメン以上の抗悪 性腫瘍薬の治療歴を有していた。 MTD： 第 1 群（毎週 MWF 投与） 第 1 群では，30 mg コホート 10 名のうち，2 名に 2 件の DLT が認められ，1 名は下痢の DLT 発現前にパノビノスタットの用量を 30 mg から 20 mg に減量していた。15 mg コホート，20 mg コホートでは DLT は認められなかった。 MCRM モデルでは，第 1 群の MTD は 30 mg 又は 30 mg 超とされたが，30 mg で血小板減少症 及び下痢が認められたことから，治験責任医師は 20 mg を超える用量を検討するべきではないと Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 45 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 判断した。本投与スケジュールで 20 mg を投与した CTCL 患者で効果が認められたことも考慮し， 治験責任医師は 20 mg を本投与スケジュールの MTD と決定した。 第 3 群（隔週 MWF 投与） 最初のコホート（30 mg）で，7 名中 2 名の Day 17 の血液学的検査値が欠測であったが，2 名と も欠測時に血液毒性の発現は認められなかったことから，MTD を決定する対象集団に含めた。2 番目のコホート（45 mg）では，2 名中 2 名ともに DLT が認められ，45 mg は毒性が強いと判断 されたため，30 mg を第 3 群の MTD と決定した。 第 5 群（毎週 MTh 投与） 第 5 群の最初のコホート（30 mg）の被験者数は 3 名であり，次のコホート（45 mg）は 6 名， さらに次のコホート（60 mg）は 4 名であった。60 mg コホートでは，MTD の評価可能な被験者 1 名に DLT が認められ，他の 3 名は第 1 サイクルの投与回数が 7 回未満であり，MTD の評価可 能な被験者に必要な投与数を満たさなかった。45 mg コホート 6 名中 2 名，60 mg コホート 4 名 中 1 名で DLT が認められ，第 5 群の MTD は 45 mg と決定した。 有効性の結果 パノビノスタットは CTCL 患者に対して抗腫瘍効果を示し，奏効率は 23.8%であった。毎週 20 mg の MWF 投与以外の投与スケジュールで治療された CTCL の被験者数は少なかったが，効 果を示した被験者の多くは毎週 20 mg の MWF 投与であった。 治験実施計画書で定義した効果判定と治験責任医師により報告された効果判定との間にいくつ か不一致が認められ，主な不一致は，最初の奏効後の進行（PD）判定にあった。治験実施計画 書では，最初の奏効以降，病勢進行が認められた時点で進行（PD）と判定することとしたが， 治験責任医師は，最初の奏効以降の病勢進行ではなく，ベースラインと比べて病勢進行が認めら れた場合，進行（PD）と判定する傾向があった。 本試験には NHL 患者が 5 名登録され，このうち 2 名のベースライン後の疾患評価が完了しな かった。他 3 名の最良効果判定は，1 名が PR（毎週 20 mg の MWF 投与），1 名が SD（45 mg の 毎週 MTh 投与），及び 1 名が進行（PD）（隔週 30 mg の MWF 投与）であった。 本試験には固形癌患者が 68 名登録され，このうち 44 名がベースライン後に RECIST 評価がさ れており，24 名はベースライン後の最初の RECIST 評価前に，病勢進行，有害事象又は死亡によ り試験を中止した。評価可能な 44 名のうち，19 名が SD，25 名が進行（PD）であった。 安全性の結果 さまざまな用量及び投与スケジュールでパノビノスタットが投与され，すべての被験者で 1 件 以上の有害事象が報告された。3 つの投与スケジュールの MTD で認められた有害事象プロファ イルは同様であり，発現率が高かった有害事象は悪心，疲労，下痢，及び食欲不振であった。い ずれの投与スケジュールでも，ほとんどの被験者で Grade 3 以上の有害事象が認められ，最も発 現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は血小板減少症であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 46 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験期間中又はパノビノスタットの最終投与後 28 日以内に 12 名が死亡し，2 名は治験薬投与 期間中に，10 名は治験薬投与中止後に死亡した。いずれも病勢進行による死亡であり，治験責任 医師が治験薬と関連ありと判断した死亡はなかった。 第 1，4a，6，3 群で最も発現率が高かった重篤な有害事象は呼吸困難であったが，いずれも治 験薬と関連なし判断された。第 5 群では，2 名以上に発現した重篤な有害事象はなかった。最も 発現率が高かった治験薬と関連がある重篤な有害事象は血小板減少症であり，全体で 5 名に認め られた。投与中止に至った重篤な有害事象は 9 名で認められたが，そのいずれの事象も 1 名での 発現であり，2 件の事象（下痢及び無力症）は治験薬と関連ありと判断された。 投与中止に至った有害事象は主に病勢進行に関連する事象であり，疲労が最も発現率が高かっ た。最も発現率が高かった治験薬の減量又は休薬に至った有害事象は血小板減少症及び疲労であ った。 発現率が高かった Grade 3 以上の血液学的検査異常は，血小板数低値及びリンパ球数低値であ り，いずれもすべての投与スケジュールで発現率は 25%を超えていた。次いで発現率が高かった Grade 3 以上の異常は好中球数低値であり，発現率は毎週 MWF 投与の被験者で 12.8%，毎週 MTh 投与の被験者で 10.0%であり，隔週 MWF 投与ではいなかった。 血液学的検査以外の検査異常は少なかったが，甲状腺刺激ホルモンはパノビノスタットの投与 前値と比較して増加し，遊離サイロキシンは減少する傾向がみられた。これらの甲状腺機能検査 値の変化は稀ではあるが，有害事象と関連すると治験責任医師は判断した。 QTc の延長が試験期間中に 6 名で認められた。QTcF が 500 ms を超えた被験者は 2 名であり， ベースラインから 60 ms 超延長した被験者は 5 名であった。これらの QTcF 延長と臨床症状に明 確な関係は認められず，本試験で得られたデータから，用量と QTcF 延長との間に用量反応関係 は認められなかった。パノビノスタット投与後に発現した ST-T 下降が 39 名で認められ，そのう ち 5 名（13%）に ST-T 下降と関連がある可能性のある心血管系の有害事象が認められた。しか し，これらの限られたデータから，パノビノスタット投与と ST-T 下降，及び心血管系事象との 間に因果関係があるとの結論を導くことは困難であった。 PK/PD の結果 45 mg 以上の用量データは限られているが，パノビノスタットの PK は線形性を示していると 考えられた。毎週 MWF 及び隔週 MWF 投与スケジュールの用量のほとんどで，半減期の平均値 は約 16 時間であり，薬物の累積はわずかであった。パノビノスタットの全身曝露量の個体間変 動は約 60%であった。パノビノスタット投与前に高脂肪食を摂取することで吸収が遅延したが， バイオアベイラビリティは変化しなかった。 バイオマーカーの結果，多くの被験者で末梢血単核細胞のヒストンアセチル化が増加しており， パノビノスタットを投与すると，ヒトでヒストンのアセチル化が増加していることが確認された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 47 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 血管新生因子である VEGF 及び bFGF の濃度は，試験期間を通して統計学的に有意な変化を示さ なかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 49 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 白血病芽球細胞，末梢血単核細胞，骨髄細胞，及び腫瘍組織（採取可能な場合）で，ヒ ストン H3，H4，及びチューブリンなどのヒストン以外のタンパク質のアセチル化の投 与前後の変化を評価する。 末梢血単核細胞又は悪性腫瘍細胞で，癌関連の染色体異常，遺伝子突然変異，遺伝子発 現の変化，タンパク質発現の変化を投与前後で評価する。 骨髄細胞及び末梢血単核細胞でアポトーシス及び増殖などの腫瘍細胞の生物学的変化を 評価する。 赤血球の胎児型ヘモグロビン値を，パノビノスタット投与前後で評価する。 ホジキンリンパ腫（HL）及び非ホジキンリンパ腫（NHL）患者を対象に，[18F]-フルオ ロデオキシグルコースによる陽電子放射断層撮影法（PET）を用いてグルコース代謝の 変化を評価する。 探索的にバイオマーカー候補因子を特定するため，血液サンプル及び悪性腫瘍細胞を含 む腫瘍生検（採取可能な場合）を投与前後で採取する。 薬物代謝に関連する個々の遺伝子多様性又は体細胞突然変異によってパノビノスタット の効果に差が生じるかを検討するため，血液又は腫瘍組織を用いて探索的な薬理遺伝学 的評価を実施する（同意が得られた場合）。 パノビノスタットの治療効果と関連がある，又は進行性血液悪性腫瘍の重症度又は病勢 進行と相関関係のある可能性のある血液及び骨髄中の遺伝子発現パターン及びタンパク 質を特定するため，探索的なゲノム及びプロテオーム解析を本試験で実施することとし た。 進行性血液悪性腫瘍患者を対象に，パノビノスタットの抗白血病効果又は抗腫瘍効果を 探索的に評価する。 急性骨髄性白血病（AML），慢性期，移行期，又は急性転化期の慢性骨髄性白血病 （CML-CP/AP/BP）及び多発性骨髄腫（MM）患者を対象に，各群の MTD でそれぞれ拡 大コホートを設定し，Simon の 2 ステージミニマックスデザインを用いて寛解率を指標 に治療効果を評価する。 上記以外の他の血液悪性腫瘍患者を対象に，各群の MTD コホートで拡大コホートを設 定し，安全性及び抗腫瘍効果を探索的に評価する。 試験方法 本試験は，パノビノスタットを 2 つのスケジュールで投与する，2 群，非盲検，多施設共同， 用量漸増の第 Ia/II 相試験であった。第 1 群では，28 日間を 1 サイクルとして，毎週 MWF にパノ ビノスタットを 1 日 1 回経口投与し，第 2 群では，28 日間を 1 サイクルとして，隔週 MWF にパ ノビノスタットを 1 日 1 回経口投与した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 50 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 本試験では，標準治療後に病勢進行が認められた又は標準治療がない進行性血液悪性腫瘍の成 人患者を対象に，2 つの投与スケジュールでパノビノスタットを単独投与した際の MTD を決定 し，安全性，忍容性，生物学的活性，薬物動態（PK）を評価した。 最初に 20 mg を投与するコホートに被験者を登録し，対象疾患に基づいて各群，X 及び Y の 2 つのサブグループ群に分類した。サブグループ群 X（第 1X 群及び第 2X 群）には，AML，骨髄 異形成症候群（MDS），骨髄線維症（MMM），急性リンパ性白血病（ALL），慢性骨髄単球性 白血病（CMML），CML-CP/AP/BP，異型慢性骨髄性白血病（aCML），慢性リンパ球性白血病 （CLL），前リンパ球性白血病（PLL）患者を登録し，サブグループ群 Y（第 1Y 群及び第 2Y 群）には，MM，HL，NHL 患者を登録した。各サブグループ群での用量漸増は，治験実施計画 書に規定した DLT 基準に基づいて実施した。用量漸増期での各群への登録は，第 1 群及び第 2 群でそれぞれ 1 つの用量を投与できるように，独立，並行して実施した。サブグループ群の第 1X 群及び第 2X 群でも，それぞれ独立して 1 つの用量を投与できるようにし，第 1Y 群及び第 2Y 群も同様であった。用量漸増期では，用量選択及び MTD 決定のため，過量投与制御を伴う 3 パ ラメータベイズ流ロジスティック回帰モデルを用いた。用量漸増期では，MTD の用量で 12 名以 上の評価可能被験者に投与することとし，その後，用量拡大コホートへの登録を開始した。用量 拡大コホートでは，AML，CML-CP/AP/BP，MM，及び他の進行性血液悪性腫瘍（ALL，MDS， MMM，CMML，aCML，CLL，PLL，HL，NHL など）の 4 つのサブグループに分けられること とした。用量拡大コホートの開始後，10 名を追加登録して安全性を評価することとし，いずれの 用量及び投与スケジュールも MTD で計 22 名に投与してから，第 II 相の用量拡大コホートへの登 録を可能とした。登録を開始した用量拡大コホートは以下のとおりであった。 1A 群（第 II 相の用量拡大コホート）：AML 患者に 60 mg を毎週 MWF に投与した（ステージ 2 の登録は開始せず） 1D 群（第 Ia 相の用量拡大コホート）：ALL，MDS，MMM，CMML，aCML，CLL 又は PLL 患者には，60 mg を毎週 MWF に投与し，HL 又は NHL 患者には，40 mg を毎週 MWF に投与した 予定していたその他の群，1B 群（CML-CP/AP/BP），1C 群（MM），2A 群（AML），2B 群 （CML-CP/AP/BP），2C 群（MM），2D 群（ALL，MDS，MMM，CMML，aCML，CLL，PLL， HL，NHL）の登録は実施しなかった。さまざまな血液悪性腫瘍を対象としたパノビノスタット の有効性は本試験ではなく別の第 I 相及び第 II 相試験で評価することが正式に計画されたことか ら，本試験の用量拡大コホート期では，1A 及び 1D 群のみ継続して検討した。パノビノスタット を隔週投与した第 2 群では，毎週投与を上回るパノビノスタットの累積用量強度を得ることがで きなかった。 用量拡大コホートの A，B，C 群では，Simon の 2 ステージミニマックスデザインを用いて寛 解率を指標に有効性を評価することとした。D 群では，さまざまな血液悪性腫瘍患者に対し，主 にパノビノスタットの安全性及び忍容性をさらに評価することとした。IA 群では計画していた Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 51 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Simon の 2 ステージミニマックスデザインは用いず，要約のみを提示した。IA 群の AML 患者 1 名が完全寛解と判定され，Simon デザインによる第 2 ステージへの登録を許容する基準を満たし たが，AML 患者を対象としたパノビノスタットのさらなる検討は別の試験で行うことが決定さ れたため，第 2 ステージへの登録は実施しなかった。 各用量の第 1 サイクルの規定された時点ですべての被験者を対象に，単回投与時及び反復投与 時の PK を評価し，末梢血単核細胞でのヒストンのアセチル化，免疫組織化学染色法（IHC）に よる H スコア，赤血球の胎児型ヘモグロビン値の 3 つのバイオマーカーの解析も実施した。 目標被験者数 最大 308 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 病理細胞診又は病理組織診で進行性血液悪性腫瘍（AML，ALL，芽球増加を伴う不応性貧血-1， -2 の MDS，MMM，CML-CP/AP/BP，CMML，aCML，CLL，PLL，MM，HL，マントル細胞リ ンパ腫及び濾胞性リンパ腫を含む NHL）であることが確定診断された成人患者のうち，標準治 療後に病勢進行が認められた又は標準治療がない患者を本試験に登録した。用量拡大コホートへ の登録が行われた 2 つの群は以下のとおりである。 グループ A：病理細胞診で AML であることが確定診断された患者のうち，標準治療後に再発 又は標準治療に抵抗性であった患者，あるいは標準治療が適応されないとみなされた患者，ある いは高い危険因子を有し，de novo AML と診断された高齢患者。 グループ D：病理細胞診又は病理組織診で再発又は抵抗性の ALL，MDS（RAEB-1, 2）， MMM，CMML，aCML，CLL，T 細胞及び B 細胞の PLL，HL，皮膚 T 細胞性リンパ腫（CTCL） 及びバーキットリンパ腫は除く NHL であることが確定診断された患者。 MM 患者のうち，血清中及び尿中 M タンパクが測定可能でない患者は，血清中遊離軽鎖値が 測定可能病変の定義を満たす患者とした。 HL 又は NHL 患者は，Cheson の NHL 効果判定規準で定義される測定可能又は評価可能病変を 1 つ以上有していることとした。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 治験薬のバッチ番号は，以下のとおりである。 含量 （硬ゼラチンカプセル，1 本あたり 15 カプセル） プロセッサ管理番号 バッチ番号 コンポーネントの バッチ番号 パノビノスタット 5 mg 05-0326US CSUS/2005-0623 AEUS/2005-0172 パノビノスタット 5 mg 06-0627US CSUS/2005-0623 AEUS/2005-0172 パノビノスタット 5 mg 08-0152US 19603.5 07JM-188 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 52 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 含量 （硬ゼラチンカプセル，1 本あたり 15 カプセル） プロセッサ管理番号 バッチ番号 コンポーネントの バッチ番号 パノビノスタット 20 mg 05-0326US CSUS-2005-0624 AEUS/2005-0183 パノビノスタット 20 mg 07-0364US 19603.4 07JM-198 Source: 5.3.3.2-6-B2102 試験-Table 9-1 及び投与方法 パノビノスタットは 5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして提供され，1 日あたり一定用 量（mg）で投与された。体重又は体表面積による個別の用量調節はしなかった。 投与（観察）期間 第 1 サイクルの完了後，被験者は，許容できない毒性が発現するまで，病勢進行が認められる まで，被験者が同意撤回するまで，又は治験責任医師の判断によりパノビノスタットの投与が中 止されるまで，パノビノスタットの投与を継続できることとした。 評価項目 有効性：疾患に応じた収集データは，抗腫瘍効果，血液検査，骨髄穿刺及び生検，髄外検査， 細胞遺伝学的検査，PET スキャン，MM の評価（血清中及び尿中 M タンパク，骨検査，形質細 胞腫の評価，及びその他の疾患評価用の特殊な臨床検査値など），投与中止以降の抗悪性腫瘍療 法（治験薬の最終投与から 28 日以降に限定しない）としたが，これらに限定しなかった。 各疾患の有効性は，AML，ALL，MDS，CMML，CML-BP，CML-AP，CML-CP，aCML，CLL， PLL，MMM，MM，HL，NHL の各疾患で定義された効果判定基準に基づき評価した。 安全性：安全性は，すべての有害事象及び重篤な有害事象を観察，記録し，臨床検査，バイタ ルサイン，体重，performance status の評価，甲状腺機能検査，心臓の反復評価（心電図，心酵素， MUGA スキャン又は心エコー検査など），妊娠検査を定期的に実施することで評価した。 バイオマーカー：ウェスタンブロット法を用いて，血液サンプル中のヒストンアセチル化を分 析した。また，蛍光活性化セルソーティング法を用いて，血液及び骨髄穿刺サンプル中のタンパ ク質の発現，修飾又はリン酸化の変化を分析した。パノビノスタットは赤血球の胎児型ヘモグロ ビンを誘導するか否かを評価するため，赤血球の胎児型ヘモグロビン値を定量した。 PK：パノビノスタットの PK を評価するため，用量漸増期にすべての被験者で血漿中パノビノ スタット濃度を測定した。血漿中濃度は，液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いて 測定し，ノンコンパートメント法により PK パラメータを算出した。 統計手法 MTD 及び DLT：用量漸増期での 1X/2X 群及び 1Y/2Y 群の毒性評価は，DLT の発現確率を評 価する 3 パラメータベイズ流ロジスティック回帰モデルを用い，グループ X 及び Y では，同じ モデルを別々に用いた。各コホートで登録及び第 1 サイクルが完了した時点で，最新の DLT デ Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 53 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ータを用いて発現確率を更新し，次用量は DLT の発現確率及び他の臨床情報に基づいて選択し た。各コホート終了後に発現した毒性の発現確率は，DLT の事後発現確率を用いて算出した。毒 性の事後発現確率の平均値を集計した。 有効性：有効性解析は，CRF の「response status」から得られた治験責任医師による効果判定を 用いて実施し，HL，MDS，AML 患者では最良総合効果を集計した。すべての疾患の効果判定デ ータは一覧で提示した。AML 患者では，用量漸増期及び用量拡大期の効果判定を併合して集計 し，用量拡大期の効果判定のみ別に集計した。HL 患者では，用量漸増期及び用量拡大期の効果 判定を併合して集計した。 安全性：用量漸増期及び用量拡大期の安全性解析は，4 つのグループ（第 1X，1Y，2X，2Y 群）及び割り付けられた用量コホートごとに実施した。安全性データは，疾患にかかわらず，群 別及びグループ別に提示した。また，新たに発現又は悪化した血液学的検査，血液生化学的検査， 凝固検査の臨床検査異常を提示した。安全性は，主に，有害事象の発現率，及び基準範囲を外れ た臨床検査値を示した被験者数に基づき評価した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集 （MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 心電図検査，バイタルサイン，特殊検査などのその他の安全性データも集計した。すべての安 全性データは一覧で提示した。心電図検査やバイタルサインなどの検査データも一覧で提示し， 異常値には注釈を付け，心電図異常値を投与スケジュール及び用量別に提示した。 バイオマーカー：最大の解析対象集団（FAS）を用いて，以下のバイオマーカーの要約統計量 及びベースラインからの変化率を提示した（ヒストン H3 及び H4 のアセチル化，IHC 法を用い た pStat3，アセチル化 H3，Hsp70，赤血球の胎児型ヘモグロビン値） PK：各被験者のパノビノスタットの血漿中濃度推移及び平均血漿中濃度推移を図で提示した。 また，パノビノスタットの PK パラメータの要約統計量を求めた。 試験成績 進行性血液悪性腫瘍患者 176 名を本試験に登録し，このうちグループ X の対象患者 86 名及び グループ Y の対象患者 34 名にパノビノスタットを毎週 MWF に 1 日 1 回投与し（第 1 群），グ ループ X の対象患者 33 名及びグループ Y の対象患者 23 名にパノビノスタットを隔週 MWF に 1 日 1 回投与した（第 2 群）。 用量漸増期に登録された 110 名が MTD の評価可能被験者であった。解析に利用可能な PK プ ロファイルが 140 名で 1 点以上得られたため，これらを PK 解析対象集団とした。 MTD 及び DLT 毎週 MWF 投与スケジュールでは，グループ X の対象患者の MTD は 60 mg と決定された。隔 週投与スケジュールでは，グループ X の MTD は決定されなかった。毎週投与スケジュールのグ ループ X の対象患者で認められた主な DLT は疲労であった。グループ Y の対象患者では，毎週 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 54 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 投与スケジュールでの第 II 相試験推奨用量は 40 mg と決定され，隔週投与スケジュールでの推奨 用量は 60 mg と決定された。グループ Y の対象患者で認められた主な DLT は，いずれの投与ス ケジュールでも血小板減少症であった。 有効性の結果 パノビノスタット 20～80 mg を毎週投与された AML 患者 59 名のうち，2 名で完全寛解，1 名 で部分寛解が認められた（3 名とも用量 60 mg）。パノビノスタット 30～80 mg を隔週投与され た AML 患者（24 名）では，60 mg 投与の 1 名で部分寛解が認められた。 パノビノスタット 30～60 mg を毎週投与された HL 患者（22 名）では，40 mg 投与の 1 名で完 全寛解が認められた。パノビノスタット 45～60 mg を隔週投与された HL 患者（10 名）では， 60 mg 投与の 1 名で完全寛解が認められた。部分寛解も両投与スケジュールで認められ，毎週投 与スケジュールでは，30 mg 投与の 1 名及び 40 mg 投与の 3 名，隔週投与スケジュールでは， 45 mg 投与の 1 名及び 60 mg 投与の 2 名に部分寛解が認められた。両投与スケジュールを合わせ た HL 患者（32 名）での寛解率（完全寛解 + 部分寛解）は 28.1%（9 名）であった。 毎週投与スケジュールの MDS 患者 9 名のうち，1 名で治験責任医師による評価結果が報告さ れず，30 mg 投与の 1 名，40 mg 投与の 1 名，60 mg 投与の 2 名の計 4 名で安定が認められた。他 4 名は進行と判定された（20，40，60，80 mg 投与で各 1 名）。隔週投与スケジュールの MDS 患 者 2 名のうち，60 mg 投与の 1 名で部分寛解，45 mg 投与の 1 名で安定が認められた。 慢性特発性骨髄線維症，MM，CLL，NHL 患者で抗腫瘍効果が認められ，慢性特発性骨髄線維 症患者 4 名に臨床的な改善，NHL 患者 2 名，MM 患者及び CLL 患者の各 1 名で部分寛解が認め られた。 安全性の結果 試験全体で 118 名が死亡し，このうち 42 名は投与期間中又は治験薬の最終投与から 28 日後ま での追跡調査期間中に報告された死亡であった。42 名の死亡のうち，35 名はグループ X，7 名は グループ Y であり，ほとんどの被験者の死因は病勢進行であった。グループ X では 2 名の死亡 が治験薬と関連ありと判断されたが，気管支肺アスペルギルス症及び多臓器不全に伴う肺出血の 別の要因の可能性も考えられた。グループ Y ではいずれの死亡も治験薬との関連はないと判断さ れた。 発現率が高かった有害事象又は治験薬との関連が否定できない有害事象（副作用）は，いずれ も悪心，下痢，疲労であった。また，第 1 群及び第 2 群ともに，グループ Y で最も発現率が高か った副作用の 1 つは血小板減少症であり，血小板減少症は，第 1 群及び第 2 群のいずれのグルー プでも発現率が最も高かった Grade 3 以上の有害事象でもあった。 その他の安全性で臨床的に重要な事象はなかった。有害事象と判断された甲状腺関連の異常は いずれも Grade 2 以下と治験責任医師は判断した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 55 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 高用量で QTcF の延長が認められ，毎週投与スケジュールの 5 名（60 mg 及び 80 mg），隔週投 与スケジュールの 1 名（80 mg）で QTcF500 ms 超が認められた。また，毎週投与スケジュールの 10 名（9 名が 60 mg 又は 80 mg），隔週投与スケジュールの 5 名（3 名が 60 mg 又は 80 mg）で QTcF が 60 msec を超える延長が認められた。 PK/PD の結果 PK：パノビノスタットの吸収は速やかであり，投与後 1～2 時間以内に最高血漿中濃度に到達 した。パノビノスタットの曝露量は，単回又は反復投与時も，60 mg まで概ね用量依存的に増加 した。毎週 MWF 投与時にわずかな累積が認められ，T1/2 の平均値は約 18 時間であった。 バイオマーカー：末梢血単核細胞でのヒストンアセチル化を分析した結果，ほとんどの被験者 でパノビノスタット投与後にヒストンアセチル化が増加した。赤血球の胎児型ヘモグロビン値の 誘導傾向が第 1 群及び第 2 群の両群で認められた。骨髄サンプルを用いた IHC では，pStat3， Hsp70，アセチル化 H3 から明らかな結果は得られなかった。原因として，サンプル数が限られ ていたこと，データにばらつきがあったこと，投与量に差があったことなどが考えられた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 57 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験方法 本試験は進行癌患者を対象に，[14C] パノビノスタット 20 mg を単回経口投与した際の吸収・分 布・代謝・排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion，ADME）を評価するための非盲 検，放射能標識単回投与試験とそれに続いて放射能非標識パノビノスタットを投与する試験であ った。放射能非標識パノビノスタットは，放射能の回収量にかかわらず Day 8 に投与を開始し， 毎週月，水，金曜日（MWF）に投与した。 目標被験者数 4～6 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 本試験の対象集団は，組織学的又は細胞学的に確認された癌（固形癌，リンパ腫，慢性の血液 悪性腫瘍を含む）を有し，既存の標準的治療で病勢進行が認められている患者とした。 ［主な選択基準］ 年齢 18 歳以上 Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）2 以下 余命 12 週間以上 ベースラインでの心臓スキャンマルチゲート収集法又は心エコーによる左室駆出率が治験実 施医療機関の基準値下限以上 十分な血液機能，正常な腎及び肝機能を有する患者 ［主な除外基準］ 活動性の中枢神経系疾患又は脳転移を有する患者（過去に治療を受け 3 ヵ月間以上安定して いる患者は除く） 治験薬投与開始前 4 週間以内に化学療法又は被験薬投与を受けた又は major surgery を受けた 患者 治験薬投与開始前 4 週間以内に広域照射による放射線療法又は 2 週間以内に局所照射による 緩和的放射線療法を受けた患者 先天性 QT 延長症候群患者（ベースラインでの心拍数補正 QT 間隔が 450 msec 超） 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 吸収・分布・代謝及び排泄試験における治験薬：[14C] パノビノスタット 20 mg（49.5 µCi）を 含有するカプセル 治療投与期間における治験薬：放射能非標識パノビノスタット 20 mg を含有するカプセル Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 58 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 用量及び投与方法 被験者は Day 1 の朝に[14C] パノビノスタット 20 mg（49.5 µCi）を含有するカプセル 1 個を経 口投与し，Day 8 から毎週 MWF の朝に放射能非標識パノビノスタット 20 mg カプセル 1 個を経 口投与した。 投与（観察）期間 1 サイクルは 28 日間とした。 スクリーニング及びベースライン：14 日間以内 Core phase：1 サイクル Extension phase：病勢進行又は許容できない毒性が認められるまで投与継続可能とした。 評価項目 有効性：本治験では有効性データは収集しなかった。病勢進行は治験責任医師が記録した。 安全性：すべての有害事象及び重篤な有害事象，臨床検査値，診察，バイタルサイン，体重， ECOG PS，甲状腺機能検査，及び心電図に基づいて評価した。 マスバランス，代謝物プロファイル，及び PK： [14C] パノビノスタット投与後の規定の時点に血液を採取した。各時点での血液及び血漿 中の放射能を液体シンチレーションカウント法により測定し，血液及び血漿中の PK パ ラメータを算出した。 全尿及び糞便サンプルを，[14C] パノビノスタット投与前及び投与後最大 168 時間目まで 採取した。治験実施医療機関で尿及び糞便サンプル中の放射能を測定し，排泄放射能の 投与放射能に対する割合を算出した。投与放射能の 85%超が排泄物中から回収されたこ とが確認されるまで，被験者は入院した。 液体クロマトグラフィー質量分析法を用い，パノビノスタット及びその既知代謝物 BJB432 の血漿中濃度を測定し，PK パラメータを算出した。 放射能検出器を接続した液体クロマトグラフィーにより，血漿，尿，及び糞便中の代謝 物のパターンを検討した。代謝物の化学構造の推定は質量分析を使用した。 統計手法 有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本 語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特 に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 試験成績 本試験では，4 名の被験者が登録され，治験薬の投与を受け，4 名すべてが試験を完了した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 59 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 有効性の結果 本試験では，有効性データは収集しなかったが，4 名中 3 名が病勢進行により投与を中止し，1 名が同意撤回により投与を中止した。本試験では完全奏効又は部分奏効の記録はなかった。 安全性の結果 放射能標識パノビノスタット 20 mg の単回経口投与，及びそれに続く標準的投与法（28 日を 1 サイクルとして 1 日 1 回，毎週 MWF にパノビノスタット 20 mg を経口投与）の忍容性は概して 良好であった。重篤な有害事象，死亡，又は投与中止に至った有害事象は認められなかった。ま た，臨床的意義のある臨床検査異常又は心電図異常も認められなかった。 PK，代謝及び排泄の結果 薬物動態，代謝及び排泄の結果概要をTable 2-7に，パノビノスタットの代謝経路をFigure 2-1に 示す。 投与後の 7 日間のマスバランスは，4 名で投与放射能の 87%以上が排泄物中から回収された。 投与放射能の 44.4～77.4%は糞便，28.6～51.2%は尿中から回収された。 主要な代謝経路は α, β-不飽和ヒドロキサム酸側鎖の修飾で，以下が含まれた； 1. 炭素鎖 1 個短縮によるカルボン酸体代謝物 M40.8 の生成 2. 炭素鎖 2 個短縮によるカルボン酸体代謝物 M36.9 の生成 3. 加水分解による α, β-不飽和カルボン酸体代謝物 M43.5（AFN835）の生成 4. ヒドロキサム酸官能基の還元による α, β-不飽和アミド体代謝物 M37.8（BJB432）の生成 これらに加え，二重結合の還元，複数の原子酸素の添加，及びグルクロン酸抱合（カル バモイル化あり又はなし）が単独，又は上記生体内変換反応と組み合わせて起きていた。 これらの中で主要なものは，T24.0（M36.9 のグルクロン酸抱合体），T33a（パノビノ スタットのカルバモイルグルクロン酸抱合体），T21d，T22a 及び T23.1（M37.8 の一酸 素添加体），T21c（パノビノスタットの一酸素添加体）及び M44.6（M43.5 の還元体） であった。 パノビノスタットは主に代謝物の形で消失し，尿中及び糞便中の未変化体パノビノスタット は投与量のそれぞれ，約 1.1～2.4%及び 0～3.3%であった。 未変化体パノビノスタットの糞便中回収率が低かったことから，経口吸収がほぼ完全であっ たことが示唆された。 複数の代謝物が血漿中に存在し ，未変化体パノビノスタットの濃度と比較して，代謝物の濃 度は同程度又は高濃度であった。多数の微量代謝物を含めて約 40 種類の明らかな薬物関連成 分が血漿中に存在し循環していることが認められた。 血液中総放射能及び血漿中総放射能は，1.5～3 時間以内に Cmax に到達した。血液中及び血 漿中放射能の T1/2 の中央値はそれぞれ，53.9 及び 75.3 時間であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 60 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 血漿中パノビノスタット濃度が Cmax に到達するまでの時間（範囲）は，1（0.5～1）時間以 内であり，速やかな吸収が示された。パノビノスタットの T1/2 の中央値（範囲）は，30.7 （27.6～33.2）時間と中程度であり，CL/F の中央値は高値（209 L/h）であった。Vz/F の中央 値は 9464 L であった。これは血液量の約 100 倍であり，パノビノスタットの広範囲の組織分 布が示唆された。 AUC の比較に基づく代謝物 BJB432 の血漿中曝露量は，パノビノスタットの曝露量の約 25～ 100%であった。 Table 2-7 PK，代謝及び排泄の結果概要 進行癌患者 4 名 被験者 投与経路 経口 剤形 用量 血漿中パノビノスタット Cmax（ng/mL） カプセル 14 [ C] パノビノスタット 20 mg，49.5 µCi 平均値 ± SD 中央値（範囲） 24.3 ± 12.0 21.2 (13.4～41.5) tmax（h） 血漿中 BJB432 0.8 (0.5～1) AUC 0-last（h.ng/mL） 107 ± 43.6 89.5 (76～171) Cmax（ng/mL） 1.18 ± 1.10 0.75 (0.4～2.8) tmax（h） AUC 0-last（h.ng/mL） 血液中の総放射能 Cmax（ngEq/mL） 3 (1～24) 58 ± 63 32 (16～150) 103 ± 35.0 93.5 (72.4～153) tmax（h） AUC 0-168（h.ngEq/mL） 血漿中の総放射能 Cmax（ngEq/mL） 2.5 (1.5～3) 5090 ± 1710 4530 (3800～7480) 156 ±40.1 157 (109～201) tmax（h） AUC 0-168（h.ngEq/mL） 尿中への放射能の排泄（0～168 h） 投与放射能に対する割合(%) 尿中への未変化体パノビノスタ ットの排泄（0～48 h） 投与放射能に対する割合(%) 糞便中への放射能の排泄（0～ 168 h） 投与放射能に対する割合(%) 糞便中への未変化体パノビノス タットの排泄 a) 投与放射能に対する割合(%) 排泄物中から回収された総放射 能（0～168 h） 投与放射能に対する割合(%) 2 (1.5～3) 7120 ± 1270 6670 (6150～8990) 40.6 ± 9.73 41.3 (28.6～51.2) 1.89 ± 0.57 2.04 (1.10～2.37) 54.3 ± 15.5 47.8 (44.4～77.4) 0.82 ± 1.64 0 (0～3.27) 94.9 ± 8.19 93.3 (87.0～106) Source：5.3.3.2-7-B2108 試験-Table 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-12, 11-13, 14.2-1.5, 14.2-1.6 a) 糞便の採取間隔：被験者 1：0～108 h，被験者 2：0～120 h，被験者 3：0～123 h，被験者 4：0～148 h Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 2-1 Confidential パノビノスタットの代謝経路 Source：5.3.3.2-7-B2108 試験-Figure 11-11 Page 61 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 63 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 目標被験者数 22～28 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 以下の基準を満たす患者を組み入れた。 1. 18 歳以上の患者 2. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の performance status（PS）が 2 以下の患者。 3. 進行固形癌と診断され，標準治療がない患者 4. 投与開始前 2 週間以内の臨床検査値が以下の基準を満たす患者 好中球数≥ 1.5 ×109/L 血小板数≥ 100 × 109/L 血清クレアチン≤ 1.5 ×基準値上限（ULN） カリウム値，マグネシウム値，ナトリウム値，総カルシウム値（血清アルブミンによる 補正後）又はカルシウム値が基準値範囲内 5. 正常又は肝機能障害を有する患者（肝転移又は他の要因による肝機能障害のいずれも可） 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタット経口剤は，含量 5 mg，15 mg，又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルであった。 パノビノスタットの含量，製剤管理番号，バッチ番号は以下のとおりである。 含量 製剤管理番号 バッチ番号 パノビノスタット 5 mg 6002071.002 09JM-247 パノビノスタット 15 mg 6002412.001 09JM-299 6002412.002 08JM-429 6002072.002 09JM-248 6002072.004 H696DF 6002072.004 H751JF パノビノスタット 20 mg Source: 5.3.3.3-1-X2101 試験-Table 9-2 用量及び投与方法 Core phase では，Day 1 にパノビノスタット 30 mg 単剤を経口単回投与した。継続投与期では， パノビノスタット 30 mg を週 3 回，Day 1，3，5（月曜日，水曜日，金曜日）に経口投与した。 投与（観察）期間 本試験は，Core phase と継続投与期から構成され，Core phase は Day 1～7 の 7 日間であり，継 続投与期は，1 サイクルを 28 日間として，許容できない毒性が発現するまで，病勢進行が認めら れるまで，又は同意撤回されるまで継続された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 64 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 評価項目 PK：パノビノスタットとその代謝物の 1 つである BJB432 の血漿中濃度を，液体クロマトグラ フィータンデム質量分析法を用いて測定し，PK パラメータをノンコンパートメント法により算 出した。また，パノビノスタットの血漿蛋白結合率も評価した。 有効性：有効性は探索的であり，得られた有効性データは一覧で示した。 統計手法 対数変換した PK パラメータに，肝機能障害（正常，軽度，中等度，重度）を固定効果とする 線形混合モデルを適用した。正常な肝機能を有する被験者群を対照，軽度又は中等度の肝機能障 害を有する被験者群を試験対象とし，群間差の点推定値及びその 90%信頼区間（CI）を算出し， 逆対数変換したパラメータを用いて幾何平均値の比（試験⁄対照）の点推定値及びその CI を算出 した。ベースラインでの体表面積及び年齢を共変量として主要解析の線形混合モデルに含めた完 全モデルから得られた結果も要約した。Tmax はノンパラメトリック法を用いて試験対象と対照 の群間差の点推定値及びその 90%CI を算出した（Hodges-Lehmann 推定値及び Moses CI）。 パノビノスタットの代謝物である BJB432 の PK パラメータの要約統計量も算出した。 安全性について，有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また， 有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。 有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 試験成績 計 25 名が試験に組み入れられ，パノビノスタットが経口投与された。被験者の内訳は，正常 な肝機能を有する被験者が 10 名，軽度の肝機能障害を有する被験者が 8 名，中等度の肝機能障 害を有する被験者が 6 名，重度の肝機能障害を有する被験者が 1 名であった。 人口統計学的特性及び背景特性 全被験者が白人であり，年齢の中央値（範囲）は，58（45～76）歳であった。男性は 14 名 （56.0%），女性は 11 名（44.0%）であり，男性が多かった。進行固形癌の癌種はさまざまであ り，いずれの被験者も抗悪性腫瘍薬に対する前治療歴を有していた。急性又は慢性の肝機能不全 の既往歴を有する被験者はいなかった。 有効性の結果 CR 又は PR と判定された被験者はいなかった。SD と判定された被験者が 4 名（16.0%）であり， 進行（PD）と判定された被験者が 14 名（56.0%）と最も多かった。 安全性の結果 全被験者（25 名）に 1 件以上の有害事象が認められ，Grade 3 以上の有害事象の発現率は 92.0%であった。発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は，疲労，悪心，血小板減少症であっ Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 65 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 た。重篤な有害事象の発現率は 52.0%であり，多くが正常な肝機能を有する被験者での発現であ った。最も発現率が高かった重篤な副作用は，下痢，悪心，嘔吐，及び疲労（各 2 名）であった。 計 6 名が死亡し，そのうち 5 名が，試験期間中又はパノビノスタット最終投与から 28 日以内 の死亡であった。治験薬と関連ありと判断された死亡はなく，ほとんどの死亡は原疾患の悪性腫 瘍の悪化によるものであった。 血液学的検査，血液生化学的検査，バイタルサインで臨床的に重要な所見は認められなかった。 トルサード・ド・ポアンの報告はなく，重度の QT 延長の報告もなかった。 PK の結果 軽度の肝機能障害を有する被験者では，正常な肝機能を有する被験者と比べてパノビノスタッ トのクリアランスが約 30%低く，曝露量は 43%高かった。中等度の肝機能障害を有する被験者で は，クリアランスが約 51%低く，曝露量は 105%高かった。重度の肝機能障害を有する被験者の 曝露量は中等度の被験者と同様であった。ベースラインの体表面積及び年齢で調整後の線形混合 モデルを用いた結果も同様であった。代謝物 BJB432 と未変化体の AUC0-inf の幾何平均値の比は， 正常な肝機能を有する被験者，軽度及び中等度の肝機能障害を有する被験者で同様であり，肝機 能障害の重症度は，代謝物 BJB432 の PK には影響しないことが示唆された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 67 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 目標被験者数 36 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 以下の基準を満たす患者を組み入れた。 18 歳以上の患者 Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の performance status（PS）が 2 以下の患者。 進行固形癌であると診断され，標準治療がない患者 投与開始前 2 週間以内の臨床検査値が以下の基準を満たす患者 24 時間の尿中クレアチニンクリアランスに従い，重症度を以下のとおり分類した。 正常な腎機能を有する患者：80 mL/min 以上 軽度の腎機能障害を有する患者：50 mL/min 以上 80 mL/min 未満 中等度の腎機能障害を有する患者：30 mL/min 以上 50 mL/min 未満 重度の腎機能障害を有する患者：30 mL/min 未満 尿検査で正常な腎機能を有する患者は，ディップスティック法で蛋白尿が+ 2 以下（若 しくは定量法で 100 mg/dL 未満）及び血尿が+ 1 以下である。 ヘモグロビン≥ 9 g/dL 好中球数≥ 1.5 × 109/L 血小板数≥ 100 × 109/L アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノトランスフェラ ーゼ（ALT）≤ 2.5 × 基準値上限（ULN）（ALT 上昇が疾患に関連する場合は， ≤ 5.0 × ULN 血清総ビリルビン≤ 1.5 × ULN 正常な腎機能を有する患者は，カリウム値，マグネシウム値，総カルシウム値（血清ア ルブミンによる補正後）又はイオン化カルシウム値が基準値範囲内 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタット経口剤は含量 5 mg，15 mg，又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルであった。パ ノビノスタットの含量，製剤管理番号，バッチ番号は以下のとおりである。 治験薬及び力価 パノビノスタット 5 mg パノビノスタット 15 mg 製剤管理番号 バッチ番号 6002071.008 11JM-228 6002071.002 09JM-247 6002071.004 H752IF 6002071.004 H552IE 6002412.001 09JM-299 6002412.002 08JM-429 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 治験薬及び力価 パノビノスタット 20 mg Page 68 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 製剤管理番号 バッチ番号 6002072.004 H751JF 6002072.002 09JM-248 6002072.004 H717EF Source: 5.3.3.3-2-X2105 試験-Table 9-2 用量及び投与方法 Core phase では，Day 1 にパノビノスタット 30 mg 単剤を経口単回投与した。継続投与期では， パノビノスタット 30 mg を週 3 回，Day 1，3，5（月曜日，水曜日，金曜日）に経口投与した。 投与（観察）期間 本試験は，Core phase と継続投与期から構成され，Core phase は Day 1～7 の 7 日間であり，継 続投与期は，1 サイクルを 28 日間として，許容できない毒性が発現するまで，病勢進行が認めら れるまで，又は同意撤回されるまで継続された。 評価項目 PK：パノビノスタットとその代謝物の 1 つである BJB432 の血漿中及び尿中の薬物濃度を，液 体クロマトグラフィータンデム質量分析法を用いて測定し，PK パラメータをノンコンパートメ ント法により算出した。また，[14C]パノビノスタットを用いた放射性標識法により，ex vivo で各 血漿サンプルでの[14C]パノビノスタットの血漿蛋白結合率を検討した。主な尿中 PK パラメータ は，時間（t）までの尿中排泄率及びパノビノスタットの腎クリアランスの推定値であった。 有効性：有効性は探索的であり，得られた有効性データは一覧で示した。 統計手法 対数変換した血漿中 PK パラメータに，腎機能障害（正常，軽度，中等度，重度）を固定効果 とする線形混合モデルを適用した。正常な腎機能を有する被験者群を対照，軽度，中等度，又は 重度の腎機能障害を有する被験者群を試験対象とし，群間差の点推定値及びその 90%信頼区間 （CI）を算出し，逆対数変換したパラメータを用いて幾何平均値の比（試験⁄対照）の点推定値及 びその CI を算出した。主な尿中 PK パラメータについて，統計モデルを用いた解析は実施しなか った。ベースラインの体表面積及び年齢を共変量として主要解析の線形混合モデルに含めた完全 モデルから得られた結果も要約した。Tmax はノンパラメトリック法を用いて試験対象と対照の 群間差の点推定値及びその 90%CI を算出した（Hodges-Lehmann 推定値及び Moses CI）。 パノビノスタットとその代謝物である BJB432 の PK パラメータ及びパノビノスタットの尿中 PK パラメータの要約統計量を算出した。 有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本 語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特 に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 69 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験成績 計 37 名が試験に組み入れられ，パノビノスタットが経口投与された。被験者の内訳は，正常 な腎機能を有する被験者が 11 名，軽度の腎機能障害を有する被験者が 10 名，中等度の腎機能障 害を有する被験者が 10 名，重度の腎機能障害を有する被験者が 6 名であった。 人口統計学的特性及び背景特性 37 名中 36 名（97.3%）が白人であり，年齢の中央値（範囲）は 64（40～81）歳であった。男 性は 27 名（73.0%），女性は 10 名（27.0%）であり，男性が多かった。進行固形癌の癌種はさま ざまであり，いずれの被験者も抗悪性腫瘍薬に対する前治療歴を有していた。末期の腎疾患又は 透析を必要とする被験者はいなかった。 有効性の結果 投与継続中の重度の腎機能障害を有する被験者 3 名の有効性のデータがデータカットオフ時点 までに入手できなかった。CR と判定された被験者はいなかった。中等度の腎機能障害を有する 被験者 1 名（2.7%）が PR と判定された。SD と判定された被験者が 7 名（18.9%）であり，進行 （PD）と判定された被験者が 19 名（51.4%）と最も多かった。 安全性の結果 全被験者（37 名）に 1 件以上の有害事象が認められ，Grade 3 以上の有害事象の発現率は 86.5%であった。発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は，疲労及び血小板減少症であった。 重篤な有害事象の発現率は 54.1%であり，多くが正常な腎機能を有する被験者又は軽度の腎機能 障害を有する被験者であった。最も発現率が高かった重篤な副作用は，貧血及び血小板減少症 （各 2 名）であった。 計 6 名が死亡し，そのうち 3 名が試験期間中又はパノビノスタット最終投与から 28 日以内の 死亡であった。治験薬と関連ありと判断された死亡はなく，ほとんどの死亡は原疾患の悪性腫瘍 の悪化によるものであった。 血液学的検査，血液生化学的検査，バイタルサインで臨床的に重要な所見は認められなかった。 トルサード・ド・ポアンの報告はなく，重度の QT 延長の報告もなかった。 PK の結果 パノビノスタットの曝露量は，正常な腎機能を有する被験者と比べて，軽度，中等度，又は重 度の腎機能障害を有する被験者で増加しなかった。AUC0-inf の幾何平均値（変動係数）は，腎 機能障害別に，正常な被験者で 224.5 ng∙h/mL（98.6），軽度の被験者で 144.3 ng∙h/mL（62.1）， 中等度の被験者で 223.1 ng∙h/mL（76.7），重度の被験者で 131.7 ng∙h/mL（49.5）であった。Cmax に関しても腎機能の影響は AUC0-inf と同様であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 70 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 代謝物 BJB432 と未変化体の AUC0-inf の幾何平均値の比は，正常な腎機能を有する被験者，軽 度及び中等度の腎機能障害を有する被験者で同様であり，腎機能障害の重症度は，代謝物 BJB432 の PK に影響しないことが示唆された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 72 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 DM と併用投与した際のパノビノスタット経口剤の安全性及び忍容性を評価する。 Extension phase で，パノビノスタット経口剤単独投与の有効性を評価する。 パノビノスタット経口剤単独投与の安全性及び忍容性を評価する。 試験方法 本試験は非盲検，反復投与，単一投与順序，クロスオーバー試験であり，10 日間の Core phase 及び Extension phase で構成された。Core phase では，Day 3，5 及び 8 にパノビノスタット経口剤 を 1 日 1 回投与し，DM は Day 1 及び 8 の朝に経口投与した。Extension phase では，病勢進行が 認められるまで，又は許容できない毒性が認められるまで，パノビノスタット経口剤のみを週 3 回経口投与した。 目標被験者数 24 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 本試験の対象集団は，組織学的又は細胞学的診断にて難治性の進行性又は転移性固形癌と確定 診断され，コンピュータ断層撮影又は磁気共鳴映像法により標準治療で病勢進行が記録された， 又は本試験への登録にあたり実施中の標準治療を中止することに同意した，年齢 18 歳以上の成 人患者であった。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，5 mg 又は 20 mg を含有する硬ゼラチンカプセル剤であった。治験薬のバ ッチ番号及び製剤管理番号は以下のとおりである。 含量 バッチ番号 製剤管理番号 5 mg 5 mg 20 mg 20 mg 06-JM-231 07JM-021 06-JM-232 07JM-035 6002071.001 6002071.001 6002072.001 6002072.001 Source: 5.3.3.4-1-B2109 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 1 サイクルは 28 日間であった。第 1 サイクルの最初の 10 日間は Core phase であり，パノビノ スタット経口剤 20 mg を Day 3，5 及び 8 に 1 日 1 回投与し，DM 60 mg 経口剤を Day 1 及び 8 の 朝のみに投与した。Day 8 には，パノビノスタットの投与後，約 60 分以内に DM を投与した。 Extension phase（Day 10 から開始）では，第 1 サイクルが終了するまで，パノビノスタット 20 mg を 1 日 1 回毎週月，水，金曜日（MWF）に経口投与した。その後のサイクルでは，パノビ ノスタット経口剤 20 mg を，投与間隔を 40 時間以上空けて週 3 回，毎週投与した。Extension Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 73 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 phase では，許容できない毒性が発現するまで，病勢進行が認められるまで，又は治験責任医師 の判断によりパノビノスタット投与を中止されるまで，投与を継続した。 評価項目 PK：本試験の最初の 10 日間の規定した時間に，PK 用サンプルを採取した。DM 及び総 DX （非結合型薬物+グルクロン酸抱合体）の血漿中濃度は，液体クロマトグラフィータンデム質量 分析法により測定した。また，すべての被験者の血漿中パノビノスタット濃度も，液体クロマト グラフィータンデム質量分析法により測定した。DM，DX 又はパノビノスタットの血漿サンプ ル を 分 析 し た 後 ， 残 り の 保 存 血 漿 サ ン プ ル を 用 い て 3-methoxymorphinan を 測 定 し た 。 各薬物の PK パラメータは，ノンコンパートメント法により算出した。 CYP2D6 代謝能の同定：同意が得られた被験者から採取したベースラインの DNA サンプルを 用いて，CYP2D6 の遺伝子型解析を実施した。遺伝子型は確立された文献報告に従い，EM，PM， Intermediate metabolizer（IM）又は Ultra extensive metabolizer（UM）に分類した。IM，EM 及び UM を，CYP2D6 の EM とした。ただし，CYP2D6 の遺伝子型が確認できなかった場合は，血漿 中 DM/DX の未変化体／代謝物比により被験者を分類することとし，DM/DX の未変化体／代謝 物比が 0.3 以上の場合は PM，0.3 未満の場合は EM と見なした。 有効性：Extension phase では，固形がんの効果判定規準（RECIST）に基づき抗腫瘍効果を評価 した。 安全性：有害事象，標準的な臨床検査項目，バイタルサイン，心電図のモニタリング 統計手法 統計的仮説の主な目的は，EM の患者のみを対象として，DM の PK パラメータに薬物間相互作 用が生じないことを示すことであった。DM の AUC 及び Cmax を DM+パノビノスタット併用投 与時と DM 単剤投与時で比較した場合の幾何平均値の比の 90%信頼区間（CI）が 0.80～1.25 の範 囲内に完全に含まれる場合に，薬物間相互作用が生じないと結論付けた。最低でも 12 名の EM かつ Core phase を完了した被験者が主要評価項目を満たす必要があった。DM/DX の AUC0-24， AUC0-48，AUCinf，Cmax 及び未変化体／代謝物比について，統計解析を実施した。線形混合効 果モデルを PK パラメータの対数変換値にあてはめた。モデルには治療（DM+パノビノスタット 又は DM 単剤）を固定効果とし，患者を変量効果として組み込んだ。適切な対比を用いて，治療 の差（すなわち，DM+パノビノスタット併用投与と DM 単剤投与の差）を推定した。治療の差の 点推定値及びこれに対応する 90%CI を算出し，試験治療を標準治療と比較した際の幾何平均値 について，線形スケール上の点推定値及び CI を得るために逆対数を算出した。Tmax はノンパラ メトリック法で分析した。 有効性は，Extension phase での治験責任医師判定に基づく奏効率を評価した。 安全性は，主に，有害事象の発現率及び重症度，事前に定義した臨床検査（血液学的検査，生 化学的検査）値異常の発現率に基づいて評価した。その他の安全性データ（心電図検査及びバイ Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 74 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 タルサインなど）も必要に応じて要約した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集 （MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 試験成績 本試験には 17 名の被験者が登録された。 有効性の結果 本試験で完全奏効（CR）は認められなかった。1 名の胸膜乳頭状癌患者で部分奏効（PR）が 認められ，3 名は安定（SD）であった。奏効率（95%CI）は，6.3（0.16～30.23）%であり，CR， PR，及び SD の合計の割合（95%CI）は，25.0（7.27～52.38）%であった。 安全性の結果 有害事象のほとんどは軽度又は中等度であった。死亡した 3 名は，いずれも病勢進行によるも のであった。重篤な有害事象は 8 名で報告されたが，いずれも治験薬との関連はないと判断され た。心電図測定で 480 ms 超の QTcF が新たに発現した被験者はいなかった。血小板減少症の発現 率は 25%と低かった。 本試験でのパノビノスタットの忍容性は概ね良好であった。 PK の結果 CYP2D6 の EM 患者での DM の Cmax 及び AUC は，DM 単剤投与時と比較して，パノビノスタ ット併用投与時にそれぞれ平均 1.8 倍及び 1.6 倍増加した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 76 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Core phase にて CYP3A4/5 の遺伝子多型がパノビノスタットの PK に及ぼす影響を探索的 に評価する。 試験方法 本試験は非盲検，反復投与，クロスオーバーの薬物間相互作用試験であり，Core phase（Day 1 ～14）とそれに続く継続投与期（Day 15～）から構成された。 Core phase には，パノビノスタット 20 mg を Day 1 に単回経口投与した後，CYP3A4 阻害作用 を最大化するため，Day 5～9 にケトコナゾール 400 mg を反復経口投与した。Day 8 にケトコナゾ ールとパノビノスタット 20 mg を併用で単回経口投与した。パノビノスタット及びケトコナゾー ルを完全にウォッシュアウトするため，Day 8～14 はパノビノスタットを投与しなかった。 継続投与期には，毎週月，水，金曜日の週 3 回，第 1 サイクルの Day 15 からパノビノスタッ トを単独経口投与し，1 サイクルを 28 日間として治療を継続した。 目標被験者数 24 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 組織学的又は細胞学的に進行固形癌と診断され，標準治療後に病勢進行が認められた又は標準 治療がない 18 歳以上の患者。患者は，固形がんの効果判定規準（RECIST）による測定可能病変 又は測定不能病変を 1 つ以上有することとした。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 治験薬のバッチ番号は以下のとおりであった。 薬剤 バッチ番号 製剤管理番号 パノビノスタット 20 mg 07-JM-035 6002072.001 パノビノスタット 20 mg 08JM-262 6002072.002 パノビノスタット 5 mg 07JM-021 6002071.001 パノビノスタット 5 mg 08JM-282 6002071.002 Source: 5.3.3.4-2-B2110 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 パノビノスタットは，5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして供給され，試験方法に記載 した用量及び用法で投与された。 ケトコナゾール（Nizoral®）は 200 mg 錠が供給され，Day 5 の朝から 5 日間，ケトコナゾール 200 mg 錠を 2 錠（400 mg）連日 経口投与された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 77 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 投与（観察）期間 本試験は，Core phase（Day 1～14）とそれに続く継続投与期（Day 15～）から構成された。 評価項目 PK：パノビノスタット及びケトコナゾールの血漿中濃度を，液体クロマトグラフィータンデ ム質量分析法を用いて測定し，パノビノスタットの PK パラメータをノンコンパートメント法に より算出した。 有効性：本試験の Core phase では，有効性は評価しなかった。継続投与期では，RECIST 規準 を用いて腫瘍縮小効果を評価した。 バイオマーカー：CYP3A の遺伝子型とパノビノスタットの PK との関連を探索的に評価した。 安全性：安全性は，すべての有害事象及び重篤な有害事象を重症度別に記録して治験薬との関 連を判断し，妊娠を記録した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用 し た 。 ま た ， 有 害 事 象 の 日 本 語 へ の 和 訳 に は ， 標 準 化 に 使 用 し た MedDRA の 日 本 語 版 （MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 バイタルサイン，ECOG performance status，診察，体重，身長，心電図及び心画像検査による 心機能の評価を定期的に実施した。心臓に対する安全性は，第 1 サイクル中，心電図による評価 を実施し，その後月 1 回実施した。パノビノスタットの初回投与前 14 日以内に，MUGA スキャ ン又は心エコー検査を実施した。 血小板数は，第 1 サイクル中は 2 週間に 1 回，その後は週 1 回の全血算から算出した。 臨床検査による評価として，血液学的検査，血液生化学的検査，凝固検査，甲状腺機能検査， 尿検査，及び妊娠検査を実施した。 統計手法 ケトコナゾール併用下及び非併用下でパノビノスタットを投与した際の Cmax，AUC0-24 及び AUC0-inf を算出した。対数変換した PK パラメータに線形混合効果モデルを適用し，モデルには， 投与（ケトコナゾールとパノビノスタットの併用投与又はパノビノスタット単独投与）を固定効 果，被験者を変量効果として組み込んだ。投与間差の点推定値及びその 90%信頼区間（CI）を算 出し，対数を逆変換し，幾何平均値の比（併用/単独）の点推定値及び CI を算出した。 安全性は，主に，事前に規定した基準範囲外の臨床検査値（血液学的検査及び血液生化学的検 査）が認められた被験者数，有害事象の発現率及び重症度に基づき評価した。その他の安全性デ ータ（心電図，バイタルサインなど）も要約した。有効性は，継続投与期の治験責任医師判定に 基づく奏効率を算出した。 試験成績 本試験では，計 14 名が試験に組み入れられ，全被験者が Core phase を終了し，13 名が継続投 与期に移行した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 78 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 有効性の結果 CR 又は PR と判定された被験者はいなかった。多くの被験者が SD 又は進行（PD）と判定され， SD は 7 名（50%），進行（PD）は 6 名（43%）であった。 安全性の結果 曝露期間の平均値は 140 日であり，曝露期間の最大値は 899 日であった。 Core phase で死亡した被験者はいなく，継続投与期に 1 名死亡した。本被験者は 66 歳の女性で， Day 119 に心筋梗塞により死亡し，死亡の 1 日前に心筋梗塞により試験を中止し，6 日前に治験 薬を最終投与していた。 Core phase では，重篤な有害事象が 2 名に報告され，その内訳は Grade 1 の血清クレアチニン 増加と関連した腎不全が 1 名，呼吸器，胸郭および縦隔障害と関連した呼吸困難及び低酸素症が 1 名であった。呼吸困難及び低酸素症が発現した 1 名は，継続投与期に心筋梗塞により死亡した。 継続投与期では，以下に示す重篤な有害事象がそれぞれ 7 名で報告された。 腹痛，悪心，食欲不振，下痢，脱水，嘔吐，便秘，及び肺血流低下。 発熱。 カテーテル合併症によるカテーテル置換。 心電図再分極異常。 動脈閉塞性疾患及び心筋梗塞。 食欲減退，活動状態低下，低ナトリウム血症，及び脱水。 低酸素症，労作性呼吸困難，背部痛，及び心筋梗塞が発現し，心筋梗塞により死亡。 Core phase では，投与中止に至った有害事象は，Grade 1 の血清クレアチニン増加と関連した腎 不全を発現した 1 名で報告された。本被験者は利尿薬による高血圧の治療が必要であったため， 治験責任医師の判断で試験を中止した。継続投与期では，投与中止に至った有害事象が 3 名で報 告された。その内訳は，心筋梗塞（重篤な有害事象）及び活動状態低下が 1 名，低ナトリウム血 症（重篤な有害事象）が 1 名，心筋梗塞（重篤な有害事象，死亡）が 1 名であった。 Core phase では，多くの被験者（14 名中 12 名，85.5%）で 1 件以上の有害事象が認められ，発 現率が高かった有害事象は，嘔吐，下痢，悪心，食欲不振，疲労，低リン酸血症，及び筋肉痛で あった。重症度別の有害事象の発現率は，Grade 1 が 42.9%，Grade 2 が 35.7%であり，多くの有 害事象は Grade 2 以下であった。継続投与期に発現した有害事象は Core phase に報告された事象 と同様であったが，継続投与期では，血小板減少症が 4 名，好中球減少症が 2 名に認められ，こ れらの事象は Core phase では報告されなかった。 Core phase では，血液学的検査及び血液生化学的検査で Grade 3 以上の検査異常が認められた 被験者は少なく，Grade 3 以上のリンパ球数低値及びリン酸低値が各 1 名のみであった。継続投 与期では，Grade 3 以上の血液学的検査異常は，リンパ球数低値が 2 名，好中球数低値が 1 名， 部分トロンボプラスチン時間が 1 名，白血球数低値が 1 名で認められた。血液生化学的検査で発 現率が高かった検査異常は，血糖高値，リン酸低値，アルブミン低値，カリウム低値，及びナト Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 79 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 リウム低値であり，Grade 3 以上の異常は，リン酸低値が 4 名，カリウム低値が 1 名，ナトリウ ム低値が 2 名に認められた。 Core phase では，QT，QTcB 又は QTcF がベースラインから 60 ms 超延長した，又は QTcF が 480 ms を超えた被験者はいなかった。臨床的意義のあるバイタルサインの変化も認められなかっ た。継続投与期では，QT/QTcF がベースラインから 30 ms 超延長した被験者は 4 名であり， QT/QTcF が 480 ms を超えた被験者はいなかった。 PK の結果 パノビノスタットの単回投与後（Day 1）及びケトコナゾールとの併用下（Day 8）でのパノビ ノスタットの PK パラメータを以下に要約した。 PK パラメータ（単位） パノビノスタット単独（Day 1） Tmax (hr) Cmax (ng/mL) AUC0-24 (ng•hr/mL) AUC0-inf (ng•hr/mL) T1/2 (h) - (%CV) 14 14 14 11 11 N パノビノスタット+ ケトコナゾール （Day 8） N 1 [0.5-4] a) 20 (36) 111 (32) 142 (35) 12.1 (35) 14 14 14 12 12 1 [0.5-6] a) 40 (80) 188 (56) 249 (52) 12.8 (31) Source: 5.3.3.4-2-B2110 試験-Table 14.2-2.1.1, Table 14.2-2.2.1 平均値（CV%） a) 中央値［範囲］ ケトコナゾール併用下では，パノビノスタットの Cmax 及び AUC0-inf は，単独投与と比べて それぞれ 1.6 倍及び 1.8 倍増加したが，パノビノスタットの Tmax 及び T1/2 は同様であった。 バイオマーカー 14 名全員のベースラインでの遺伝子型を解析した。11 名は CYP3A5*3 のホモ接合体を有して おり，3 名は CYP3A5*1/*3 のヘテロ接合体を有していた。これらの異なる対立遺伝子を有する被 験者間でパノビノスタットの PK パラメータを比較したところ，Cmax 及び AUC に明らかな差は 認められなかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 3 臨床薬力学（PD）試験 該当なし。 Confidential Page 80 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • LBH589/パノビノスタット乳酸塩 主な副次的評価項目 • • Page 82 Confidential 全生存期間（OS）を群間で比較する。 その他の副次的評価項目 • 奏効率（ORR）［完全奏効（CR）+ near CR（nCR）+ 部分奏効（PR）］を群間で比較す る。 • nCR 以上の割合（CR + nCR）を群間で比較する。 • Minor response（MR）の割合を群間で比較する。 • 奏効までの期間（TTR）を群間で比較する。 • 病勢進行までの期間（TTP）を群間で比較する。 • PR 以上が最初に確認されてからの奏効期間（DOR）を群間で比較する。 • QOL 及び多発性骨髄腫（MM）関連の症状を評価する。 • 併用療法の安全性を評価する。 • 日本人部分集団（20 名以上）のパノビノスタット及びボルテゾミブの薬物動態（PK）を 評価する。 試験方法 本試験は，群逐次デザインを用いた二重盲検，ランダム化，プラセボ対照，並行群間，国際共 同の第 III 相臨床試験であった。対象患者は，MM に対する 1～3 レジメンの治療後に再発が認め られた MM 患者又はボルテゾミブ以外の MM に対する前治療で抵抗性を示した再発かつ難治性 の MM 患者とし，パノビノスタット，ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの 3 剤併用療法とプラセ ボ，ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの併用療法を比較した。被験者は，MM に対する前治療レ ジメン数（1 レジメン，2 又は 3 レジメン）及びボルテゾミブの前治療歴（有，無）を層別因子 としてランダムに割り付けられた。 D2308 試験の試験デザインをFigure 4-1に示す。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Figure 4-1 Page 83 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験デザイン（D2308 試験） LBH589 :パノビノスタット，BTZ : ボルテゾミブ，DEX : デキサメタゾン，PD：進行 Source : 5.3.5.1-1-D2308 試験-Appendix 16.1.1-Figure 4-1 目標被験者数 762 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 本試験の対象患者は，IMWG 基準に基づき単クローナル免疫グロブリン（M 蛋白）が測定可能 な MM と診断され，MM に対する前治療レジメン数が 1～3 の再発 MM 患者又はボルテゾミブ以 外の前治療で抵抗性を示した再発かつ難治性の MM 患者とした。 主な組入れ基準は以下のとおりであった。 • IMWG 基準に基づき MM と診断され，以下の 3 つの基準を満たす患者 • 電気泳動法及び免疫固定法にて，血清中又は尿中（24 時間）の M 蛋白が認められる （非分泌性の MM の場合，形質細胞の細胞質中に M 蛋白が認められる） • 骨髄中の形質細胞の割合が 10%以上又は生検で形質細胞腫が確認される • MM と関連する臓器障害が認められる（貧血，高カルシウム血症，溶骨性病変，腎不全， 過粘稠，アミロイドーシス，易感染性） • 1～3 レジメンの前治療歴を有し，次のいずれかにより MM に対する治療を必要とする患者 • 再発 MM：前治療で MR 以上の奏効が認められ，治療中又は治療後 60 日以内の病勢進行 が認められなかった患者（ボルテゾミブの前治療歴を有する患者も組入れ可とした）。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 84 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 再発かつ難治性の MM：1 レジメン以上の前治療に対して再発し，ボルテゾミブを除く， その他の治療に対して，MR に達しなかった又は治療中若しくは治療後 60 日以内に病勢 進行が認められた患者。 • スクリーニング時に IMWG 基準による次のいずれかの測定可能病変を有する患者 • 血清中の M 蛋白が 1 g/dL（10 g/L）以上。 • 尿中の M 蛋白が 200 mg/24h 以上。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，含量 5 mg，15 mg，及び 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして供給された。 ボルテゾミブは，市販品を治験責任医師が処方し，デキサメタゾンは，各国の実施医療施設で 調達され，デキサメタゾンの含量は製造元により異なっていた。 パノビノスタットのバッチ番号は以下のとおりであった。 含量 (パノビノスタット) バッチ番号 パノビノスタット 20 mg H717EF パノビノスタット 20 mg H719EF パノビノスタット 20 mg H751JF パノビノスタット 20 mg H784BG パノビノスタット 15 mg 08JM-429 パノビノスタット 15 mg H753JF パノビノスタット 5 mg H553IE パノビノスタット 5 mg H720GF パノビノスタット 5 mg H831FG プラセボは含量 5 mg，15 mg，及び 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして供給した。 プラセボのバッチ番号は以下のとおりであった。 含量（パノビノスタットに 相当するプラセボ） バッチ番号 プラセボ 20 mg AEUS/2009-0126 プラセボ 15 mg AEUS/2009-0158 プラセボ 15 mg AEUS/2009-0296 プラセボ 5 mg AEUS/2009-0125 用量及び投与方法 すべての被験者は第 1 サイクルの Day 1 に治験治療を開始し，パノビノスタットは 20 mg を週 3 回，2 週間経口投与され，その後 1 週間休薬された。ボルテゾミブは 1.3 mg/m2 を 3～5 秒の静 脈内ボーラス注射として投与され，デキサメタゾンは 1 日 20 mg を経口投与された。治療期 1 は， 1 サイクル 21 日間として，パノビノスタットは Day 1，3，5，8，10，12 に，ボルテゾミブは Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 85 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Day 1，4，8，11 に，デキサメタゾンは Day 1，2，4，5，8，9，11，12 に投与された。治療期 2 では，パノビノスタットは Day 1，3，5，8，10，12，22，24，26，29，31，33 に，ボルテゾミ ブは Day 1，8，22，29 に，デキサメタゾンは Day 1，2，8，9，22，23，29，30 に投与された。 治療期 2 の Day 1 はパノビノスタットの第 9 サイクルの初回投与日と定義した。 投与（観察）期間 本試験の治療期間は 48 週間で，2 期に分かれており，治療期 1 では，パノビノスタット又はプ ラセボとボルテゾミブ及びデキサメタゾンを 1 サイクル 21 日間として 8 サイクルの合計 24 週間 投与された。治療期 2 では，第 8 サイクルの Day 1 に臨床的ベネフィット［修正 EBMT 基準によ る効果判定で，不変（NC）以上］が認められた被験者は，さらに 24 週間治験治療を継続し，パ ノビノスタット又はプラセボとボルテゾミブ及びデキサメタゾンを 1 サイクル 42 日間として 4 サイクル投与された。 病勢進行が認められた被験者，MM に対する新たな治療が開始された被験者，又は同意撤回し た被験者は，生存のための追跡調査を実施した。試験期間中はプラセボ群からパノビノスタット 群へのクロスオーバーは認めなかった。 評価項目 有効性：主要評価項目は，修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づく PFS とした。 PFS は，ランダム割付け日から，進行（PD）又は CR 後に再発が最初に確認された日，死亡日 （死因は問わない）のいずれか早い時点までの期間とした。主な副次的評価項目は OS とした。 その他の副次的評価項目は以下のとおりであった。 • ORR（修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づき CR，nCR 又は PR と判定された 被験者の割合） • nCR 及び CR の割合（nCR 以上の割合）（修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づ く） • MR の割合（修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づく） • TTR（ランダム割付け日から修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づく CR，nCR 又は PR が最初に確認された日までの期間） • DOR（CR，nCR 又は PR が最初に確認された日から，進行（PD）又は CR 後の再発が最初に 確認された日，MM の病勢進行による死亡のいずれか早い時点までの期間） • TTP（ランダム割付け日から修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づき進行（PD） 又は CR 後の再発が最初に確認された日，MM の病勢進行による死亡のいずれか早い時点ま での期間） 治験責任医師に判定よる全被験者の評価に加え，PFS，ORR，nCR 以上の割合，MR の割合， TTR，DOR，TTP については，独立評価委員会（IRC）による判定結果を用いた感度分析を実施 した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 86 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Patient-reported outcomes（PRO）：EORTC QLQ-C30 質問票の全体的健康状態・QOL（Global QOL スコア，EORTC QLQ-MY20 の症状関連項目のスコア，FACT/GOG-NTX の神経毒性関連項 目のスコアを用いて PRO を評価し，ベースラインからの変化を解析するとともに，これらの項 目の臨床的に意義のある，明らかな悪化までの期間も評価した。臨床的に意義のある，明らかな 悪化として，EORTC QLQ-C30 の Global QOL スコアは，ベースラインから 5 ポイント以上の減少， EORTC QLQ-MY20 の症状関連項目スコアは，ベースラインから 5 ポイント以上の増加， FACT/GOG-NTX の神経毒性関連項目スコアは，ベースラインから 3 ポイント以上の減少と定義 した。また，欠測値については感度分析も実施した。 安全性：主に有害事象の発現率及び基準値外の臨床検査値の被験者数に基づき安全性を評価し た。その他（心電図，バイタルサイン，特殊検査など）のデータも評価した。 薬物動態（PK）：パノビノスタット（パノビノスタット群のみ）及びボルテゾミブ（パノビ ノスタット群及びプラセボ群）の血漿中濃度を日本人集団のみ評価した。 統計手法 すべての有効性評価項目は，ランダム化されたすべての被験者とする最大の解析対象集団 （FAS）を用いて解析された。安全性の解析対象集団は，治験治療のいずれかの治験薬を 1 回以 上投与されたすべての被験者とした。治験実施計画書に適合した対象集団（PPS）は，FAS のう ち，治験実施計画書からの重大な逸脱が認められなかったすべての被験者とした。 有効性の主要解析：PFS の主要解析では，試験全体で累積 Type I error が 5%（両側）となるよ うに調整した層別ログランク検定を行った。パノビノスタットに対するプラセボの治療効果のハ ザード比（HR）を推定し，その 95%信頼区間（CI）を算出した。HR は，投与群及び 2 つのラン ダム化層別因子を用いた層別 Cox 比例ハザードモデルに基づき推定した。PFS 曲線は KaplanMeier 法を用いて推定し，PFS の 25 パーセント値，50 パーセント値（中央値），75 パーセント 値とそれらの 95%CI を投与群ごとに算出した。 層別ログランク検定結果，投与群の中央値とその 95%CI，投与群及び 2 つの層別因子を用いた 層別 Cox 比例ハザードモデルから算出した HR は，異なる打ち切りルールを用いた又は治験実施 計画書で定義した PFS の感度分析からも算出された。主要解析の PFS が統計学的に有意な場合， 多変量 Cox 比例ハザードモデルを用いた解析を行い，モデルには以下の予後因子を含めた。 • 年齢（65 歳未満，65 歳以上） • 性別 • 人種（白人，アジア人，その他） • 腎機能障害の有無 • ボルテゾミブの前治療歴の有無 • MM に対する前治療歴のレジメン数（1 レジメン，2 又は 3 レジメン） • 造血幹細胞移植の前治療歴の有無 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 87 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 • ISS に基づく MM の病期分類（Stage I，Stage II 又は Stage III) • 実施地域（ヨーロッパ，東南アジア，西太平洋，アフリカ，アメリカ，中東） • 免疫調節薬（サリドマイド又はレナリドミド）の前治療歴 • 免疫調節薬及びボルテゾミブの前治療歴 • MM の疾患特性（再発，再発かつ難治性） 細胞遺伝学的リスク（Normal risk，Poor risk）で分類した部分集団などの解析を上記と同じ方 法で実施した。HR とその 95%CI は Cox 比例ハザードモデルを用いて算出し，モデルには因子と して投与群及び層別因子を含み，部分集団ごとに HR を推定した。層別因子に対する部分集団解 析では層別しないモデルを用いた。部分集団の HR とその 95%CI は forest plot で提示した。 有効性の主な副次的解析：有効性の主要解析の PFS が統計学的に有意な場合，OS の検定も行 った。OS の検定の有無にかかわらず，OS の群逐次デザインにより，OS の解析に対する α は各 PFS の解析で消費された。 有効性のその他の副次的解析： • ORR Clopper-Pearson 法を用いて投与群別に ORR とその 95%CI を算出した。ORR の群間比較には， MM に対する前治療歴のレジメン数及びボルテゾミブの前治療歴の有無を層別因子とする層別 Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用いた。 nCR 以上の割合及び MR の割合は，Clopper-Pearson 法を用いて投与群別に 95%CI を算出した。 • TTR TTR は FAS を対象に，投与群別に TTR の中央値とその 95%CI を算出した。PFS イベント（進 行（PD），CR 後の再発又は死因を問わない死亡）が認められた被験者は，最終来院日をもって 評価打ち切り，進行（PD）又は CR 後の再発が認められなかった被験者は，最後に評価可能な効 果判定が行われた日をもって打ち切りとした。TTR の 25 パーセント値，50 パーセント値（中央 値），75 パーセント値とそれらの 95%CI を投与群ごとに算出した。 • TTP Kaplan-Meier 法による TTP 曲線を投与群別に提示し，TTP の 25 パーセント値，50 パーセント 値（中央値），75 パーセント値とそれらの 95%CI を投与群ごとに算出した。 • DOR DOR は投与群別に Kaplan-Meier 法を用いて推定し，進行（PD），CR 後の再発，又は死亡が確 認されなかった被験者は，最後に評価可能な効果判定が行われた日をもって打ち切りとした。 DOR は FAS のうち，修正 EBMT 基準による治験責任医師判定で奏効（CR，nCR 又は PR）と判 定された被験者のデータを用いて解析された。 • 患者報告アウトカム（PRO） EORTC QLQ-C30，QLQ-MY20 及び FACT/GOG-NTX の項目ごとに記述統計量及びベースライ ンからの変化量を算出し，上述のとおり，それぞれの明らかな悪化までの期間を算出した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 88 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 安全性：試験期間中のすべての有害事象を一覧で提示し，要約した。有害事象は，投与群別に 1 回以上有害事象を発現した被験者数とその割合を提示し，有害事象の標準化に際し ICH 国際医 薬用語集（MedDRA）16.0 版を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用 した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語 （PT）を記載した。同一の有害事象を複数回発現した被験者は，該当する有害事象で 1 名とカウ ントされ，同一の有害事象を複数の重症度で複数回発現した被験者は，最も悪い重症度で 1 名と カウントされた。器官別大分類（SOC）別，PT 別及び重症度別に有害事象を要約した。重症度 別の要約では，NCI-CTCAE の重症度に分類されるか否かを問わず，すべての有害事象を要約し た。有害事象の要約には，すべての有害事象及び治験治療との関連がある有害事象が含まれた。 重篤な有害事象として報告された死亡及び死亡に至っていない重篤な有害事象を被験者ごとに 一覧で提示し，投与群別及び有害事象別に要約した。 臨床的に注目すべき有害事象として，特定の有害事象をグループ化し，各グループ内で 1 回以 上発現した有害事象の被験者数を提示した。グループ化した有害事象は，パノビノスタットの作 用機序から，臨床的にパノビノスタットと関連がある有害事象又は関連があると考えられた有害 事象から構成された。グループ化は MedDRA 標準検索式及び Novartis MedDRA 検索に基づいて 行った。 臨床検査値は，NCI-CTCAE に基づき重症度別に分類した。臨床検査値の要約には以下を含め た。 • 血液学的及び血液生化学的検査値のベースライン後，最も悪い重症度別の被験者数及び 割合 • 血液学的及び血液生化学的検査値の重症度について，ベースラインとベースライン後の 最も悪い重症度を比較するシフトテーブル バイタルサインの評価項目として，体温，心拍数，拡張期及び収縮期血圧，呼吸数を収集した。 QT 延長は QTcF に基づき評価した。 PK：第 1 サイクルの Day 1 及び Day 8 のパノビノスタット，第 1 サイクルの Day 8 のボルテゾ ミブについて，各スケジュールに従い，血漿中パノビノスタット及びボルテゾミブ濃度を測定し， 記述統計量を提示した。 記述統計量には，被験者数，算術平均値，中央値，標準偏差，幾何平均 値，変動係数（%），幾何変動係数（%），最小値，及び最大値を含めた。 試験成績 計 768 名がパノビノスタット群又はプラセボ群のいずれかに 1：1 の比でランダムに割り付け られた。 データカットオフ時点（2013 年 9 月 10 日）で，58 名が治験治療後の追跡調査中であり，416 名が生存の追跡調査中であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 89 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 人口統計学的特性及び背景特性 いずれの人口統計学的特性も投与群間に不均衡はみられなかった。被験者の多くは白人 （ 65.0%） 又はア ジア 人（ 30.2%）で あった 。 65 歳 未満の 被験 者が多 く（ 57.9%）， ECOG Performance Status は，多くが 0（43.9%）又は 1（49.1%）であった。 いずれの疾患特性も投与群間に不均衡はみられなかった。MM と診断されてからの期間の中央 値は，パノビノスタット群で 37.1 ヵ月，プラセボ群で 38.9 ヵ月であり，ISS に基づく病期分類は， Stage I が 40.1%，Stage II が 25.5%，Stage III が 21.2%であった。軟部組織形質細胞腫の割合は， パノビノスタット群で 5.4%，プラセボ群で 5.0%であり，両群ともに低かった。溶骨性病変の割 合は，パノビノスタット群で 46.5%，プラセボ群で 50.7%であり，両群ともに半数の被験者で認 められた。 MM に対する前治療のいずれも投与群間に不均衡はみられなかった。MM に対する前治療レジ メン数が 1 であった被験者は，全体で 51.4%であり，前治療レジメン数が 2 又は 3 であった被験 者は，48.3%であった。前治療レジメン数の平均値は 1.7 であり，その中央値は 1.0 であった。多 くの被験者（78.1%）で直近の薬物療法に対して効果が認められており，前治療でボルテゾミブ を用いた被験者の割合は，パノビノスタット群で 43.7%，プラセボ群で 42.3%であり，両群で同 様であった。前治療でサリドマイドを用いた被験者の割合は，パノビノスタット群で 53.0%，プ ラセボ群で 49.3%，前治療でレナリドミドを用いた被験者の割合は，パノビノスタット群で 18.6%，プラセボ群で 22.3%であり，両群ともサリドマイドを用いた割合が高かった。約半数 （57.2%）の被験者で造血幹細胞移植の前治療歴があった。 再発 MM と診断された被験者は，パノビノスタット群で 63.8%，プラセボ群で 61.7%であった。 再発かつ難治性と診断された被験者は，35.8%であり，そのうち直近の前治療中に進行（PD）と 診断された被験者が 23.4%であった。いずれの診断も投与群間で不均衡はみられなかった。 有効性の結果 • 主要評価項目 本試験の主要目的は達成された。主要評価項目である修正 EMBT 基準に従った治験責任医師判 定に基づく PFS について，プラセボ群に対するパノビノスタット群の HR（95%CI）は，0.63 （0.52～0.76）であった。PFS の中央値は，パノビノスタット群で 12.0 ヵ月，プラセボ群で 8.1 ヵ月であり，パノビノスタット群で臨床的に意義のある 3.9 ヵ月の延長が認められ，投与群間で 統計学的な有意差が認められた（p < 0.0001，層別ログランク検定）。修正 EMBT 基準を用いた 効果判定が IRC により実施され，IRC 判定による感度分析が実施された。IRC 判定による PFS で も投与群間で有意差が認められ（p < 0.0001，層別ログランク検定），結果は，主要解析と同様 であった。PFS の中央値（95%CI）は，パノビノスタット群で 10.0（8.31～11.30）ヵ月，プラセ ボ群で 7.7（6.93～8.54）ヵ月であり，パノビノスタット群で長かった。プラセボ群に対するパノ ビノスタット群の HR（95%CI）は，0.69（0.58～0.83）であった。また，修正 EBMT 基準に基づ き治験実施計画書で規定した方法で M 蛋白が測定された被験者に対しては治験責任医師判定を Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 90 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 採用し，蛋白電気泳動法によるグロブリン分画及び免疫グロブリン定量法など規定外の測定法で M 蛋白が測定された被験者に対しては IRC 判定を採用した PFS の感度分析も実施した。その結 果，PFS の中央値（95%CI）は，パノビノスタット群で 11.3（9.95～12.88）ヵ月，プラセボ群で 7.9（7.43，8.64）ヵ月であった。プラセボ群に対するパノビノスタット群の HR（95%CI）は， 0.65（0.54～0.78）であり，主要解析と同様であった。 本試験では，MM に対する前治療レジメン数（1 レジメン，2 又は 3 レジメン），及びボルテ ゾミブの前治療歴の有無を層別因子とした。治験責任医師判定に基づく PFS の層別因子別の HR は，0.58～0.68 で，95%CI の上限は明らかに 1 未満であり，主要解析の結果と同様であった。 修正 EBMT に従った治験責任医師判定に基づく PFS の部分集団別の解析では，プラセボ群に 対するパノビノスタット群の HR は，実施地域別のその他（アフリカ，地中海東岸，東南アジ ア）を除き，いずれの部分集団も 1 未満であり，部分集団でも良好な治療効果が示された。 • 主な副次的評価項目 OS の中間解析で報告された死亡イベント数の割合は，パノビノスタット群で 34.6%，プラセ ボ群で 39.9%であり，パノビノスタット群で低かった。 OS の中間解析ではイベント数が十分ではないものの，OS の中央値は，パノビノスタット群で 33.6 ヵ月，プラセボ群で 30.4 ヵ月であり，パノビノスタット群で延長傾向であった。投与群間で 有意差は認められず（p=0.2586，層別ログランク検定），プラセボ群に対するパノビノスタット 群の HR（95%CI）は，0.87（0.69～1.10）であった。 • その他の副次的評価項目 治験責任医師判定に基づく ORR 治験責任医師判定に基づく ORR は，パノビノスタット群で 60.7%，プラセボ群で 54.6%であり， パノビノスタット群で高かったが，投与群間に有意差は認められなかった。nCR 以上の割合 （95%CI）は，パノビノスタット群で 27.6（23.2～32.4）%，プラセボ群で 15.7（12.2～19.8）% であり，パノビノスタット群で約 2 倍高かった。パノビノスタット群及びプラセボ群の CR の割 合は，それぞれ 10.9%及び 5.8%，nCR の割合は，それぞれ 16.8%及び 10.0%であった。 IRC 判定に基づく ORR 感度分析として実施した IRC 判定に基づく ORR は，パノビノスタット群で 64.1%，プラセボ 群で 53.8%であり，パノビノスタット群で高かった。IRC 判定に基づく nCR 以上の割合は，パノ ビノスタット群で 11.9%，プラセボ群で 6.8%であり，パノビノスタット群で高かった。IRC 判定 の ORR の結果は，治験責任医師判定の結果と同様であった。 治験責任医師判定に基づく TTR，DOR，TTP TTR の中央値は，パノビノスタット群で 1.5 ヵ月，プラセボ群で 2.0 ヵ月であり，パノビノス タット群で短かった。DOR の中央値は，パノビノスタット群で 13.1 ヵ月，プラセボ群で 10.9 ヵ 月であり，パノビノスタット群で長かった。TTP の中央値は，パノビノスタット群で 12.7 ヵ月， プラセボ群で 8.5 ヵ月であり，パノビノスタット群で長く，PFS の結果と同様であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 91 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 IRC 判定に基づく TTR，DOR，TTP 感度分析として実施した IRC 判定に基づく TTR の中央値は，パノビノスタット群で 1.4 ヵ月， プラセボ群で 2.2 ヵ月，パノビノスタット群で短かった。DOR の中央値は，パノビノスタット群 で 11.8 ヵ月，プラセボ群で 9.7 ヵ月であり，パノビノスタット群で長かった。TTP の中央値は， パノビノスタット群で 10.9 ヵ月，プラセボ群で 7.8 ヵ月であり，パノビノスタット群で長かった。 患者報告アウトカム（PRO） EORTC QLQ-C30 の Global QOL スコアは，両群ともにベースラインから投与 18 週時まで減少 （悪化）したが，投与 18 週時以降はベースライン値まで回復した。Global QOL スコアの明らか な悪化までの期間の中央値は，プラセボ群で 2 週間長かった（プラセボ群に対するパノビノスタ ット群の HR=1.26）。各項目では，下痢のベースラインからの変化量は，両群ともに 10 ポイン ト超の悪化がみられ，下痢は両群で臨床的に重要で，かつ持続的な症状であることが示唆された。 下痢のベースラインからの変化は，パノビノスタット群でより悪化した。 EORTC QLQ-MY20 の MM に関連する症状スコアは，両群ともにベースラインから減少（改 善）する傾向が認められ，いずれの評価時でもベースラインからの変化量に大きな群間差はなか った。また，EORTC QLQ-MY20 の MM に関連する症状スコアの明らかな悪化までの期間は，群 間で大きな違いはなかった（プラセボ群に対するパノビノスタット群の HR=1.18）。 FACT/GOG-NTX の神経毒性関連項目のスコアは，両群とも投与初期にベースラインから減少 （悪化）し，その後，ベースライン値に回復する傾向がみられた。FACT/GOG-NTX の神経毒性 関連項目の明らかな悪化までの期間は，群間で大きな違いはなかった（プラセボ群に対するパノ ビノスタット群の HR=1.19）。 安全性の結果 • 有害事象 パノビノスタット群で発現率が高かった有害事象は，下痢（68.2%），血小板減少症（64.6%）， 貧血（41.5%），疲労（41.2%），悪心（36.2%）であり，プラセボ群で発現率が高かった有害事 象 は，下痢 （41.6%） ，血小板 減少症（ 40.8%）， 末梢性ニ ューロパ チー（ 35.3%），貧 血 （33.4%）であった。All grade 及び Grade 3 以上の末梢性ニューロパチーの発現率は，パノビノス タット群とプラセボ群で同様であり，パノビノスタット群で末梢性ニューロパチーの明らかな発 現率の上昇は認められず，明らかな重症度の悪化も認められなかった。さらに，末梢性感覚ニュ ーロパチー，四肢痛，神経痛などを末梢性ニューロパチーとしてグループ化して検討しても，パ ノビノスタット群及びプラセボ群の All grade の発現率は，それぞれ 30.7%及び 35.3%，Grade 3 以上の発現率は，それぞれ 6.8%及び 5.6%であり，いずれも両群で同様であった。 • 死亡 データカットオフ時点で，治験治療中又は中止後 28 日までの死亡は，パノビノスタット群で 30 名（7.9%），プラセボ群で 18 名（4.8%）の計 48 名に認められ，そのうち，パノビノスタッ Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 92 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ト群の 1.0%及びプラセボ群の 1.6%で認められた死亡は，病勢進行によるものであった。パノビ ノスタット群の 26 名（6.8%）が病勢進行以外の死亡であり，これらの死因は，出血が 5 名 （1.3%），心筋梗塞が 3 名（0.8%），病勢進行を伴う急性腎不全が 2 名（0.5%），その他の理由 が 6 名であった。プラセボ群では，12 名（3.2%）が病勢進行以外の死亡であり，これらの死因は， 感染症が 6 名（1.6%），心停止が 2 名（0.5%），肺不全が 2 名（0.5%），肺塞栓症及び頭蓋内出 血が 1 名（0.3%）であった。 • 重篤な有害事象 パノビノスタット群で発現率が 5%以上の重篤な有害事象は，肺炎（14.7%），下痢（11.3%）， 血小板減少症（7.3%）であった。プラセボ群で発現率が 5%以上の重篤な有害事象は，肺炎 （10.6%）であった。パノビノスタット群及びプラセボ群の重篤な副作用の発現率は，それぞれ 34.9%及び 15.1%であり，これらのうち，Grade 3 以上は，それぞれ 31.8%及び 14.3%であった。 両群で発現率が高かった重篤な副作用（パノビノスタット群，プラセボ群の順）は，肺炎（8.1%， 3.4%），下痢（7.9%，1.6%），血小板減少症（5.8%，1.6%）であった。 • 治験治療の投与中止に至った有害事象 治験治療の投与中止に至った有害事象の発現率は，パノビノスタット群で 36.2%，プラセボ群 で 20.4%であった。両群で発現率が高かった事象（パノビノスタット群，プラセボ群の順）は， 下痢（4.5%，1.6%），末梢性ニューロパチー（3.7%，1.9%），疲労（ともに 2.9%），無力症 （2.9%，0%）であった。投与中止に至った Grade 3 以上の有害事象の発現率は，パノビノスタッ ト群で 25.5%，プラセボ群で 13.3%であった。 • 治験治療の減量又は休薬に至った有害事象 治験治療の減量又は休薬に至った有害事象の発現率は，パノビノスタット群で 88.7%，プラセ ボ群で 75.6%であり，パノビノスタット群で高かった。パノビノスタット群で発現率が高かった Grade 3 以上の事象（パノビノスタット群，プラセボ群の順）は，血小板減少症（30.2%，9.0%）， 下痢（17.1%，5.0%），疲労（14.4%，6.4%），好中球減少症（9.7%，2.1%），肺炎（7.9%， 6.1%）であった。 • 臨床的に注目すべき有害事象 多くの臨床的に注目すべき有害事象の発現率は，プラセボ群と比べてパノビノスタット群で高 かったが，「末梢性ニューロパチー」（パノビノスタット群 60.6%，プラセボ群 67.1%）及び 「間質性肺疾患」（パノビノスタット群 2.1%，プラセボ群 1.3%）は，プラセボ群で高かった。 プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が高かった事象（パノビノスタット群，プラセ ボ群の順）は，「血小板減少症」（72.7%，44.6%），「無力症及び疲労」（57.0%，40.6%）， 「白血球減少症」（45.9%，24.1%），「出血」（20.7%，11.7%）であった。Grade 3 以上の「出 血」の発現率は，パノビノスタット群で 4.2%，プラセボ群で 2.4%であり，両群で低かった。 Grade 3 以上の臨床検査異常の発現率は，プラセボ群と比べてパノビノスタット群で高く，パノ ビノスタット群及びプラセボ群の Grade 3 以上の好中球数低値は，それぞれ 34.5%及び 11.4%， Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 93 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Grade 3 以上のリンパ球数低値は，それぞれ 53.2%及び 39.8%であった。しかし，臨床的に重要な 検査異常である Grade 4 の好中球数低値の発現率は，パノビノスタット群で 6.6%，プラセボ群で 2.4%であり，有害事象としての発熱性好中球減少の発現率は低く，パノビノスタット群で 1.0%， プラセボ群で 0.5%であった。 「虚血性心疾患」の発現率は，パノビノスタット群で 3.7%，プラセボ群で 1.3%であり，Grade 3 以上の発現率は，パノビノスタット群で 2.1%，プラセボ群で 0.3%であった。 • 二次発癌 SOC の良性，悪性および詳細不明の新生物が少数の被験者で報告されたが，パノビノスタット 群で 5 名（1.3%），プラセボ群で 11 名（2.9%）であった。パノビノスタット群では二次発癌リ スクの明らかな上昇は認められなかった。 • 臨床検査 血液学的検査 All Grade 又は Grade 3 以上の血液学的検査異常の発現率は，プラセボ群と比べてパノビノスタ ット群で高かった。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高かった Grade 3 以上の血液学的異常（パノビノスタット群の Grade 3，Grade 4 の発現率の順）は，血小板数低 値（32.6%，34.7%），好中球数低値（28.0%，6.6%），白血球数低値（20.6%，2.6%）であった。 ヘモグロビン低値の発現率は，パノビノスタット群で 17.7%，プラセボ群で 19.1%であり，両群 で同様で，Grade 3 以上の貧血の発現率も両群で同様であった。 血液生化学的検査 All Grade 又は Grade 3 以上の血液生化学的検査異常の発現率は，各項目でプラセボ群と比べて パノビノスタット群で高かった。プラセボ群と比べてパノビノスタット群で発現率が 10%以上高 かった Grade 3 以上の血液生化学的検査異常は，カリウム低値であった（パノビノスタット群 18.2%，プラセボ群 6.9%）。 電解質異常はパノビノスタット群で多く認められ，特に，カルシウム低値（70.8%），リン酸 低値（64.2%），カリウム低値（52.8%），ナトリウム低値（48.8%）の発現率が高かった。しか し，これらの検査異常のうち，有害事象として報告された被験者は少なく，低カルシウム血症は All grade が 9.4%，Grade 3 以上が 3.4%，低リン酸血症は All grade が 11.3%，Grade 3 以上が 8.7%， 低カリウム血症は All grade が 27.3%，Grade 3 以上が 19.2%，低ナトリウム血症は All grade が 12.9%，Grade 3 以上が 9.7%であった。また，これらの有害事象により減量又は休薬に至った被 験者も少なく，低カルシウム血症は 0%，低リン酸血症は 1.3%，低カリウム血症は 5.0%，低ナト リウム血症は 1.0%であった。低カリウム血症により投与中止となった 0.8%の被験者を除いて， 電解質異常により投与中止に至った被験者はいなかった。 肝機能に関連する検査では，ALT 高値，AST 高値，及びビリルビン高値が，腎機能に関連する 検査では，クレアチニン高値が多くの被験者で認められたが，ほとんどが Grade 2 以下であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 94 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 これらの肝機能及び腎機能の検査異常が重篤な有害事象として報告されることは少なく，SOC の 腎および尿路障害の重篤な有害事象の発現率は 3.7%，肝胆道系障害の発現率は 0.8%であった。 甲状腺機能検査 ベースラインの甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常であった被験者の多くは，ベースライン後 の変化も正常範囲内であった（パノビノスタット群 63.8%，プラセボ群 64.2%）。ベースライン の TSH が正常であった被験者のうち，ベースライン後に高値が認められた被験者は，パノビノ スタット群で 11.0%，プラセボ群で 7.2%であった。ベースラインの遊離サイロキシン（FT4）が 正常であった被験者のうち，ベースライン後に高値が認められた被験者は，両群で 4.2%であり， 低値が認められた被験者は，パノビノスタット群で 6.3%，プラセボ群で 2.4%であり，パノビノ スタット群でわずかに高かった。治験治療中，TSH 及び T4 のベースラインからの変化は，両群 ともに小さかった。 • 心電図 QTcF が 500 ms を超えた被験者は，パノビノスタット群 ではいなく，プラセボ群で 2 名 （0.5%）に認められた。ベースラインから 60 ms を超える QTcF 延長が認められた被験者は，パ ノビノスタット群で 3 名（0.8%），プラセボ群で 4 名（1.1%）であり，QTcF が 480 ms を超え 500 ms 以下であった被験者は，パノビノスタット群で 5 名（1.3%），プラセボ群で 0 名であった。 ベースライン後，新たな T 波変化が認められた被験者は，パノビノスタット群で 39.6%，プラ セボ群で 18.3%であった。新たな T 波変化で重篤な有害事象又は治験治療の中止に至った事象は なく，T 波変化と重大な心関連の有害事象との相関もみられなかった。 ST-T 変化が認められた被験者は，パノビノスタット群で 21.8%，プラセボ群で 3.4%であり， 主に ST-T 下降であった（21.7%，3.6%）。この結果は，パノビノスタットを用いたこれまでの臨 床試験から得られた結果と同様であった。ST-T 変化は，心筋虚血を示唆するものではなかった。 心電図で洞性頻脈が認められた被験者は，パノビノスタット群で 15.5%，プラセボ群で 6.8%で あった。 PK の結果 日本人 13 名のパノビノスタットの曝露量は，変動係数がやや大きく，AUC0-48h（Cycle 1 Day 8 の幾何平均と変動係数）は，118.9 ng·h/mL（29.5%），Cmax は，15.33 ng/mL（39%）であった。 パノビノスタットの曝露量は，過去の臨床試験の単剤投与時と比べて低かった。パノビノスタッ トを併用で投与してもボルテゾミブの曝露量への影響はなかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 97 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 目標被験者数 47 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 本試験は，免疫調節薬（サリドマイド又はレナリドミド）を含む 2 レジメン以上の前治療歴を 有する再発かつボルテゾミブ抵抗性の MM 患者を対象とした。ボルテゾミブ抵抗性は，ボルテゾ ミブを含む直近の治療中又は治療中止後 60 日以内に病勢進行が認められた患者とした。 IMWG 基準に基づき MM と診断され，以下の 3 つの基準を満たす患者を組み入れた。 • 電気泳動法及び免疫固定法にて，血清中又は尿中（24 時間）の単クローナル免疫グロブリン （M 蛋白）が認められる。 • 骨髄中の形質細胞の割合が 10%以上又は生検で形質細胞腫が確認される。 • MM と関連する臓器障害が認められる（貧血，高カルシウム血症，溶骨性病変，腎不全，過 粘稠，アミロイドーシス，易感染性）。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，含量 5 mg，15 mg，及び 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして供給された。 ボルテゾミブ注射剤は，各国の実施医療機関で調達され，1 バイアル中にボルテゾミブ 3.5 mg を含有する 10 mL バイアルとして供給された。 デキサメタゾンは，各国の実施医療機関で調達され，デキサメタゾンの含量は製造元により異 なっていた。 パノビノスタットのバッチ番号は以下のとおりであった。 含量 パノビノスタット 5 mg バッチ番号 H552IE H831FG H553IE パノビノスタット 15 mg 09JM-299 パノビノスタット 20 mg H784BG H696DF Source：5.3.5.2-1-DUS71 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 治療期 1 では，パノビノスタットは，1 日 1 回 20 mg を週 3 回（Day 1，3，5，8，10，12）経 口投与され，ボルテゾミブは，1.3 mg/m2 を週 2 回（Day 1，4，8，11）静脈内投与され，デキサ メタゾンは，1 日 1 回 20 mg をボルテゾミブ投与日とその翌日の週 4 回経口投与された。 治療期 2 では，パノビノスタットは，1 日 1 回 20 mg を週 3 回（Day 1，3，5，8，10，12，22， 24，26，29，31，33）経口投与され，ボルテゾミブは，1.3 mg/m2 を週 1 回（Day 1，8，22，29） Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 98 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 静脈内投与され，デキサメタゾンは，1 日 1 回 20 mg をボルテゾミブ投与日とその翌日の週 2 回 経口投与された。 投与（観察）期間 投与期間は 2 つの治療期（治療期 1，治療期 2）から構成され，最大 48 週間投与された。治療 期 1 は，3 週間（21 日間）を 1 サイクルとし，3 剤併用投与を 8 サイクル実施する合計 24 週間で 構成され，治療期 2 は，6 週間（42 日間）を 1 サイクルとし，3 剤併用投与を 4 サイクル実施す る合計 24 週間から構成された。治療期 1 の第 8 サイクル終了時に臨床的ベネフィットが認めら れた場合，治療期 2 の用量にて投与の継続を可能とした。48 週以降も引き続き臨床的ベネフィッ トが認められた場合，修正 EBMT 基準に基づき病勢進行が認められるまで投与の継続を可能とし た。 評価項目 有効性：主要評価項目は，ORR であった。ORR は，修正 EBMT 基準に基づき，第 8 サイクル 終了時に治験責任医師により奏効（CR，nCR 又は PR）が確認された被験者の割合と定義した。 副次的評価項目は，以下のとおりであった。 • MR 以上の割合（第 8 サイクル終了時に MR 以上が確認された被験者の割合） • TTR（治験治療開始日から，奏効が最初に確認された日までの期間） • DOR［奏効が最初に確認された日から，進行（PD）又は CR 後の再発が最初に確認された日， 死亡日（MM の病勢進行による死亡）のいずれか早い時点までの期間］ • PFS［治験治療開始日から，進行（PD）又は CR 後の再発が最初に確認された日，死亡日 （死因は問わない）のいずれか早い時点までの期間］ • TTP［治験治療開始日から，進行（PD）又は CR 後の再発が最初に確認された日，死亡日 （MM の病勢進行による死亡）のいずれか早い時点までの期間］ • OS［治験治療開始日から，死亡日（死因は問わない）までの期間］ 安全性：安全性は，主に有害事象の発現率及び基準範囲外となった臨床検査値の被験者数に基 づき評価した。心電図，バイタルサインなども評価した。 統計手法 有効性の主要評価項目である修正 EBMT 基準に基づく ORR は，第 8 サイクル終了時の治験責 任医師判定による最良総合効果で CR，nCR 又は PR と判定された被験者数を用いて，Jung and Kim の方法により推定された。一様最小分散不偏推定量は，実際の被験者数及び奏功した被験者 数に基づき ORR の点推定値として算出され，正確な p 値も算出された。正確な p 値が 0.05 以下 の場合，帰無仮説が棄却されると判断し，正確な両側 95%信頼区間（CI）も算出された。主要解 析は，最大の解析対象集団（FAS）を用いて実施され，治験実施計画書に適合した対象集団であ る PPS を用いた同様の解析を感度分析として実施した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 99 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 定義したイベントまでの期間（TTR，DOR，PFS，TTP，OS）のデータは，Kaplan-Meier 法を 用いて図で提示し，分布の推定値も算出した。25 パーセント値，中央値，75 パーセント値とそ の両側 95%CI を算出した。すべての副次的評価項目の解析は FAS を用いて実施された。 また，有効性パラメータの以下の記述統計量も提示した。 • 電気泳動法による血清中及び尿中の M 蛋白値 • 免疫固定法による血清中及び尿中の M 蛋白の評価 • 画像及び臨床評価による軟部組織形質細胞腫の評価 • 骨病変の評価（該当する場合） • 骨髄穿刺及び生検での形質細胞の割合 • 血清遊離軽鎖グロブリン（血清 κ 遊離軽鎖，血清 λ 遊離軽鎖，κ/λ 比）の評価。 探索的有効性評価項目として，IMWG 基準に基づき，stringent CR（sCR），CR 及び VGPR 判 定に該当する被験者の割合の点推定値とその 95%CI を算出した。 安全性評価のため，記述統計量を算出した（臨床検査値の各来院時の測定値とベースラインか らの変化，血液学的及び血液生化学的検査のベースライン後の Grade 別の被験者数とその割合， Grade 3 以上の被験者数とその割合，ベースラインとベースライン後の Grade を示したシフトテ ーブル）。バイタルサイン及び体重は各来院時の測定値とベースラインからの変化を要約した。 心電図は平均値に基づく要約表を作成し，臨床的に注目すべき QTc 異常を要約した。有害事象の 標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）15.1 版を使用した。また，有害事象の日本語への 和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載 のない限り，基本語（PT）を記載した。 患者報告アウトカム（PRO）には，FACT/GOG-NTX を用い，サブスケールとして FACT/GOCNtx Trial Outcome Index，FACT-G，FACT/GOG-Ntx Total Score のスコア及びベースラインからの 変化を評価時ごとに要約した。反復測定モデルを用いて，各評価時別にサブスケールスコアのベ ースラインからの変化を算出した。 試験成績 本試験では，計 55 名を登録し，データカットオフ時点で 2 名が治験治療継続中であった。 人口統計学的特性及び背景特性 年齢の中央値（範囲）は，61（41～88）歳であり，65 歳以上は，21 名（38.2%）であった。女 性及び男性の被験者の割合は同様であり，78.2%が白人，21.8%が黒人であった。多くの被験者が 治験実施計画書の組入れ基準である ECOG PS 0 又は 1 であり，2 を超える被験者はいなかった。 ISS に基づく病期分類では，Stage I が 32.7%，Stage II が 41.8%，Stage III が 23.6%であった。MM と診断されてからの期間の中央値は 54.78 ヵ月であった。免疫固定法で血清中又は尿中 M 蛋白が 認められた被験者の割合は，それぞれ 87.3%又は 80%であった。IgG 型の MM 患者が 35 名 （63.6%）と最も多く，次いで IgA 型が 12 名（21.8%）であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 100 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 前治療レジメン数の中央値（範囲）は，4（2～11）レジメンであり，被験者は多くの前治療歴 を有していた。2～3 のレジメン数を有する被験者が 18 名（32.7%），6～8 のレジメン数を有す る被験者が 16 名（29.1%）であった。ボルテゾミブを含む前治療レジメン数の中央値（範囲）は， 2 （1～6）レジメンであった。レナリドミドの前治療歴を有する被験者は，1 名を除く 54 名であ り（98.2%），サリドマイドの前治療歴を有する被験者は 38 名（69.1%），レナリドミド及びサ リドマイドの両方の前治療歴を有する被験者は 37 名（67.3%）であった。全被験者（55 名）がボ ルテゾミブ及び免疫調節薬の前治療歴を有しており，49.1%が直近の前治療としてボルテゾミブ を使用していた。他に前治療で使用頻度が高かった薬剤は，シクロホスファミド（30 名），ドキ ソルビシン（29 名），エトポシド（10 名），シスプラチン（8 名），ビンクリスチン（5 名）， ixazomib 及び pomalidomide（各 4 名），carfilzomib（3 名），フルダラビン，エベロリムス， perifosine，及びリツキシマブ（各 2 名）であった。 直近の前治療の最良総合効果で PR 以上であった被験者の割合は 21.8%（12 名）であった。造 血幹細胞移植の治療歴を有する被験者の割合は 63.6%（35 名）であり，このうち，82.9%（29 名）で造血幹細胞移植後に奏効が認められた。 有効性の結果 • 主要評価項目 修正 EBMT 基準に従った治験責任医師判定に基づき，第 8 サイクル終了時に奏効が確認された 被験者は 55 名中 19 名であり，ORR（95%CI）は，34.5（22.2～46.7）%であり，本試験の主要目 的は達成された（p < 0.0001）。 PPS を用いた結果は，FAS での結果と同様であり，修正 EBMT 基準に基づき治験責任医師判定 で奏効が確認された被験者は 42 名中 13 名であり，ORR（95%CI）は，31.0（18.0～47.4）%であ った（p=0.0002）。 • 副次的評価項目 MR 以上と判定された被験者は 55 名中 29 名であり，MR 以上の割合（95%CI）は，52.7（38.8 ～66.3）%であった。 TTR の中央値（範囲）は，43（22～120）日であり，DOR の中央値（範囲）は，183（57～ 655）日であった。 Kaplan-Meier 法で推定した PFS 及び TTP の中央値（95%CI）は，いずれも 164（107.0～204.0） 日であった。 OS イベント数は 28 件（50.9%）であり，Kaplan-Meier 法で推定した OS の中央値（95%CI）は， 534.0（329.0～767.0）日であった。 • 部分集団 直近の前治療でのボルテゾミブ治療有無別の ORR（95%CI）は，治療しなかった被験者で 42.9 （24.5～62.8）%，治療した被験者で 25.9（11.1～46.3）%であり，治療しなかった被験者で高か Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 101 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 った。また，ボルテゾミブ治療中に再発した被験者での ORR は 37.5%であり，ボルテゾミブ治 療終了から 60 日以内に再発した被験者では 26.7%であった。ボルテゾミブを含む直近の前治療 でのデキサメタゾン治療有無別の ORR は，治療しなかった被験者で 70.0%，治療した被験者で 26.7%であり，治療しなかった被験者で高かった。直近の前治療でのデキサメタゾン治療有無別 の ORR は，治療の有無別で同様であった。直近の前治療でのボルテゾミブ治療有無別の PFS イ ベント数の割合は，治療しなかった被験者で 75.0%，治療した被験者で 66.7%であり，同様であ った。ボルテゾミブ治療中に再発した被験者での PFS イベント数の割合は 77.5%であり，ボルテ ゾミブ治療終了から 60 日以内に再発した被験者（53.3%）と比べて高かった。直近の前治療での ボルテゾミブ治療有無別の OS イベント数の割合は，治療しなかった被験者で 46.4%，治療した 被験者で 55.6%であり，同様であった。 • 患者報告アウトカム（PRO） FACT/GOG-NTX サブスケールスコア（身体，社会／家族，情緒，機能，神経毒性関連項目， FACT-G，FACT/GOG-Ntx Trial Outcome Index，FACT/GOG-Ntx Total Score）の変化は，ベースラ インから治療期 1 の終了時までで小さかったが，治療期 1 終了時に PRO の評価を完了した被験 者は 30%のみであった。 • 探索的評価項目（染色体異常に関連するバイオマーカー） FISH 法により del（17p），t（4;14），t（14;16）の染色体異常が認められた高リスク被験者 14 名での ORR は 42.9%であり，MR 以上の割合は 71.4%であった。このうち，del（17p）を有する 8 名の ORR は 37.5%，MR 以上の割合は 87.5%であった。被験者数は少ないものの，細胞遺伝学 的に高リスクであった被験者での ORR の結果は，全体の結果と大きな違いはないと考えられた。 安全性の結果 3 剤併用の曝露期間の中央値（範囲）は，139（2~735）日であった。治療期 1 では，24 名が 2 ～8 サイクルの治療を実施し，治療期 2 では，13 名が 9～12 サイクル，8 名が 12 サイクル以上の 治療を実施した。 98% の被 験 者で 1 件 以上 の有 害 事象 が 認め られ ， 発 現率 が高 か った 有 害事 象は ， 下痢 （70.9%），疲労（67.3%），血小板減少症（65.5%），悪心（60.0%），貧血（47.3%）であった。 Grade 3 以上の有害事象の発現率は 89.1%であり，発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は， 血小板減少症（63.6%），下痢（20.0%），疲労（20.0%），貧血，好中球減少症，及び肺炎（各 14.5%）であった。多くの有害事象（92.7%）が治験治療との関連があると判断された。 治験治療終了後 28 日以内の死亡が 4 名に報告され，3 名は原疾患により死亡し，1 名は肺炎及 びインフルエンザ後の多臓器不全により死亡した。 投与中止に至った有害事象のうち，7 名（12.7%）に報告された事象が治験治療と関連ありと 判断された。末梢性ニューロパチーが 15 名（27.3%）に報告され，Grade 3 が 1 名であり，Grade 4 はいなかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 102 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 重篤な有害事象の発現率は 70.9%であり，そのうち，Grade 3 の発現率は 25.5%，Grade 4 の発 現率は 45.5%であった。減量又は休薬に至った有害事象の発現率は 87.3%であった。発現率が高 かった減量又は休薬に至った有害事象は，血小板減少症（41.8% ），疲労（23.6%），下痢 （20.0%），嘔吐（10.9%）であり，すべてが Grade 2 以下であった嘔吐を除き，多くが Grade 3 以上であった。 QTcF が 500 ms を超えた被験者はいなかった。QTcF がベースラインから 30 ms 超 60 ms 以下延 長した被験者は 3 名であった。 • 臨床的に注目すべき有害事象 本試験では，特定の有害事象を臨床的に注目すべき有害事象として，グループ化し評価した。 発現率が高かった臨床的に注目すべき有害事象は，「無力症及び疲労」（70.9%），「骨髄抑 制」（1.8～65.5%），「末梢性ニューロパチー」（50.9%），「出血」（25.5%），「感染症（肺 炎）」（18.2%），「腎機能障害」（18.2%）であった。臨床的に注目すべき有害事象の 84%が治 験治療との関連ありと判断された。 「血小板減少症」の発現率は 65.5%であり，Grade 3 以上の発現率は 63.6%であった。「血小板 減少症」の発現期間の中央値（範囲）は，20（4～197）日であった。「出血」の発現率は 25.5% であり，発現率が高かった「出血」は，鼻出血（10.9%），挫傷（9.1%）であったが，Grade 3 以 上の「出血」は少なく，Grade 3 が 1 名のみで，Grade 4 はいなかった。「出血」により死亡した 被験者又は治験治療を中止した被験者はいなく，重篤な有害事象も報告されなかった。 「感染症（肺炎）」に分類された肺炎の発現率は 16.4%であり，Grade 3 が 10.9%，Grade 4 が 3.6%であり，多くが Grade 3 以上であった。敗血症を伴う肺炎により 1 名が死亡した。肺炎によ り治験治療を中止した被験者は 3.6%であり，重篤な有害事象として肺炎が報告された被験者は 14.5%であった。また，「感染症」に分類された肺臓炎が 2 名（3.6%）に認められ，いずれも Grade 3 であった。 • 臨床検査結果 発現率が高かった血液学的検査異常は，血小板数低値，リンパ球数低値，好中球数低値，白血 球数低値，ヘモグロビン低値であった。新たに発現又はベースラインと比べて悪化した Grade 3 以上の血液学的検査異常の多くは，血小板数低値（77.8%），リンパ球数低値（67.4%）であった。 血液生化学的検査異常の多くは Grade 2 以下であり，Grade 3 以上の発現率が高かった異常は，リ ン酸低値（11.5%），ナトリウム低値（11.1%），カリウム低値（9.3%）であった。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）及び遊離サイロキシン（FT4）のベースライン値が正常であった 被験者は，それぞれ 70.9%及び 72.2%であり，多くが正常であった。ベースライン後に TSH 及び FT4 が高値にシフトした被験者は，それぞれ 12.7%及び 3.6%，低値にシフトした被験者は，それ ぞれ 3.6%及び 1.8%であり，ともにシフトした被験者は少なかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 104 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 用量漸増コホート及び拡大コホートでの各種バイオマーカー解析から薬力学的プロファ イルを検討する。 試験方法 本試験は，多発性骨髄腫（MM）患者を対象に，パノビノスタットとボルテゾミブを併用投与 する第 Ib 相，用量漸増試験であった。適応型のベイズ流ロジスティック回帰モデル及び用量漸 増規準に従って用量漸増を行い，MTD を決定した。用量制限毒性（DLT）の定義は，第 1 サイ クルの初回投与後 21 日以内に発現した臨床的に重要と判断された有害事象又は臨床検査異常と した。 各コホートには 6 名以上の被験者を組み入れた。推奨用量のコホートに MTD 評価可能な被験 者が 12 名以上組み入れられた時点で用量漸増を終了することとした。MTD での安全性及び忍容 性を評価するため，計 22 名まで MTD コホートに組み入れることとした。 用量漸増コホートの開始用量は，パノビノスタット 10 mg，ボルテゾミブ 1.0 mg/m2 が安全で 適切と判断した。 ボルテゾミブ単剤投与で MM の症状が悪化又は期待した効果が得られなかった患者に対し，デ キサメタゾン 20 mg をボルテゾミブ投与日及び翌日に追加投与することで効果が改善したとの報 告がある。さらに，ボルテゾミブとデキサメタゾンの併用により再発又は難治性の MM 患者に対 して高い抗腫瘍効果が認められたとの報告もあることから，第 1 サイクルを完了した被験者には， 第 2 サイクルからデキサメタゾンを追加投与しても良いこととした。 2 回目の治験実施計画書改訂後，拡大コホートに被験者を 12～15 名組み入れ，パノビノスタッ トとボルテゾミブを以下の推奨用法・用量で併用投与し，安全性，忍容性及び PK データを収集 することとした。 • パノビノスタット：20 mg 週 3 回，2 週間投与後，1 週間休薬 • ボルテゾミブ：1.3 mg/m2 を Day 1，4，8，11 に投与 • デキサメタゾン：20 mg を Day 1，2，4，5，8，9，11，12 に投与 1 サイクルは 3 週間とし，すべての薬剤で 1 週間の休薬期間を設定した。8 サイクル終了後， ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの投与は終了し，パノビノスタットは病勢進行が認められるま で単剤で投与を継続した。 目標被験者数 • 用量漸増コホート 47 名（6 コホートの場合） • 拡大コホート 12～15 名 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 105 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 対象疾患及び主要な組入れ基準 主要な組入れ基準は以下のとおりであった • 18 歳以上の患者 • International myeloma working group（IMWG）基準に従い，MM と診断された患者 • 1 回以上の前治療歴（寛解導入療法後の自家幹細胞移植は可とするが，HDAC 阻害剤は不 可）を有する患者 • 再発又は再発かつ難治性の MM 患者 • ボルテゾミブによる治療が妥当と判断された患者 拡大コホートへの組入れ基準として，登録時に IMWG 基準に基づく測定可能病変を有する患 者を組み入れた。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，含量 5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして供給された。 ボルテゾミブは，各国の実施医療機関で調達され，1 バイアル中にボルテゾミブ 3.5 mg を含有 する 10 mL バイアルとして供給された。 デキサメタゾンは，各国の実施医療機関で調達され，デキサメタゾンの含量は製造元により異 なっていた。 パノビノスタットの製剤管理番号及びバッチ番号は以下のとおりであった。 含量 パノビノスタット 5 mg 製剤管理番号 バッチ番号 06-0626US 07-0076US 07-0431US 08-0058US 08-0059US 07JM-021 08-0453US 08-0454US 08JM-282 09-0216US 09-0217US 09-0240US 08JM-261 08JM-282 10-0037US 10-0038US 10-0082US 09JM-247 10-0405US 10-0416US H553IE 10-0416US H552IE 10-0678US 10-0679US 10-0680US H831FG Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ 含量 パノビノスタット 20 mg Page 106 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 製剤管理番号 バッチ番号 06-0626US 07-0076US 07-0431US 08-0058US 08-0059US 07JM-035 08-0453US 08-0454US 09-0216US 09-0240US 09-0217US 08JM-264 08JM-263 08JM-262 10-0037US 10-0038US 10-0082US 09JM-248 10-0405US 10-0416US 10-0416US H747IF Source: 5.3.5.2-2-B2207 試験-Table 9-2 用量及び投与方法 パノビノスタットは，用量漸増コホートでは，1 日 1 回 20 mg を毎週週 3 回（1 サイクル 21 日 の Day 1，3，5，8，10，12，15，17，19）経口投与された。拡大コホートでは，2 週間投与後， 1 週間休薬の投与スケジュールに変更され，1 日 1 回 20 mg を週 3 回（Day 1，3，5，8，10，12） 経口投与後，Day 13～21 は休薬された。 ボルテゾミブは，用量漸増コホートでは，3～5 秒のボーラス静注として 1.3 mg/m2 で週 2 回，2 週間（Day 1，4，8，11）投与後，10 日間（Day 12～21）休薬された。拡大コホートも同じ投与 スケジュールであった。 デキサメタゾンは，1 日 1 回 20 mg を経口投与され，用量漸増コホートでは，第 2 サイクル以 降に治験責任医師の判断により週 4 回，2 週間（Day 1，2，4，5，8，9，11，12）に投与可能と し，必要であればその後も投与を継続してよいこととした。拡大コホートでは，第 2 サイクルの Day 1 に投与開始し，週 4 回，2 週間（Day 1，2，4，5，8，9，11，12）投与後，Day 13～21 に 休薬された。 投与（観察）期間 パノビノスタットとボルテゾミブの併用投与期間は最大で 8 サイクルとし，その後，病勢進行 が認められるまで，許容できない毒性が認められるまで，治験責任医師が継続不能と判断するま で，又は同意撤回まで，パノビノスタットを投与継続できることとした。デキサメタゾン + パノ ビノスタットの併用を継続する期間は治験責任医師の判断により決定することとした。 評価項目 有効性：有効性の評価には，IMWG による効果判定基準を用い，効果判定では，血清中及び尿 中 M 蛋白，血清遊離軽鎖グロブリン，骨髄中の形質細胞数，骨病変，軟部組織形質細胞腫を定 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 107 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 期的に評価した。2006-2007 年版の IMWG 基準では，効果判定は，sCR，CR，VGPR，PR，SD， 進行（PD）に分類されていたが，2009-2011 年版では，MR が追加された。 有効性評価項目は，用量漸増コホート及び拡大コホートでの最良総合効果による奏効率（sCR + CR + VGPR + PR）（ORR），奏効までの期間（TTR），奏効期間（DOR）などであった。 安全性：安全性の主な目的はパノビノスタットの MTD を決定することであった。MTD はボル テゾミブ併用下でのパノビノスタットの最高用量であり，第 1 サイクル中に発現した用量制限毒 性（DLT）に基づく過量投与制御基準を満たす用量と定義した。安全性は，すべての有害事象及 び重篤な有害事象を観察，記録し，臨床検査値，診察，バイタルサイン，体重，ECOG PS，心電 図，甲状腺機能検査を定期的に実施した。また，必要に応じて，心酵素，MUGA スキャン又は 心エコー検査など心機能の評価を繰り返し実施した。 PK：以下の時点で血液サンプル 6 mL（パノビノスタット用に 2 mL，ボルテゾミブ用に 4 mL）を採取した。 • ボルテゾミブ：第 1 サイクルの Day 8，9，10 の投与前，投与後 5 分（0.083 時間），15 分後 （0.25 時間），0.5，1，2，3，4，6，8，24，48 時間後（48 時間後の採取は Day 10 の投与前 に実施）。 • パノビノスタット：第 1 サイクルの Day 8，9，10，15，16，17 の投与前，投与後 0.5，1，2， 3，4，6，8，24，48 時間（48 時間の採取はそれぞれ，Day 10，17 の投与前に実施）。 本試験では以下の PK パラメータを評価した。 • 用量漸増コホートで併用投与したボルテゾミブ • 用量漸増コホートでボルテゾミブ併用下又は非併用下でのパノビノスタット • 拡大コホートでデキサメタゾン併用下又は非併用下でのパノビノスタット及びボルテゾ ミブ 統計手法 DLT の発現率に基づき MTD を推定し，過量投与制御を伴う適応型のベイズ流ロジスティック 回帰モデル及び用量漸増規準に従って用量漸増を行った。 適応型のベイズ流ロジスティック回帰モデルから推定された用量を，推奨用量と判断し，それ までに得られた毒性プロファイルに対する臨床的評価と総合的に判断して，次の用量の組合せを 決定した。MTD は，12 名以上が MTD の用量で投与を受け，過剰かつ許容できない毒性発現の 事後確率が 25%未満となる可能性が最も高い用量と定義した。6 パラメータロジスティックモデ ルから推定した MTD を検討し，試験で実施されたすべての用量の次のサイクルで得られた忍容 性データを考慮したすべての安全性評価を基に最終的な推奨用量を決定した。 ボルテゾミブ併用下でのパノビノスタットの MM に対する抗腫瘍効果は，IMWG 基準に基づ く最良総合効果を用いて評価した。PR 以上の最良総合効果が得られた被験者の割合を ORR とし Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 108 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 て算出し，用量漸増コホート又は拡大コホートごとに提示した。用量漸増コホート及び拡大コホ ートでの ORR の両側 95%信頼区間（CI）を正確検定により算出した。用量漸増コホート及び拡 大コホートの有効性については，以下の患者集団を対象としたサブグループ解析も実施した。 • ボルテゾミブに抵抗性を示した患者 • 組入れ前に受けた直近の治療に抵抗性を示した患者集団 安全性について，有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）14.1 版を使用した。 また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を 用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 試験成績 用量漸増コホートでは，登録された 47 名全員が治験治療を 1 回以上受け，ベースライン後に 1 回以上の安全性評価を受けた。したがって，47 名全員を最大の解析対象集団（FAS）及び安全性 解析対象集団（SAF）とした。有効性解析対象集団は，FAS のうち，ベースラインで IMWG 基準 に基づく測定可能病変を有した 43 名とした。MTD 決定集団は，治験実施計画書で規定した MTD の評価に必要な最低限の条件を満たした 38 名とした。PK 解析対象集団は，評価可能な PK データが 1 回以上得られた集団とし，パノビノスタットは 40 名，ボルテゾミブは 34 名であった。 拡大コホートでは，登録された 15 名全員を FAS，SAF，パノビノスタット及びボルテゾミブ の PK 解析対象集団とし，有効性解析対象集団は 14 名とした。 人口統計学的特性及び背景特性 人口統計学的特性及び背景特性は，用量漸増コホート及び拡大コホートで同様であり，ECOG PS は拡大コホートの被験者で良好であった。用量漸増コホートでは，全体で男性が女性より 2 倍多く，全被験者が白人であった。年齢の中央値は，全体で 62.0 歳であり，パノビノスタット 20 mg + ボルテゾミブ 1.0 mg/m2 コホートで低く（54.0 歳），パノビノスタット 30 mg + ボルテゾ ミブ 1.3 mg/m2 コホートでやや低かった（61.0 歳）。これら 2 コホートの 65 歳未満の割合は，い ずれも 85.7%であり，全体の 68.1%と比べて高かった。拡大コホートでは，男性（73.3%）及び白 人（93.3%）が多くを占め，年齢の中央値（範囲）は，62（48～71）歳であり，65 歳未満の割合 は 80.0%であった。 用量漸増コホートでの MM と診断されてからの期間は，全体で多く（91.5%）が 2 年以上， 40.4%が 5 年以上であり，ISS に基づく病期分類で stage I であった被験者が 40.3%と最も多く， stage II が 24.2%，stage III が 32.3%，不明が 3.2%であった。血清 β2 ミクログロブリン値が 3.5 mg/L 以上であった被験者の割合は，用量漸増コホート全体で 55.3%，拡大コホートで 46.7% であった。オリゴ分泌型 MM 患者は，用量漸増コホート全体で 12.8%，拡大コホートで 6.7%で あった。 MM に対する前治療は，用量漸増コホートの各コホート間で概ね同様であった。用量漸増コホ ート全体及び拡大コホートともに，MM に対する前治療レジメン数の中央値は 2 レジメンで， Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 109 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 40%以上が 3 レジメン以上であり，メルファラン，ボルテゾミブ，ボルテゾミブとデキサメタゾ ンとの併用が前治療として多く使用されていた。用量漸増コホート全体及び拡大コホートともに， 多くの被験者で造血幹細胞移植の治療歴があった。用量漸増コホート全体での MM に対する前治 療レジメン数の中央値（範囲）は，2（1～10）レジメンであった。3 レジメン以上の前治療を受 けた被験者が多く，用量漸増コホート全体で 46.8%，用量漸増の MTD コホート（パノビノスタ ット 20 mg + ボルテゾミブ 1.3 mg/m2）で 41.1%，拡大コホートで 46.6%であった。用量漸増コホ ート全体では，全員に造血幹細胞移植の治療歴があり，内訳は自家幹細胞移植が 93.3%，同種幹 細胞移植が 6.7%であった。用量漸増コホートの MTD コホートでは，64.7%に自家幹細胞移植の 治療歴があり，前治療としてメルファランが最も多く使用され（64.7%），ボルテゾミブが 52.9%，ボルテゾミブとデキサメタゾンが直近の治療として 11.8%で使用されていた。拡大コホ ートでは，自家幹細胞移植が 76.6%，同種幹細胞移植が 8.5%であり，前治療として，ボルテゾミ ブ又はメルファランが多く使用されており（各 73.3%），40%が直近の前治療でボルテゾミブと デキサメタゾンを併用で使用されていた。 用量漸増コホート全体及び拡大コホートともに，再発かつ難治性の MM 患者が多かった（用量 漸増コホート全体 53.2%，拡大コホート 53.3%）。難治性の MM とは，MR 以上の効果が得られ なかった，若しくは直近の治療中又は治療後 60 日以内に病勢進行が認められた MM 患者と定義 した。用量漸増コホート全体では，31.9%がボルテゾミブを含む治療に抵抗性を示し，25.5%が病 勢進行によりボルテゾミブ抵抗性と判断された。拡大コホートでは，4 名（26.7%）がボルテゾ ミブを含む治療に抵抗性を示し，このうち 2 名が病勢進行によりボルテゾミブ抵抗性と判断され た。用量漸増コホートの MTD コホートでも，8 名（47.1%）が再発かつ難治性の MM 患者であり， 4 名（23.5%）がボルテゾミブを含む治療に抵抗性を示したが，直近のボルテゾミブによる治療 で抵抗性と判断された被験者はいなかった。 有効性の結果 • ORR（FAS） 用量漸増コホート全体の FAS（n=47）での ORR（95%CI）は，44.7（30.2～59.9）%と高く， sCR 及び CR と判定された被験者が各 2 名，VGPR が 3 名，PR が 14 名であった。用量漸増コホ ート全体でボルテゾミブ抵抗性となった 15 名（FAS）のうち，3 名が PR と判定され，ORR は 20%であった。用量漸増コホートの MTD コホートの FAS（n=17）での ORR（95%CI）は，52.9 （27.8～77.0）%であり，sCR と判定された被験者が 1 名，CR 及び VGPR が各 2 名，PR が 4 名で あった。ボルテゾミブ抵抗性となった 4 名（FAS）のうち，PR 以上と判定された被験者はいなか った。 拡大コホートの FAS（n=15）での ORR（95%CI）は，73.3（44.9～92.2）%であり，VGPR と判 定された被験者が 3 名，PR が 8 名であった。拡大コホートでボルテゾミブ抵抗性となった 4 名 （FAS）のうち，2 名が PR と判定された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 110 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ORR（有効性解析対象集団） 用量漸増コホート全体の有効性解析対象集団（n=43）での ORR（95%CI）は，44.2（29.1～ 60.1）%と高かった。用量漸増コホートの MTD コホート（n=15）での ORR（95%CI）は，46.7 （21.3～73.4）%と高く，FAS との違いは，PR が FAS の 4 名に対し，有効性解析対象集団では 2 名であった。 拡大コホートの有効性解析対象集団（n=14）での ORR（95%CI）は，71.4（41.9～91.6）%と 高く，FAS との違いは，PR が FAS の 8 名に対し，有効性解析対象集団では 7 名であった。 • TTR 及び DOR 拡大コホートの FAS での TTR の中央値（範囲）は，44.0（22～1393）日であった。DOR の中 央値は，打ち切りが多かったため推定できなかったが，DOR の追跡期間は 9～268 日であった。 用量漸増コホートの MTD コホートの FAS では，TTR の中央値（範囲）は，85（22～1393）日， DOR の中央値（範囲）は，509（24～946）日であった。 拡大コホートの有効性解析対象集団での TTR の中央値（範囲）は，54.0（22～1393）日であっ た。DOR の中央値は，打ち切りが多かったため推定できなかった。用量漸増コホートの MTD コ ホートの有効性解析対象集団では，TTR の中央値（範囲）は，148（22～1393）日であった。 DOR の中央値は，打ち切りが多かったため推定できなかった。 • ボルテゾミブ抵抗性患者でのサブグループ解析 直近のボルテゾミブによる治療で抵抗性となった被験者は，用量漸増コホート全体で 15 名， 拡大コホートで 4 名であり，計 19 名であった。 用量漸増コホート全体の FAS（n=15）のうち，PR と判定された被験者が 3 名，MR が 2 名， SD が 5 名であった。用量漸増コホートの MTD コホート（n=4）では，MR 及び SD と判定された 被験者が各 1 名であり，その他 2 名は Unknown であった。 拡大コホートの FAS（n=4）のうち，PR と判定された被験者が 2 名，MR が 1 名であり，1 名 は効果が認められず，進行（PD）となった。 • ボルテゾミブと免疫調節薬の両方に抵抗性となった患者でのサブグループ解析 ボルテゾミブと免疫調節薬の両方に抵抗性となった被験者は，用量漸増コホート全体で 10 名， 拡大コホートで 3 名であり，計 13 名であった。 用量漸増コホート全体の FAS（n=10）のうち，PR と判定された被験者が 1 名，MR が 2 名， SD が 4 名であった。2 名は効果が認められず，進行（PD）となり，1 名は Unknown であった。 用量漸増コホートの MTD コホート（n=3）では，MR，SD，又は進行（PD）と判定された被験 者が各 1 名であった。 拡大コホートの FAS（n=3）のうち，PR 及び MR と判定された被験者が各 1 名であり，1 名は Unknown であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 111 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 安全性の結果 • MTD 認められた毒性プロファイルの臨床評価及び適応型のベイズ流ロジスティック回帰モデルから 得られた結果に基づき，MTD はパノビノスタット 20 mg + ボルテゾミブ 1.3 mg/m2 に決定された。 また，パノビノスタットの 2 週間投与後，1 週間休薬の投与スケジュールの推奨用量は，パノビ ノスタット 20 mg（週 3 回），ボルテゾミブ 1.3 mg/m2，デキサメタゾン 20 mg と決定した。 ボルテゾミブ併用下のパノビノスタットの MTD を決定し，安全性データレビューを実施した 後，拡大コホートの開始前に治験実施計画書を改訂した。拡大コホートでは，パノビノスタット とボルテゾミブをそれぞれの MTD である 20 mg，1.3 mg/m2 で併用投与することとしたが，ボル テゾミブと同様にパノビノスタットも，2 週間投与後，1 週間休薬する間欠的な投与スケジュー ルを適用することで，血小板数の回復を促進し，休薬を最小限となるようにした。デキサメタゾ ンについては，非臨床データからパノビノスタット，ボルテゾミブ及びデキサメタゾンの 3 剤併 用療法は，2 剤併用療法よりも優れた抗腫瘍効果を示すことが報告されている。臨床データでも， 再発又は難治性の MM 患者を対象に，ボルテゾミブとデキサメタゾンを併用することで，臨床的 ベネフィットが得られたとの報告があることから，全被験者にデキサメタゾンを追加投与するこ ととした。デキサメタゾンの追加投与は第 2 サイクルから開始し，これはパノビノスタット及び ボルテゾミブの PK を，デキサメタゾン非併用下（第 1 サイクル）又は併用下（第 2 サイクル） で解析するためであった。 有害事象 • 用量漸増コホート 用量漸増コホート全体の曝露期間の中央値（範囲）は 82（5～1039）日，MTD コホートでは 138（12～1039）日であり，MTD コホートの曝露期間は，各コホート間で最も長かった。また， MTD コホートの 4 名（23.5%）は，曝露期間が 12 ヵ月を超えた。 47 名全員に 1 件以上の有害事象が認められ，多くの被験者（95.7%）で Grade 3 以上の有害事 象が認められた。発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は，血小板減少症（85.1%）及び好中 球減少症（63.8%）などの血液関連事象であった。 多くの被験者（93.6%）で治験治療と関連がある有害事象が 1 件以上認められ，87.2%の被験者 で治験治療と関連がある Grade 3 以上の有害事象が認められた。発現率が高かった治験治療と関 連がある有害事象は，血小板減少症（74.5%），好中球減少症（59.6%）及び無力症（29.8%）で あった。 死亡は 3 名に報告され，2 名は試験期間中に原疾患により死亡し，1 名は治験治療終了後 28 日 以降に呼吸不全で死亡した。 重篤な有害事象の発現率は 61.7%であり，多くが治験薬との関連ありと判断された。発現率が 高 かっ た重篤 な有 害事象 は， 発熱（ 17% ）， 血小 板減 少症（ 14.9% ） ，及 び好 中球減 少症 （8.5%）であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 112 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 投与中止に至った有害事象の発現率は，38.3%であり，最も発現率が高かった事象は，血小板 減少症（8.5%）であった。 減量又は休薬に至った有害事象の発現率は，74.5%であり，発現率が高かった事象は，血小板 減少症（48.9%），無力症（25.5%），好中球減少症（23.4%），発熱及び気道感染（各 17.0%） であった。 本試験で認められた出血関連事象は，鼻出血（14.9%，いずれも Grade 1），Grade 3 の胃出血 （2.1%），Grade 3 の胃腸出血に伴う Grade 2 の血便排泄（2.1%）であった。 • 拡大コホート 拡大コホートの曝露期間の中央値（範囲）は 159（45～353）日であった。 15 名全員に 1 件以上の有害事象が認められ，多くの被験者（86.7%）で Grade 3 以上の有害事 象が認められた。発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は，血小板減少症（66.7%），好中球 減少症（46.7%），リンパ球減少症（33.3%），及び低リン酸血症（26.7%）であった。 15 名全員に治験治療と関連がある有害事象が 1 件以上認められ，73.3%の被験者で治験治療と 関連がある Grade 3 以上の有害事象が認められた。発現率が高かった治験治療と関連がある Grade 3 以上の有害事象は，血小板減少症（66.7%），好中球減少症（46.7%），低リン酸血症及 びリンパ球減少症（各 26.7%）であった。 死亡は試験期間中 2 名に報告され，それぞれ損傷及び虚血性脳卒中により死亡したが，いずれ も治験治療と関連なしと判断された。 重篤な有害事象の発現率は 40.0%（6/15 名）であり，そのうち 4 名に発現した重篤な有害事象 が治験治療と関連ありと判断された。発現率が高かった重篤な有害事象は，血小板減少症 （26.7%）及び脱水（13.3%）であった。 投与中止に至った有害事象の発現率は，33.3%（5/15 名）であり，末梢性ニューロパチー （13.3%）の発現率が最も高かった。 拡大コホートの血小板減少症の発現率は，All Grade で 73.3%，Grade 3 以上で 66.7%であり，用 量漸増コホートの MTD コホートと比べて低かった（All Grade で 94.1%，Grade 3 以上で 82.4%）。 減量又は休薬に至った有害事象の発現率は，73.3%（11/15 名）であり，発現率が高かった事象 は，血小板減少症（26.7%），無力症及び低リン酸血症（各 20.0%），腹部不快感，低カリウム 血症，浮動性めまい，末梢性ニューロパチー，不眠症，好中球減少症, 疲労，及び気道感染（各 13.3%）であった。 出血関連事象は，Grade 4 の脳出血が 1 名（6.7%）に報告されたのみであった。 用量漸増コホート及び拡大コホートともに，試験期間中の血液学的検査値及び血液生化学的検 査値は臨床的に管理可能な範囲内であり，バイタルサイン及び心電図に大きな変化は認められな かった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 113 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PK の結果 用量漸増コホートでは，パノビノスタット の曝露量（AUC0-24h 及び Cmax）は，パノビノス タットの増量に伴って増加するが，ボルテゾミブの用量の影響は受けないと考えられた。各コホ ートでのボルテゾミブ併用時のパノビノスタットの平均曝露量は，ボルテゾミブ非併用時と同様 であった。パノビノスタットの PK パラメータの変動幅は大きかったが，ボルテゾミブ併用時の 曝露量は，過去の試験の単剤投与時と比べて低い傾向にあった。ボルテゾミブの曝露量は，パノ ビノスタット又はボルテゾミブの用量にかかわらず各コホートで同様であった。 拡大コホートでは，ボル テゾミブ併用時の パノ ビノスタットの曝露量（ AUC0-24h 及び Cmax）は，第 1 サイクル Day 8 と比べて第 2 サイクル Day 8 で約 20%低かった。これは第 2 サイ クルから併用したデキサメタゾンによる CYP450 3A4 誘導の影響と考えられた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 115 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験方法 本試験は日本人の CTCL 及び低悪性度の ATL 患者を対象に，パノビノスタットを経口投与し た際の抗腫瘍効果を評価する多施設共同，単剤，非盲検，非ランダム化の国内第 II 相臨床試験で あった。 パノビノスタットは 1 日 1 回 20 mg を週 3 回（月，水，金曜日，又は火，木，土曜日，又は木， 土，月曜日），病勢進行又は抵抗性と判断されるまで経口投与した。本試験は 28 日間を 1 サイ クルとした。 目標被験者数 CTCL 患者は 14 名以上，低悪性度の ATL 患者は 21 名以上とした。 対象疾患及び主要な組入れ基準 主要な選択基準：2 レジメン以上の全身療法施行後に病勢進行が認められた難治性 CTCL 又は 低悪性度の ATL 日本人患者（20 歳以上）。第 1 群に組み入れられる CTCL 患者は IB 期～IVA2 期の菌状息肉腫又はセザリー症候群患者とし，CTCL による内臓障害（末梢リンパ節を除く）の 既往のある患者は本試験から除外した。第 2 群に組み入れられる低悪性度の ATL 患者は，くす ぶり型及び良好慢性型の低悪性度の ATL 患者とした。さらに，全身療法として 1 レジメン以上 の化学療法の治療歴のある患者とした。 主要な除外基準：中枢神経系の原発性腫瘍の既往歴を有する患者，脳転移のある患者又はその 既往歴を有する患者，又は心機能障害を有する患者。 治験薬，用量及び投与方法 対照薬 なし 用量及び投与方法 パノビノスタットカプセルは，1 日 1 回 20 mg を週 3 回（月，水，金曜日）経口投与した。28 日間を 1 サイクルとした。MWF 投与スケジュールを推奨したため，パノビノスタットの初回投 与日である第 1 サイクルの Day 1 は月曜日とした。バッチ番号は以下のとおりである。 含量 製剤管理番号 バッチ番号 5 mg カプセル 6002071.001 07JM-021 (J08004) 20 mg カプセル 6002072.001 07JM-035 (J08005) Source: 5.3.5.4-1-B1201 試験-Table 9-1 評価項目 有効性：本試験の主要目的は，難治性の CTCL 患者及び低悪性度の ATL 患者での奏効率を推 定することであった。modified Severity-Weighted Assessment Tool（mSWAT）による皮膚病変の評 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 116 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 価，画像検査［造影剤を用いたコンピュータ断層撮影（CT）が望ましい］によるリンパ節及び 内臓の評価，血液及び骨髄の評価を総合して奏効率を算出した。 安全性：安全性は，有害事象共通用語規準（NCI-CTCAE）に準じてすべての有害事象及び重 篤な有害事象を観察，記録した。また，血液学的検査，血液生化学的検査，甲状腺機能検査，尿 検査，診察，バイタルサイン，体重，performance status 評価，心機能の評価（心電図，心酵素な ど），左室駆出率評価のための MUGA スキャン，心エコー検査を定期的に実施し，安全性を評 価した。 PK：Sparse sampling（投与前，投与後 0.25，1～2，3～4，24，48 時間）を行ってパノビノスタ ットの血漿中濃度を測定し，ノンコンパートメント法により PK パラメータを算出した。なお， 本試験は安全性上の懸念により 4 名が試験に参加している時点で早期中止となったため，十分な PK 用サンプルは採取できず，詳細な PK 解析も実施できなかった。 統計手法 本試験は早期中止となったため，仮説検証に基づく主要解析は実施しなかった。 安全性の解析 では，有害事象，臨床検査異常及びバイタルサイン異常の発現率を要約した。QT/QTc 間隔は外 れ値の解析も行った。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。ま た，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用 いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 試験成績 4 名が組み入れられた後，皮膚潰瘍の発現による安全性上の懸念が認められたため，本試験は 早期中止となった。本試験の安全性を高めるために多くの対策が検討されたが，院内で皮膚コロ ニー形成が広まったこと，予防的に抗生物質を使用することにリスクがあることなどから，安全 性対策として一致した見解を得ることはできなかった。 人口統計学的特性： 男性，女性ともに各 2 名であった。年齢の中央値は 58.5 歳であり，CTCL 患者 3 名すべてが菌 状息肉腫であり，ATL 患者 1 名がくすぶり型であった。 有効性の結果 奏効が認められた被験者はなかった。しかし，個々の病変で mSWAT 判定による抗腫瘍効果が 認められた。 安全性の結果 4 名（CTCL 患者 3 名，ATL 患者 1 名）の安全性データを解析した。 CTCL 患者 2 名が治験薬を約 1 又は 2 サイクル投与され，CTCL 患者 1 名は 3 回しか投与され なかった。ATL 患者 1 名は 1 サイクル治験薬が投与された。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 117 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 4 名すべてに有害事象が発現した。3 名以上で発現した有害事象又は治験薬と関連がある有害 事象は血小板減少症（それぞれ 4 名，3 名）のみであった。Grade 3 以上の有害事象は，血小板減 少症，リンパ球減少症，敗血症，アラニンアミノトランスフェラーゼ増加，高血糖，低アルブミ ン血症，低カリウム血症，低リン酸血症，浮動性めまい，及び皮膚潰瘍（各 1 名）であり，ほと んどの事象は Grade 2 以下であった。 試験期間中に死亡した被験者はいなかった。 重篤な有害事象が CTCL 患者 2 名に 4 件報告され（浮動性めまい，敗血症，皮膚潰瘍，新生物 進行），新生物進行を除き，いずれもパノビノスタットと関連ありと判断された。2 名中 1 名は 試験中止後に死亡し，1 名は敗血症により試験を中止した。 臨床検査異常の重症度は，ほとんどが Grade 2 以下であった。バイタルサイン，心臓画像検査， 及び心電図に臨床的に重要な異常所見はなかった。 PK の結果 パノビノスタットの血漿中濃度は，投与から 3 時間以内に Cmax に到達し，平均値（標準偏 差）は 9.88（3.16）ng/mL であった。Day 1 の AUC0-24h の平均値（標準偏差）は，115（28.7） ng·hr/mL であった。Day 1 でのパノビノスタットの血漿中濃度はいずれの被験者も同程度であっ たが，Day 8 では個体間のばらつきが大きく，Cmax の最高値は 20.2 ng/mL，最低値は 1.69 ng/mL であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 119 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 末梢血のセザリー細胞の評価及び皮膚病変の効果を含む副次目的は，治験実施計画書の改訂 5 で評価しないこととした。 試験方法 本試験は，パノビノスタットを単剤投与する Simon の 2 段階デザインを用いた多施設共同，非 盲検，非ランダム化の国際共同試験であった。標準治療に難治性の菌状息肉症又はセザリー症候 群患者をベキサロテン治療歴の有無により 2 群に分け，パノビノスタット 20 mg を 1 日 1 回週 3 回経口投与した。 すべての被験者が 6 ヵ月以上の追跡期間を終了した又は試験を中止した際に主要解析を実施し た。 目標被験者数 118 名（ベキサロテンの治療歴があるグループ 1 に 59 名，ベキサロテンの治療歴のないグルー プ 2 に 59 名） 対象疾患及び主要な組入れ基準 年齢 18 歳以上，生検でステージ IB～IVA 期の菌状息肉症又はセザリー症候群と診断され，臓 器転移のない患者（セザリー症候群者の骨髄転移を除く）。パノビノスタット以外の脱アセチル 化酵素阻害剤を除いて，2 レジメン以上の全身療法による治療歴を有し，最終投与中又は投与後 に病勢進行が認められた患者。また，ECOG performance status（PS）が 2 以下の適切な PS を有し， 正常な肝機能，腎機能，及び心機能を有する患者。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 製剤管理番号及びバッチ番号は以下のとおりである。 治験薬 製剤管理番号 バッチ番号 パノビノスタット 20 mg 6002072.001 06JM-232 パノビノスタット 5 mg 6002071.001 06JM-231 パノビノスタット 20 mg 6002072.001 07JM-035 パノビノスタット 5 mg 6002071.001 07JM-021 パノビノスタット 20 mg 6002072.002 08JM-262 パノビノスタット 5 mg 6002071.002 08JM-283 パノビノスタット 20 mg 6002072.002 08JM-264 パノビノスタット 5 mg 6002071.002 08JM-261 パノビノスタット 20 mg 6002072.002 08JM-263 パノビノスタット 5 mg 6002071.002 08JM-282 パノビノスタット 5 mg 6002071.002 09JM-247 パノビノスタット 5 mg 6002071.004 H552IE Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 120 Confidential 治験薬 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 製剤管理番号 バッチ番号 パノビノスタット 20 mg 6002072.004 H696DF パノビノスタット 5 mg 6002071.006 H831FG パノビノスタット 20 mg 6002072.004 H751JF パノビノスタット 5 mg 6002071.008 11JM-228 パノビノスタット 5 mg 6002071.004 H752IF パノビノスタット 5 mg 3768959.005 Y1951107 Source: 5.3.5.4-2-B2201 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルのパノビノスタットを，20 mg/日で週 3 回（月，水，金 曜日又は Day 1，3，5）経口投与した。 投与（観察）期間 投与期間は固定せず，被験者は病勢進行又は許容できない毒性が発現するまで投与を継続した。 評価項目 有効性：主要評価項目は，mSWAT による皮膚病変の評価，コンピュータ断層撮影（CT）によ るリンパ節及び臓器の評価に基づく ORR であった。 副次的評価項目は，画像測定による皮膚病変の奏効の記録，セザリー症候群患者の血液及び骨 髄の評価，PGA，CTCL 関連症状及び PRO の改善の評価などであった。 安全性：安全性は，重症度別及び治験薬との関連別にすべての有害事象及び重篤な有害事象を 観察，記録し，血液学的検査，血液生化学的検査，凝固検査，甲状腺機能検査，及び尿検査の臨 床検査を定期的に実施した。また，バイタルサインを定期的に測定し，病歴，体重，身長， ECOG PS などの診察を実施し，心機能の評価を繰り返し実施した。心電図，human T-cell lymphotropic virus (HTLV-1）検査及び妊娠検査も実施し，胸部 X 線検査は臨床的に必要と判断さ れた場合，繰り返し実施できることとした。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集 （MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 PK：Day 1 及び Day 8 のパノビノスタット投与後に，limited sampling により血液サンプルを採 取し，血漿中のパノビノスタット及びその代謝物である BJB432 濃度を測定した。 統計手法 主要目的の評価のため，Type I error を 2.5%（片側）とする Simon の最適デザインの 2 段階検 定を用いた。帰無仮説（ORR 5%以下）を棄却し，真の ORR を 18%とし，90%の検出力を得るた めの各群の目標被験者数は 59 名であった。 主要解析は 6 ヵ月時点での ORR とし，最良総合効果で CR 又は PR と判定された被験者を奏効 とした。最良総合効果で未確定の CR 又は PR であった被験者，又は 6 ヵ月までに奏効が認めら Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 122 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ある被験者で 12 名，ベキサロテンの治療歴がない被験者で 14 名であった。ORR の推定値は 18.7%であった。疾患の再燃を進行（PD）としない感度分析では，奏効した被験者は 30 名であ り，ベキサロテンの治療歴がある被験者で 14 名，ベキサロテンの治療歴がない被験者で 16 名で あった。最大縮小からの 50%増加を進行（PD）とする感度分析では，ベキサロテンの治療歴が ない被験者でさらに 2 名が奏効と判定され，全体では 32 名が奏効と判定された。 PGA を用いた判定では，奏効と判定された被験者は 33 名（23.7%）であり，そのうち CR と判 定された被験者は，ベキサロテンの治療歴がある被験者で 3 名であり，ベキサロテンの治療歴が ない被験者ではいなかった。 全体の TTR の中央値（95%CI）は，82（30～113）日であった。PFS の中央値（95%CI）は， 114（87～143）日，DOR の中央値（95%CI）は，280（115～311）日であり，効果の持続性が認 められた。TTR，PFS，DOR にベキサロテンの治療歴がある被験者と治療歴がない被験者で大き な違いはなかった。 PRO の結果，全体の 25%で症状の改善が認められた。 安全性の結果 安全性で新たな又は予期しない所見は認められなかった。試験期間中に認められた 7 名の死亡 のうち，1 名の死因は治験薬との関連ありと判断された。 発現率が高かった有害事象は，血小板減少症，貧血，好中球減少症などの骨髄抑制関連であっ た。Grade 3 以上の血小板減少症又は好中球減少症の発現率は 10～20%であり，Grade 3 以上の貧 血の発現率は低かった。血小板減少症及び好中球減少症の多くは消失又は軽快し，治験薬の減量 又は休薬により管理可能であった。血小板減少症のため治験薬の投与を中止した 7 名はすべてベ キサロテンの治療歴がある被験者であり，血小板減少症が重篤な有害事象として報告された 5 名 中 4 名もベキサロテンの治療歴がある被験者であった。 血小板減少症に関連する臨床検査値では，試験期間中に多くの被験者で血小板数低値が認めら れ，約 20%の被験者で Grade 3 の検査異常が認められたが，Grade 4 の血小板数低値はまれであっ た。Grade 3 以上の血小板数低値の多くは，試験開始後 1 ヵ月超で認められ，発現期間の中央値 は 7～11 日と短かった。Grade 3 の血小板数低値が認められた被験者の割合は，ベキサロテンの 治療歴がない被験者と比べて治療歴がある被験者でやや高かった。ベースラインでの血小板数の 平均値は両被験者で同様であった。 悪心，下痢，及び嘔吐などの消化管関連事象の発現率が高かった。これらの事象はほとんどが Grade 2 以下であり，治験薬の投与中止に至ることはまれで，薬物療法，治験薬の減量又は休薬 によって管理可能であった。 パノビノスタットで既知の事象である Grade 2 以下の疲労が約 40%の被験者で認められ，発現 率はベキサロテンの治療歴がある被験者と比べて治療歴がない被験者でやや高かった。Grade 3 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 124 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 重篤な有害事象の発現率は 40.3%であり，ベキサロテンの治療歴がある被験者と治療歴がな い被験者で発現率に大きな違いはなかった。発現率が高かった事象は，発熱及び血小板減少 症（各 4.3%）であった。 • 投与中止に至った有害事象の発現率は 31.7%であり，ベキサロテンの治療歴がある被験者と 治療歴がない被験者で発現率に大きな違いはなかった。発現率が高かった事象は，血小板減 少症（5.8%），疲労及び好中球減少症（各 2.9%），心電図 QT 延長（2.2%）であった。2009 年 11 月 30 日のデータカットオフ日以降，ベキサロテンの治療歴がない被験者で 2 名が新た に Grade 3 の血小板減少症又は好中球減少症により投与を中止した。 • 臨床的に注目すべき有害事象の発現率は 87.8%であり，ベキサロテンの治療歴がある被験者 と治療歴がない被験者で発現率に大きな違いはなかった。 • 血液学的検査異常の発現率に，ベキサロテンの治療歴がある被験者と治療歴がない被験者で 大きな違いはなかった。発現率が高かった Grade 3 以上の血液学的検査異常は，血小板数低 値，ヘモグロビン低値，好中球数低値，白血球数低値，リンパ球数低値であった。Grade 3 以 上の血小板数低値の発現率は，ベキサロテンの治療歴がある被験者でわずかに高かった。 • 血液生化学的検査異常の発現率に，ベキサロテンの治療歴がある被験者と治療歴がない被験 者で大きな違いはなかった。血液生化学的検査異常の多くは，Grade 2 以下であり，発現率が 高かった異常は，トリグリセリド高値，血糖高値，クレアチニン高値，アルブミン低値，カ ルシウム低値，リン酸低値であった。 • 試験期間中に QTcF が 480 ms を超えた被験者が 2 名（1.4%）に認められ，500 ms を超えた被 験者はいなかった。ベースラインから 60 ms を超える QTcF 延長が認められた被験者は，ベ キサロテンの治療歴がある被験者で 4 名（5.1%），ベキサロテンの治療歴がない被験者で 1 名（1.7%）であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 126 Confidential • 無増悪生存期間を評価する。 • ポピュレーション薬物動態（PK）を検討する。 • QTc 間隔をモニタリングする。 • パノビノスタット経口剤の安全性及び忍容性を評価する。 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験方法 本試験は，単一群，3 ステージ，非盲検，多施設共同の第 II 相試験であり，スクリーニング期 （1～15 日間）と投与期で構成された。 目標被験者数 120 名（ステージ 1：25 名，ステージ 2：32 名，ステージ 3：63 名） 対象疾患及び主要な組入れ基準 対象集団は，フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）CML-CP で，イマチニブ及び別の BCR-ABL TKI に対して抵抗性を示す 18 歳以上の成人患者であった。末梢血及び骨髄の芽球の割合が 15% 未満，末梢血及び骨髄の芽球と前骨髄球の合計の割合が 30%未満，末梢血の好塩基球の割合が 20%未満，血小板数が 100 × 109/L（100,000/mm3 以上）で，かつ肝臓又は脾臓の病変は別として 骨髄外に白血病病変が認められない場合を CML-CP と定義した。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは 5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセル。 用量及び投与方法 28 日間を 1 サイクルとし，すべての被験者は，週 3 回，1 日 1 回朝の一定時刻にパノビノスタ ッ ト 20 mg を 経 口 投 与し た。 投与 の際 は， 2 時 間以 上の 絶食 （水 の飲 用は 許容 ）の 後 ， 8 oz/240 ml の水で服用した。有害事象が生じた場合又は治験担当医師が必要と判断した場合には， 投与量の 5 mg 減量（2 回まで減量可）又は 10 mg 減量（1 回減量）あるいは投与中断することを 許可した。対照群は設定しなかった。 投与（観察）期間 スクリーニング期：1～15 日間 投与期間：許容できない毒性又は病勢進行がみられるまで投与継続を可能とした。 評価項目 有効性：主要評価項目は，実施医療機関で実施された骨髄検査に基づく MCyR とした。末梢血 試料及び骨髄外病変の判定結果を解析し，CHR 及び MR を算出した。腫瘍病変のうち臨床的に Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 127 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 重要な部位については，ベースラインで画像検査及び/又は診察で評価した。所定の奏効が認め られるまで，さらにその後は臨床的必要性に応じ同一方法で評価を繰り返した。 安全性：すべての有害事象及び重篤な有害事象を観察，記録し，これらの重症度及び治験薬と の関連を評価した。また，血液学的検査，血液生化学的検査，凝固検査及び甲状腺機能検査を定 期的に実施し，バイタルサインも定期的に測定した。体重や performance status を含む診察，心機 能検査（心電図，心臓画像検査），並びに妊娠の有無の検査も実施した。 PK：第 1 サイクルの Day 1，5，8，26 に血漿中パノビノスタット濃度を測定した。 バイオマーカー：BCR-ABL mRNA の発現（分子遺伝学的寛解）は定量的ポリメラーゼ連鎖反 応法で解析し，突然変異の分析には直接塩基配列決定法を用いた。 薬力学的マーカー：骨髄穿刺液から作成した細胞ブロックを用い，BCR-ABL のタンパク質発 現，ヒストンアセチル化，リン酸化 Crk などの他の経路のタンパク質発現を，免疫組織化学検査 を用いて変動の有無を探索的に検討した。検査の実施には組織及び試薬の使用可能性を考慮した。 統計手法 試験に組み入れられ，治験薬が 1 回以上投与されたすべての被験者である最大の解析対象集団 （FAS）を用いて，有効性結果，人口統計学的特性，ベースライン特性，治験薬投与データを集 計した。MCyR（主要目的）が得られなかったことから，副次的評価項目は解析しなかった。 PK 解析対象集団はパノビノスタットの PK データが 1 回以上得られたすべての被験者とし，す べての PK 解析の対象となった。被験者ごとのパノビノスタットの血漿中濃度及び平均血漿中濃 度の経時的推移を提示するとともに，平均値の図を提示した。 バイオマーカーは，BCR-ABL 突然変異の割合を表にまとめ，さらに BCR-ABL 転写物のベー スライン値及びベースライン後の最低値に関する要約統計量を提示した。 安全性の解析結果は，治験薬が 1 回以上投与され，ベースライン後に 1 回以上の評価を受けた すべての患者で構成される安全性解析対象集団（SAF）を用いて集計した。治験薬投与中に発現 した有害事象（新たに発現又はベースライン後に悪化）の発現率については，器官別大分類別， 重症度別（NCI-CTCAE による Grade 評価，該当 Grade がない場合は，軽度，中等度，高度）， 有害事象の種類別，及び治験薬との関連別に集計した。死亡及び重篤な有害事象を集計し，すべ ての死亡（試験期間中の死亡及び追跡期間中の死亡）は一覧で提示した。有害事象の標準化に際 し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化 に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本 語（PT）を記載した。 一部の国でのプロトロンビン時間を除き，臨床検査値は国際単位に変換した。重症度の Grade は共通用語規準（NCI-CTC）に基づき算出し，該当 Grade がない場合は，臨床検査値の正常範囲 に基づき，低値，正常値，高値と判定した。CTC の Grade に基づき，新たに発現又は悪化した臨 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 128 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 床検査異常は，臨床検査項目別に提示した。臨床検査データについては，Grade 及び正常範囲を 用い，悪化の有無及びシフトテーブル（ベースライン値～ベースライン後の最悪値）を提示した。 試験成績 本試験では 3 ステージ全体で 120 名を組み入れる計画であったが，第 1 ステージで有効性が認 められなかったことから，試験中止となった。試験中止は治験実施計画書の規定に準じて決定さ れた。 第 1 ステージでは，予定被験者数 25 名に対して 29 名が登録され，治験薬を投与した。試験中 止により，29 名全員が治験薬投与中止となったが，FAS 及び SAF の対象とした。29 名中 22 名 （75.9%）において投与後に 1 回以上の PK 解析が行われ，PK 解析対象集団の対象とした。 有効性の結果 細胞遺伝学的寛解に関する初回評価は，第 2 サイクル（56 日間）の終了時に実施することを規 定していた。 29 名中 19 名（65.5%）は病勢進行のために投与中止となり，規定時点まで投与を継続できた被 験者が少なく，細胞遺伝学的分析を実施できたのは，29 名中 5 名であった。これらの 5 名のうち 治験実施計画書に規定した MCyR の基準に適合した被験者はいなかった。1 名は第 2 サイクル （6 週目）に CHR となったが，細胞遺伝学的検査の結果，Ph+陽性細胞は残存しており（非変異 クローン），CyR は認められなかった。この被験者では BCR-ABL T315I 変異クローンの消失も 認められ，第 12 サイクル（48 週目）まで病勢進行が認められず，パノビノスタット投与が継続 された。 安全性の結果 投与期間の中央値（範囲）は 40（8～334）日であり，投与中止率が高かったため，投与期間は 短かった。 試験期間中（投与中止から 28 日間）に死亡した被験者はいなかった。投与中止から 29 日以上 経過後の追跡調査期間中に 3 名の死亡が報告された。これらの死亡の原因は，敗血症（最終投与 から 43 日後），びまん性肺胞障害（最終投与から 113 日後），及び病勢進行（最終投与から 257 日後）であった。 重篤な有害事象は投与期間中に 4 名，追跡調査期間中に 1 名に報告された。これらのうち，2 名で報告された重篤な有害事象（投与期間中の肺塞栓症及び QT 延長：1 名，追跡調査期間中の 多臓器不全：1 名）は，治験薬との関連が否定されなかった。 投与中止に至った有害事象が 6 名に認められ，6 名中 2 名で投与中止に至った有害事象は重篤 な有害事象でもあった（QT 延長が 1 名，白血球増加症が 1 名）。他 4 名は，それぞれ白血球数 増加，血小板減少症，好中球減少症，QTC 間隔延長（いずれも非重篤有害事象）により投与を中 止した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 129 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 発現率が高かった有害事象は，悪心（10 名，34.5%），疲労（8 名，27.6%），血小板減少症及 び下痢（各 7 名，24.1%）であった。Grade 3 以上の有害事象は 14 名に報告された。本試験では， Grade 3 以上を含む臨床的に重要な肝関連事象，腎関連事象，心血管関連事象は報告されなかっ た。Grade 3 以上の血球減少症が 5 名に報告され，その多くで 3～23 日間持続する複数の事象が 発現していた。Grade 3 の胃腸関連事象が 1 名に報告され，本被験者で報告された悪心及びびら ん性胃炎は 2 日後に回復したが，胃腸出血は入院を要し，重篤な有害事象として報告された。 Grade 3 以上の血栓性事象及び塞栓性事象が 2 名で報告され，重篤な有害事象とされた。 血小板数がベースラインでは正常値であったものの，投与後低値となった被験者が 5 名認めら れ，いずれも血小板減少症に関連する有害事象で投与中止には至らなかった。血小板数がベース ラインでは正常で，投与後に高値及び低値を示した 4 名中 1 名が血小板減少症により投与を中止 し，3 名はヒドロキシウレアを投与された。白血球数がベースラインでは正常値であったものの， 投与後高値となった 5 名中 1 名は，白血球数高値により投与を中止した。白血球数がベースライ ンでは正常で，投与後に高値及び低値を示した 1 名が血小板減少症により投与を中止した。 第 1 サイクル Day 26 に，QTcF が 500 ms を超えた被験者が 1 名認められ，QTcF はベースライ ンから 60 ms 超延長していた。本事象は重篤な有害事象として報告され，投与中止に至った。31 ～60 ms の QTcF 延長が 9 名に認められた。 PK の結果 評価可能な PK データが得られた被験者は Day 1 及び 8 合計で 16 名であった。Day 1 の Tmax の中央値（範囲）は，1.5（0.2～3.6）時間であった。パノビノスタットの Cmax 及び AUC0-24 の 平均値 ± 標準偏差は，それぞれ 9.1 ± 4 ng/mL 及び 96 ± 41 ng・hr/mL であった。Day 8 の PK パラ メータ（Cmax 及び AUC）は，Day 1 よりも約 30～40%高かったことから，パノビノスタットは 多少の累積があると考えられた。また，PK は線形性を示すと考えられた。 バイオマーカーの結果 BCR-ABL 突然変異を中央測定機関で直接塩基配列決定法を用いて分析した際，19 名中 10 名に突 然変異が認められた。高頻度にみられた突然変異は，E255V（4 名）及び T315I（3 名）であった。 ベースラインでは他の突然変異も認められていた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • 無増悪生存期間 • 安全性及び忍容性 • パノビノスタットの薬物動態（PK） Page 131 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験方法 本試験は，2 レジメン以上の前治療を受け（最初の治験実施計画書では，ボルテゾミブ又はレ ナリドミドを含むこととしていた），かつ直近の治療法に抵抗性を示した MM 患者にパノビノス タットを経口投与する，単群，3 ステージ，非盲検，多施設，国際共同の第 II 相試験であった。 パノビノスタットは，20 mg を 1 日 1 回，週 3 回（各サイクルの Day 1，3，5，8，10，12，15， 17，19），毎週経口投与した。1 サイクルは 21 日間とし，病勢進行が認められるまで投与を継続 することとし，毒性及び不忍容による用量調節（減量又は休薬）を許容した。 ステージごとに規定した有効性を確認してから，次のステージに被験者を登録することとした。 本試験は，第 2 及び第 3 ステージの登録を開始する前に中止となった。 本試験では，治験実施計画書を 1 回改訂しており，改訂 1 では，パノビノスタットの有効性が 低いことが示唆され，被験者への治験薬投与を制限するため，第 1 ステージ及び第 2 ステージの 目標被験者数を引き下げた。本試験の中止は，改訂 1 で変更された試験デザインに基づいて決定 した。また，前治療歴の内容を改訂し，ボルテゾミブの前治療は必須とし，レナリドミド又はサ リドマイドのいずれか一方又は両方を前治療に含むこととした。自家幹細胞移植の前治療歴は， 1 レジメンとしてカウントした。 目標被験者数 最初の治験実施計画書では，第 1 ステージに 36 名を登録し，4 名以上で奏効が認められた場合， 第 2 ステージに 36 名を追加登録することとした。第 1 ステージで奏効した被験者が 3 名以下の 場合，試験を中止することとしていた。治験実施計画書の改訂 1 では，第 1 ステージの登録被験 者数を 25 名に引き下げ，3 名以上で奏効が認められた場合，第 2 ステージに 32 名を追加登録す ることとした。 対象疾患及び主要な組入れ基準 対象集団は，成人の MM 患者のうち，2 レジメン以上の前治療を受け，かつ直近の治療法に抵 抗性を示した患者とした。前治療には，ボルテゾミブ又はレナリドミドが含まれていることとし た。 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセル。製剤管理番号及びバッチ番号を 以下に示す。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 132 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 5 mg 06-JM-231 07-JM-021 06-JM-232 07-JM-035 6002072.001 6002071.001 6002071.001 6002072.001 バッチ番号 KN／製剤番号 20 mg Source: 5.3.5.4-4-B2203 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 パノビノスタットは 20 mg を 1 日 1 回，週 3 回経口投与した。すべての被験者に同一の用法・ 用量で投与した。 投与（観察）期間 病勢進行又は許容できない毒性が認められるまで投与継続を許容とした。 評価項目 有効性：主要評価項目は，EBMT 基準に基づく奏効率とした。有効性は，以下の測定値及び臨 床所見に基づき評価した。 • 蛋白電気泳動法による血清中及び尿中の M 蛋白の定量（尿中は Bence Jones 蛋白を含む） • 血清遊離軽鎖の定量（副次目的である IMWG 基準に基づく sCR 評価のため） • 骨髄の形質細胞数（CR 評価のため） • 軟部組織形質細胞腫の評価 • 骨の X 線検査を用いた臨床所見による評価。 安全性：すべての有害事象及び重篤な有害事象を記録し，臨床検査，診察，バイタルサイン測 定，体重測定，ECOG performance status，甲状腺機能検査，心電図の反復評価を定期的に実施し た。 PK：PK 評価のため，Day 1 と Day 8 に，パノビノスタットの血漿中濃度を測定した（採血は limited sampling とし，5 時点に限定した）。Day 5（投与 3 時間後）及び第 2 サイクルの Day 5 （Day 26，投与 1.5 時間後）にも投与後の血漿中濃度測定を実施した。パノビノスタット及びそ の代謝物である BJB432 の濃度推移及び PK パラメータ（Tmax，Cmax，AUC0-24，Clast，Tlast） を算出した。 バイオマーカー：λ 遊離軽鎖及び κ 遊離軽鎖の血清中濃度，並びに λ 遊離軽鎖に対する κ 遊離 軽鎖の血清中濃度比を分析した。 統計手法 有効性：主要評価項目は，EBMT 基準に基づく奏効率とした。 安全性：死亡，重篤な有害事象，有害事象（新たに発現又はベースライン後に悪化，並びに治 験薬投与中止後 28 日以内に発現と定義）の発現率を，器官別大分類別，重症度別（有害事象共 通用語規準の Grade を基本とし，それ以外は軽度，中等度，高度別），有害事象の種類別，治験 薬との因果関係の有無別に集計した。すべての臨床検査異常は，発現率別，共通用語規準の Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 133 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 Grade に基づく重症度別に集計し，低値，正常値，高値別でも集計した。注目すべきベースライ ン後の QTcF 値が認められた被験者を一覧で提示した。また，心電図パラメータである QTcF 間 隔，QRS 間隔，及び心拍数のベースライン値，異常値，ベースラインからの変化量の要約統計量 を提示した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害 事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有 害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 PK：パノビノスタット及びその代謝物である BJB432 の各血漿中濃度推移並びに平均血漿中濃 度推移を一覧で提示し，平均値の推移を図で提示した。投与後の単一時点での濃度を治験日別に 一覧で提示した。パノビノスタット及び BJB432 の PK パラメータの要約統計量も提示した。 バイオマーカー：血清 λ 遊離軽鎖，血清 κ 遊離軽鎖，血清 λ 遊離軽鎖に対する血清 κ 遊離軽鎖 の比について，ベースライン値，ベースライン後の最低値，ベースラインからの最低変化率，ベ ースラインからベースライン後の最初の規定評価時の変化率，ベースラインからベースライン後 の最後の規定評価時の変化率の要約統計量（平均値，標準偏差，中央値，最小値，最大値）及び 一覧表を提示した。 試験成績 第 1 ステージに 38 名を登録し，パノビノスタットを経口投与したが，十分な臨床効果が認め られなかったため（第 2 ステージの登録開始には 25 名中 3 名以上での奏効が条件），本試験は 中止した。 有効性の結果 第 1 ステージで検討したパノビノスタットの用法・用量では，第 2 ステージへの移行条件を満 たす有効性が示されなかった。しかし，多くの前治療歴があった 2 名で奏効が認められ，1 名は， パノビノスタットによる治療を 566 日間（約 18.9 ヵ月間）継続し，PR が持続していた。もう 1 名は，SD でパノビノスタットによる治療を 855 日間（約 28.5 ヵ月間）継続した。B2102 試験デ ータから，白血病以外の血液悪性腫瘍患者を対象に，週 3 回投与スケジュールで毎週単剤投与す る場合，40 mg が最適であることが示唆されたため，奏効率が比較的低かった理由は，パノビノ スタットが至適用量未満で投与されたためと考えられた。 安全性の結果 第 1 ステージで検討したパノビノスタットの用法・用量の忍容性は良好であった。発現率が高 かった有害事象は，悪心，疲労，下痢，血小板減少症，嘔吐，貧血，好中球減少症，背部痛など， 血液関連事象（ほとんどが Grade 3 以上）及び胃腸関連事象（ほとんどが Grade 2 以下）であっ た。好中球数低値などの血液学的検査異常は，血液悪性腫瘍患者では発現が予想される事象であ った。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 134 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 報告された有害事象は予想された事象であり，腎機能障害，感染症，貧血，疲労，骨折，高カ ルシウム血症，背部痛/骨痛など，多くの有害事象は MM に関連する事象と考えられた。疲労が 発現した多くの被験者は貧血を併発しており，好中球減少症，血小板減少症，嘔吐などの多くの 有害事象は，用量調節又は休薬で対処可能であった。 試験期間中又は治験薬の最終投与後 28 日以内に 3 名が死亡したが，いずれも治験責任医師に より治験薬との関連は否定された。Grade 3 以上の有害事象が 30 名（78.9%）に報告され，多く が血液関連事象であった。重篤な有害事象が 17 名（44.7%）に報告され，最も発現率が高かった 重篤な有害事象は，肺炎及び高カルシウム血症（各 10.5%）であった。最も発現率が高かった投 与中止に至った有害事象は，クレアチニン上昇（7.9%）であった。2 名（5.2%）が重篤な有害事 象の腎不全及び急性腎不全により投与を中止した。 投与前及び投与後の心電図の結果，ベースラインから 60 ms 超の QTcF 延長が 2 名，30 ms 超の QTcF 延長が 11 名に認められ，QTcF が 480 ms を超えた被験者が 1 名に認められたが，500 ms 超 の被験者はいなかった。 PK の結果 Day 1 及び 8 のいずれにおいても，パノビノスタットは 2 時間以内に速やかに吸収され，その 後消失した。BJB432（還元代謝物）の濃度推移はドーム状の曲線を描いたが，投与後 48 時間ま での濃度は，いずれの採取時も約 1 ng/mL 以下に維持されていた。 パノビノスタット及び BJB432 の Tmax の中央値は，それぞれ 1.7 時間及び 24 時間であった。 パノビノスタット及び BJB432 の Cmax の平均値は，それぞれ 7.6 ng/mL 及び 0.9 ng/mL であり， AUC0-24 の平均値は，それぞれ 72.0 ng・hr/mL 及び 15.2 ng・hr/mL であった。BJB432 及びパノ ビノスタットの全身曝露量の個体間変動は，Day 1 及び Day 8 のいずれも約 50%であった。 バイオマーカーの結果 血清 κ 遊離軽鎖の平均値では，ベースラインからの減少はみられず，血清 λ 遊離軽鎖の平均値 では，わずかな減少がみられた。PR の 1 名で血清 κ 遊離軽鎖に持続的な減少が認められ， 3020 mg/L のベースライン値から第 1 サイクルの Day 8 には 1540 mg/L に，第 16 サイクルの Day 1 には 40.4 mg/L に減少した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 137 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，含量 5 mg 又は 20 mg の硬ゼラチンカプセルとして供給され，レナリド ミドは 5 mg 又は 25 mg のカプセルで供給された。デキサメタゾンは実施施設ごとに供給された。 各治験薬のバッチ番号及び製剤管理番号は以下のとおりであった。 治験薬及び含量 製剤管理番号 バッチ番号 パノビノスタット 5 mg 06-0625US 07-0077US 08-0451US 08-0452US 09-0214US 09-0215US 10-0035US 10-0036US 10-0624US 06-0625US 07-0077US 08-0451US 08-0452US 09-0214US 09-0215US 10-0035US 10-0036US 07-0708US 07-0710US 07-0712US 07-0714US 08-0519US 09-0242US 09-0243US 09-0244US 09-0396US 09-0641US 10-0142US 10-0217US 07JM-021（米国及び米国以外） パノビノスタット 20 mg レナリドミド 5 mg 08JM-282（米国及び米国以外） 08JM-283（米国のみ） 09JM-247（米国及び米国以外） H831FG（米国以外） 07JM-035（米国及び 米国以外） 08JM-264（米国及び 米国以外） 08JM-262（米国及び 米国以外） 09JM-248（米国及び 米国以外） 08F0043/07100817A 07111109A 07100819C 08020202A 08060673A A08021/050102 08050683Z A08021/010102 A08021/050701 A09021/020201 A09021/040301 A09021/020601 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 138 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 治験薬及び含量 製剤管理番号 バッチ番号 レナリドミド 25 mg 07-0707US 07-0709US 07-0711US 07-0713US 08-0520US 08-0613US 09-0109US 09-0110US 09-0555US 09-0642US 10-0143US 10-0218US 10-0222US 08F0044/07100831A 07090471B 07100832C 08020193A A08024/060102 08020190A 08100059B, 08030570B A08024/150106 A08024/090202 A09A24/090101 A09A24/130103 A09A24/120103 Source: 5.3.5.4-5-B2206 試験-Table 9-1 用量及び投与方法 パノビノスタットは週 3 回（28 日間を 1 サイクルとし，Day 1，3，5，8，10，12，15，17，19， 22，24，26）経口投与された。 レナリドミドは 1 サイクル 28 日間の Day 1～21 まで 25 mg を 1 日 1 回経口投与された。デキサ メタゾンは，28 日間を 1 サイクルとし，最初の 4 サイクルは Day 1～4，Day 9～12，Day 17～20 に，第 5 サイクル以降は Day 1～4 に 40 mg を 1 日 1 回経口投与された。 投与（観察）期間 パノビノスタットは，病勢進行が認められるまで，許容できない毒性が発現するまで，被験者 が同意撤回するまで，又は治験責任医師が継続不能と判断するまで投与された。レナリドミド又 はデキサメタゾンと関連する毒性が認められた場合は，治験責任医師の判断により，これらの薬 剤の投与を中止できることとした。 評価項目 有効性：有効性の評価には，IMWG に基づく効果判定基準を用い，効果判定では，血清中及び 尿中 M 蛋白，遊離軽鎖グロブリン，骨髄中の形質細胞数，骨病変，軟部組織形質細胞腫を定期 的に評価した。2006-2007 年版の IMWG 基準では，効果判定は sCR，CR，VGPR，PR，SD，進 行（PD），及び CR からの再発に分類されていたが，2009-2011 年版では，MR が追加された。 有効性評価項目には，最良総合効果による奏効率（sCR + CR + VGPR + PR）（ORR）を含めた。 安全性：安全性の主な目的はパノビノスタットの MTD を決定することであった。MTD は固定 用量のレナリドミド及びデキサメタゾンと併用投与した際のパノビノスタットの最高用量であり， 第 1 サイクル中に発現した用量制限毒性（DLT）に基づく過量投与制御基準を満たす用量と定義 した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 139 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 安全性は，すべての有害事象及び重篤な有害事象を観察，記録し，臨床検査，診察，バイタル サイン，体重，ECOG による performance status（PS），甲状腺機能検査を定期的に実施した。ま た，必要に応じて，心電図，心酵素，MUGA スキャン又は心エコー検査など心機能の評価を繰 り返し実施した。 PK：以下の時点で血液サンプルを 2 mL 採取した。 • 第 1 サイクル Day 1 の投与前，投与後 0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8 時間 • 第 1 サイクル Day 2 の投与後 24 時間 • 第 1 サイクル Day 3 の投与後 48 時間（パノビノスタット投与前） • 第 1 サイクル Day 5 の投与前 • 第 1 サイクル Day 19 の投与前 • 第 2～8 サイクル Day 19 のパノビノスタット投与前 定常状態のトラフ濃度測定のため，第 1 サイクルの Day 5，Day 19，及び第 2～8 サイクル Day 19 に血液サンプルを採取した。 バイオマーカー： 効果判定に用いる遊離軽鎖グロブリンの変化を評価するため，血清分離用の血液サンプルを投 与前，投与後に採取し，以下のパラメータを解析した。 • 血清 λ 遊離軽鎖 • 血清 κ 遊離軽鎖 • λ 遊離軽鎖に対する κ 遊離軽鎖の血清中濃度比 遊離軽鎖グロブリンの変化を評価するための血液サンプルを，以下の時点で 3.5 mL 採取した。 • ベースライン • 第 2 サイクルの Day 1 及び第 2 サイクル以降の Day 1（±3 日を許容） • 治験治療終了時及び治験責任医師が必要と判断した時 • CR，PR，MR の確認 統計手法 人口統計学的特性及びベースラインでの疾患特性は一覧で提示し，最大の解析対象集団 （FAS）を対象にパノビノスタットの用量別に記述統計量を要約した。 カテゴリカルデータは頻度及び割合を提示し，連続データは要約統計量（平均値，中央値，標 準偏差，最小値，最大値）を提示した。 DLT の発現率に基づき MTD を推定し，過量投与制御を伴う適応型のベイズ流ロジスティック 回帰モデル及び用量漸増規準に従って用量漸増を行った。 ある用量の DLT の割合が 20%以下であった場合，本用量は過少用量とし，DLT の割合が 20% ～35%未満であった場合は，標的毒性，DLT の割合が 35%以上であった場合は，過剰毒性とした。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 140 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 現行用量からの増量幅は 100%以下とし，各コホートでの投与後の推定 MTD は，DLT の最大 事後確率が標的毒性（20～35%未満）内であることとし，その MTD では，過剰又は許容できな い毒性である 35%を超える事後確率が 25%未満と推定される。MTD 決定には推奨用量を投与し た 12 名以上の被験者での評価が必要であった。 パノビノスタットとレナリドミド及びデキサメタゾン併用下での抗腫瘍効果は，IMWG 基準に 基づく最良総合効果を用いて評価した。 FAS に対する sCR，CR，VGPR，又は PR と判定された被験者の割合を，ORR として算出した。 MR については，MR と判定された被験者の割合は，ORR とは別に算出した。FAS に対する SD 又は進行（PD）と判定された被験者の割合も算出した。 バイオマーカーパラメータ（λ 遊離軽鎖，κ 遊離軽鎖，κ/λ 比）の測定値及びベースラインから の変化量の対数スケールでのプロット図を，被験者ごとにコホート別で提示した。なお， κ 遊離 軽鎖又は λ 遊離軽鎖のベースライン測定値が 100 mg/L 以上，ベースラインでの κ/λ 比が異常な被 験者の測定値をプロットした。 試験期間中に記録されたすべての有害事象を集計し，新たに発現又はベースラインから悪化し た有害事象の発現率は，器官別大分類別，NCI-CTCAE に基づく重症度，有害事象の種類別，治 験薬との因果関係の有無別に集計した。死亡に至った重篤な有害事象，死亡に至っていない重篤 な有害事象は一覧で提示し，有害事象別に集計した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語 集（MedDRA）を使用した。また，有害事象の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 臨床的に注目すべき臨床検査異常（新たに発現した Grade 3 以上の臨床検査異常）を一覧で提 示し，臨床検査データはシフトテーブルで提示した。ECG，バイタルサイン，及び ECOG PS の データは一覧で提示し，臨床的に注目すべき測定値には印を付け，それ以外に入手したデータは 適宜一覧で提示した。 パノビノスタットの PK パラメータ（第 1 サイクルの Day 1）は，各被験者の濃度-時間データ から，ノンコンパートメント法により算出し，被験者数，算術平均値，中央値，標準偏差，幾何 平均値，変動係数，幾何変動係数，最小値，最大値などを要約した。 試験成績 登録した 46 名全員が治験治療を 1 回以上受け，FAS 及び安全性解析対象集団となった。また， 46 名全員で評価可能なパノビノスタットの PK プロファイルが 1 回以上得られ，PK 解析集団と なった。46 名のうち，パノビノスタット 10 mg コホート（以下，10 mg コホート）の 2 名， 20 mg コホートの 4 名，25 mg コホートの 3 名は，用量漸増の決定に必要な安全性評価基準を満 たさなかったため，MTD 決定集団から除外され，37 名が MTD 決定集団となった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 141 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 人口統計学的特性及び背景特性 • 全コホートの性別は，男性が 63%，女性が 37%であり，全員が白人であった。約 70%の被験 者が 65 歳未満であった。多くの人口統計学的特性は，各コホートで同様であったが，5 mg コホートで年齢の中央値が高く（5 mg コホートで 65.0 歳，全コホートで 60.5 歳），65 歳以 上の割合も 5 mg コホートで高かった（5 mg コホートで 62.5%，全コホートで 30.4%）。また， 25 mg コホートで ECOG PS が 0 であった被験者の割合は 88.9%であり，全コホート（50%） と比べて高かった。 • いずれの疾患特性も各コホートで同様であった。全コホートでの MM と診断されてからの期 間で最も多かったのは，2 年以上 5 年未満であり（41.3%），次いで，5 年以上（39.1%）であ った。MM の病期分類では，Stage I（血清 β2 ミクログロブリン値 3.5 mg/L 未満，かつ血清ア ルブミン値 3.5 g/dL 以上）が最も多く，次いで，Stage II（血清 β2 ミクログロブリン値 3.5 mg/L 未満，かつ血清アルブミン値 3.5 g/dL 未満，又は血清アルブミン値に関係なく血清 β2 ミクログロブリン値 3.5 以上 5.5 mg/L 未満）であった。多くの被験者（91.3%）がベース ラインで IMWG 基準に基づく測定可能病変を有していた。15.2%が低分泌性 MM 患者であり， IgG 型の MM が 54.3%，IgA 型の MM が 23.9%であった。 • MM に対する前治療は各コホートで同様であった。MM に対する前治療のレジメン数の中央 値（範囲）は，2（1～8）であり，約 40%が 3 レジメン以上の前治療を受けていた。多くの被 験者が幹細胞移植の治療歴があった（自家移植が 80.4%，同種移植が 10.9%）。MM に対す る前治療で最も多く使用された薬剤はメルファランであり（76.1%），次いでサリドマイド （65.2%），ボルテゾミブ（63%）であった。レナリドミドの前治療歴を有する被験者は 17.4%であり，60%以上が直近の薬物療法でメルファラン，ボルテゾミブ，レナリドミド，サ リドマイド以外を用いていた。 • 多くの被験者（65.2%，30 名）が再発かつ難治性の MM と診断され，直近の治療中又は治療 後 60 日以内に病勢進行した被験者，若しくは直近の治療で MR 以上の効果が得られなかった 被験者であった。そのうち 18 名（39.1%）が直近の治療中又は治療後 60 日以内に病勢進行し， 12 名（26.1%）が直近の治療で MR 以上の効果が得られなかった被験者であった。 有効性の結果 • ORR（FAS） • ORR（95%信頼区間）は，41.3（27.0～56.8）%と高かった。VGPR 以上と判定された被 験者は，sCR が 1 名，CR が 3 名，VGPR が 5 名であった。その他の内訳は，PR が 10 名， MR が 1 名，SD が 16 名であった。 • 各コホートの ORR に明らかな用量反応関係は認められなかったが，CR 及び sCR と判定 された被験者は，いずれもパノビノスタット 20 mg 以上投与されたコホートであった。 • ORR（ベースラインで測定可能病変を有する被験者） Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 142 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 ベースラインで測定可能病変を有する 42 名での ORR は 40.5%（17 名）であった。いず れのコホートでも，FAS での奏効率と同様であり，5 mg コホートで 71.4%（5/7 名）， 10 mg コホートで 12.5%（1/8 名），20 mg コホートで 36.8%（7/19 名），25 mg コホート で 50.0%（4/8 名）であった。 • ORR（再発かつ難治性の MM 患者） • 再発かつ難治性の MM 患者 30 名のうち，ORR は 33.3%（10 名）であり，sCR 及び CR が各 1 名，VGPR 及び PR が各 4 名であった。その他の内訳は，SD が 12 名，進行 （PD）が 1 名，Unknown が 7 名であった。奏効（sCR + CR + VGPR + PR）が認められた コホートは，5 mg コホート（80%），20 mg コホート（30.8%），25 mg コホート （33.3%）であった。MR 又は CR 後の再発が認められた被験者はいなかった。 安全性の結果 • MTD 本試験は，併用投与の用量及び投与スケジュールの変更が必要との判断により早期に中止とな ったため，認められた毒性プロファイルの臨床評価及び適応型のベイズ流ロジスティック回帰モ デルから得られた結果に基づく MTD は決定されなかった。 有害事象 • 全コホートの曝露期間の中央値（範囲）は，108（5~1355）日であった。20 mg コホートの曝 露期間の中央値（範囲）は，57（8~1264）日であり，全コホートの中で最も短かった。 • 46 名全員に 1 件以上の有害事象が認められ，多くの被験者（91.3%）で Grade 3 以上の有害事 象が認められた。発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は，好中球減少症（54.3%），血 小板減少症（50.0%），貧血（34.8%），白血球減少症（17.4%），低カリウム血症（17.4%）， 発熱性好中球減少症，疲労，及び低カルシウム血症（各 15.2%）であり，多くは血液関連事 象であった。 • 多くの被験者（97.8%）で治験治療と関連がある有害事象が 1 件以上認められ，80.4%の被験 者で治験治療と関連がある Grade 3 以上の有害事象が認められた。発現率が高かった治験治 療と関連がある有害事象は，好中球減少症及び血小板減少症（各 45.7%），貧血（26.1%）， 疲労（13.0%），発熱性好中球減少症（10.9%）であった。 • 死亡は 8 名に報告され，1 名は原疾患により死亡し，他 7 名の死因は，呼吸不全（3 名），心 筋梗塞，腸管穿孔，多臓器不全，及び気管支障害（各 1 名）であり，主に感染に関連するも のであった。8 名のうち，治験治療中又は終了後 28 日以内の死亡は 7 名であった。 • 重篤な有害事象の発現率は 69.6%（32/46 名）であり，多くが治験治療との関連ありと判断さ れた。発現率が高かった重篤な有害事象は，発熱（17.4%），発熱性好中球減少症（15.2%）， 気道感染（10.9%），血小板減少症（8.7%），肺炎（8.7%），呼吸不全（8.7%），下痢 （6.5%）であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 143 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 投与中止に至った有害事象の発現率は，47.8%（22/46 名）であり，発現率が高かった事象は 疲労（10.9%），血小板減少症（6.5%）であった。 • 減量又は休薬に至った有害事象の発現率は，80.4%（37/46 名）であり，発現率が高かった事 象は，好中球減少症（30.4%），血小板減少症（23.9%），発熱（17.4%），下痢（15.2%）， 疲労（13.0%）であった。 • 臨床的に注目すべき有害事象の発現率は，95.7%（44/46 名）であり，発現率が高かった事象 は，好中球減少症（56.5%），血小板減少症（54.3%），貧血（52.2%），無力症及び疲労 （各 39.1%）であった。 • 本試験で認められた出血関連事象は，鼻出血（10.9%，5 名），結膜出血（4.3%，2 名），肺 出血，歯肉出血，メレナ，血尿，血腫，及び吐血（各 2.2%，1 名）であった。1 名で報告さ れた肺出血の重症度は Grade 4 と報告され，メレナは Grade 3 と報告された。1 名で報告され た吐血，血尿，及び血腫の重症度は Grade 2 と報告され，鼻出血，歯肉出血，及び結膜出血 はいずれも Grade 1 と報告された。 • 新たに発現又はベースラインから悪化した血液学的及び血液生化学的検査異常の多くは Grade 2 以下であった。しかし， Grade 3 以上の血液学的検査異常（リンパ球数低値，好中球 数低値，血小板数低値），及び血液生化学的検査異常（血糖高値，リン酸低値，ナトリウム 低値，カリウム低値，カルシウム高値，ALT 高値）の発現率は，20 mg 及び 25 mg コホート で高かった。 • これまでに得られた所見と同様に，QTcF の延長が認められたが，多くが Grade 2 以下であっ た。その他の主な心電図異常は，T 波変化及び ST-T 下降であった。 • バイタルサイン及び心電図で，ベースラインからの大きな変化は認められなかった。 PK の結果 • レナリドミド（25 mg）とデキサメタゾン（40 mg）を併用投与した際のパノビノスタットの 血漿中 AUC0-inf は，用量増加（5～25 mg）に伴い増加した。 • 過去のパノビノスタット単剤投与時と比べて，AUC0-inf 及び Cmax は明らかに減少した。原 因として，デキサメタゾンによる CYP3A4 誘導の可能性が考えられた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 145 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 • 治験登録時の BCR-ABL 突然変異，有効例では病勢進行時の BCR-ABL 突然変異を検討す る。 • 無増悪生存期間及び全生存期間を推定する。 • ポピュレーション薬物動態（PK）を検討する。 • パノビノスタットが投与された被験者の QTc をモニタリングする。 • パノビノスタットの安全性及び忍容性を評価する。 試験方法 本試験は，単一群，3 ステージ，非盲検，多施設，国際共同第 II 相試験であり，スクリーニン グ期（適格性判定に 1～15 日間）及び投与期で構成された。 目標被験者数 本試験では，3 ステージ全体で 71 名を組み入れる計画であったが，第 1 ステージの予定被験者 数 25 名に対して 27 名を組み入れた後，組入れを終了した。 対象疾患及び主要な組入れ基準 対象集団は，フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）の CML-AP 又は CML-BC で，2 種類以上の BCR-ABL TKI（イマチニブ及びその他の TKI）に対して抵抗性を示す 18 歳以上の成人患者であ った。 • 以下の 1 つ以上に該当する場合を移行期（AP）と定義した。 1. 末梢血又は骨髄に芽球が 15%以上かつ 30%未満。 2. 末梢血又は骨髄に芽球と前骨髄球の合計が 30%以上（骨髄中の芽球は 30%未満） 3. 末梢血の好塩基球が 20%以上 4. 治療と関係なく 100 × 109/L 未満の血小板減少症がみられる • 以下の 1 つ以上に該当する場合を芽球期（急性転化）（BC）と定義した。 1. 血液中又は骨髄中あるいは両者に芽球が 30%以上 2. 肝臓と脾臓を除く骨髄外に浸潤又は白血病細胞がみられる 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットは，5 mg 又は 20 mg を含有する硬ゼラチンカプセル剤であった（バッチ番 号：5 mg は 06-JM-231，20 mg は 06-JM-232）。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 146 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 用量及び投与方法 28 日間を 1 サイクルとし，被験者は，Day 1 から週 3 日，1 日 1 回朝の一定時刻にパノビノス タット 20 mg を経口投与した。投与の際は，2 時間以上の絶食（水の飲用は許容）の後， 240 ml/8 oz の水で服用した。 投与（観察）期間 スクリーニング期：1～15 日間 投与期間：許容できない毒性又は病勢進行がみられるまで投与継続を可能とした。 評価項目 有効性：主要評価項目は，血液学的効果（CHR，NEL，RTC）とした。血液学的効果の判定は 4 週間後に再確認することとし，以下に示す各指標のすべての基準を満たした場合，有効と判定 した。 • CHR の基準 1. 好中球数 1.5 × 109/L 以上 2. 血小板数 100 × 109/L 以上 3. 末梢血中に骨髄芽球が存在しないこと 4. 骨髄芽球 5%未満 5. 骨髄外病変がみられないこと 6. 好塩基球 5%以下 • NEL の定義 1. 末梢血中に骨髄芽球が存在しないこと 2. 骨髄芽球 5%未満 3. 骨髄外病変がみられないこと • RTC の定義 1. 骨髄芽球 15%未満 2. 末梢血骨髄芽球 15%未満 3. 骨髄中の骨髄芽球+前骨髄球 30%未満 4. 末梢血の骨髄芽球+前骨髄球 30%未満 5. 末梢血の好塩基球 20%未満 6. 脾臓及び肝臓以外に骨髄外疾患がみられないこと 安全性：すべての有害事象及び重篤な有害事象を観察，記録し，これらの重症度及び治験薬と の関連を評価した。また，血液学的検査，血液生化学的検査，凝固検査及び甲状腺機能検査を定 期的に実施し，バイタルサインも定期的に測定した。体重や performance status を含む診察，心機 能検査，妊娠の有無の検査も実施し，臨床的に必要な場合は，胸部 X 線検査を実施した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 147 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 PK：第 1 サイクルの Day 1 及び Day 8 に血液サンプルを連続的に採取した。また，QTc と暴露 量との関係を検討するため，Day 5 及び Day 26 にも血液サンプルを採取した。 バイオマーカー：BCR-ABL mRNA の発現（分子遺伝学的寛解）は定量的ポリメラーゼ連鎖反 応法で解析し，突然変異の分析には直接塩基配列決定法を用いた。 骨髄穿刺液細胞ブロックに基づく薬力学的マーカー：骨髄穿刺液細胞ブロックを用い，投与前 及び投与後の BCR-ABL 及びリン酸化 Crk のタンパク質発現を免疫組織化学検査で探索的に検討 し，BCR-ABL 及び BCR-ABL の下流ターゲットに対するパノビノスタットの影響を検討した。 統計手法 試験に組み入れられ，治験薬が 1 回以上投与されたすべての被験者である最大の解析対象集団 （FAS）を用いて，人口統計学的特性，ベースライン特性及び有効性結果を集計した。 安全性の解析結果は，治験薬が 1 回以上投与され，ベースライン後に 1 回以上の評価を受けた すべての被験者で構成される安全性解析対象集団（SAF）を用いて集計した。 定性データは分割表を用いて集計した。定量データは適切な記述統計量（平均値，標準偏差， 中央値，最小値，最大値）を用いて集計した。治験薬の曝露状況の解析では，記述統計量を用い て，用量強度及び相対用量強度を算出し，服薬遵守状況を確認した。 PK 解析対象集団はパノビノスタットの PK データが 1 回以上得られたすべての被験者とした。 被験者ごとのパノビノスタットの血漿中濃度及び平均血漿中濃度の経時的推移を提示するととも に，平均値の図を提示した。PK パラメータは平均値，標準偏差，変動係数（必要に応じて幾何 平均値），又は中央値及び範囲のいずれかを提示した。 バイオマーカーは，BCR-ABL 突然変異の割合を表にまとめ，BCR-ABL 転写物のベースライン 値及びベースライン後の最低値に関する要約統計量を提示した。 治験薬投与中に発現した有害事象（新たに発現又はベースライン後に悪化）の発現率について は，器官別大分類別，重症度別（NCI-CTCAE による Grade 評価，該当 Grade がない場合は，軽 度，中等度，高度），有害事象の種類別，治験薬との関連別に集計した。死亡及び重篤な有害事 象を集計し，すべての死亡（試験期間中及び治験薬投与中止後 28 日間以内の死亡）は一覧で提 示した。有害事象の標準化に際し ICH 国際医薬用語集（MedDRA）を使用した。また，有害事象 の日本語への和訳には，標準化に使用した MedDRA の日本語版（MedDRA/J）を用いた。有害事 象は特に記載のない限り，基本語（PT）を記載した。 一部の国のプロトロンビン時間を除き，臨床検査値は国際単位に変換した。重症度の Grade は 共通用語規準（NCI-CTC）に基づき算出し，該当 Grade がない場合は，臨床検査値の正常範囲に 基づき，低値，正常値，高値と判定した。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 148 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 試験成績 規定の投与スケジュール通りに実施された第 1 ステージでパノビノスタットの効果が認められ なかったことから，治験実施計画書に従い，第 2 又は第 3 ステージへの組入れ前に本試験は中止 した。 第 1 ステージに組み入れられ，治験薬を投与した 27 名全員が試験を中止した。すべての被験 者が FAS 及び SAF として解析された。PK 解析対象集団は 17 名（63.0%）であった。 有効性の結果 27 名のうち，試験終了時に治験実施計画書に規定した血液学的効果（CHR，NEL 又は RTC） の基準に該当した被験者はいなかった。 安全性の結果 曝露期間の中央値（範囲）は，17（1～59）日であり，投与中止率が高かったため，曝露期間 は短かった。投与中止の主な理由は病勢進行であった（19 名，70.4%）。 死亡が 16 名で報告され，8 名は慢性骨髄性白血病及び病勢進行などの原疾患の悪化により死亡 した。6 名は治験薬投与中又は最終投与から 28 日以内に死亡し，10 名は生存状況の追跡調査期 間中に死亡した。 重篤な有害事象が 13 名に認められ，3 名に認められた血小板減少症及び好中球減少症は，治験 薬との関連ありと判断された。13 名のうち 4 名が重篤な有害事象により投与を中止し，さらに 4 名が重篤でない有害事象により投与を中止した。 本試験の被験者数は少なく，PT 別又は SOC 別の有害事象の発現被験者数も少なかったことか ら，特定の傾向を確認することはできなかった。Grade 3 以上の血液関連事象が 14 名で認められ， その多くで 4～42 日間持続する事象が複数回発現した。これらの被験者のうち 6 名の事象は，重 篤な有害事象として報告された。他の特記すべき事象として，Grade 3 以上の消化管関連事象， 腎関連事象，心血管関連事象，肝関連事象，血栓及び閉塞性関連事象，出血性関連事象などがま れに認められた。試験期間中のバイタルサイン及び心電図に臨床的に問題となる傾向は認められ なかった。 PK の結果 Day 1 に評価可能な PK データが得られた被験者数は 17 名，Day 8 は 16 名であった。Day 1 の Tmax の中央値（範囲）は，1.5（0.2～3.4）時間であった。パノビノスタットの Cmax 及び AUC0-24 の平均値は，それぞれ 13.5 ng/mL 及び 139 ng•hr/mL であった。 バイオマーカーの結果 BCR-ABL 遺伝子転写物の平均値は経時的に低下せず，ベースラインの平均値は 264.1 に対して， ベースライン後，最も低かった平均値は 274.1 であった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Confidential Page 149 LBH589/パノビノスタット乳酸塩 中央測定機関で直接塩基配列決定法にて BCR-ABL 遺伝子の突然変異を解析したところ，解析 対象となった 22 名中 16 名で突然変異が認められ，最も高頻度にみられる変異である T315I 変異 は 7 名で認められた。ベースラインでは他の変異も認められ，一部の被験者では，ベースライン で複数の変異が認められた。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ • Page 151 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 HL 患者 15 名以上でデータが得られた場合，パノビノスタットの未変化体と，可能な場 合は，その主要代謝物の薬物動態（PK）を評価する。 探索目的 • 試験に組み入れられた HL 患者，約 25 名を対象として，陽電子放射断層撮影法（PET） 画像に基づく抗腫瘍効果と，CT スキャンに基づく効果を比較する。 • 投与前及び投与後の末梢血中のインターロイキン-6（IL-6）及び TARC（thymus and activation regulated-chemokine）などのバイオマーカーを評価する。 • 利用可能な場合，腫瘍組織中の AKT などのバイオマーカーを評価する。 • 投与前及び投与後の循環 T 細胞の適応免疫及びタンパク質アセチル化を評価する。 試験方法 本試験は，2 ステージ，非盲検，多施設，国際共同の第 II 相試験であった。 目標被験者数 102 名 対象疾患及び主要な組入れ基準 古典型 HL と診断された成人患者で，自家造血幹細胞移植を伴う大量化学療法後に病勢進行が 認められた患者 主要な選択基準： • 年齢が 18 歳以上の患者 • ECOG performance status（PS）が 2 以下の患者 • 古典型 HL の既往歴（結節硬化型，混合細胞型，リンパ球豊富型，リンパ球減少型）を 有する患者 • 自家造血幹細胞移植を伴う大量化学療法後に病勢進行が認められた患者 • ベースラインで CT スキャン（CT スキャンが実施不能な場合は MRI）で，測定可能な 1 箇所以上の結節性疾患（最大横径 2.0 cm 以上かつ明瞭で測定可能な 2 箇所以上の垂直の 直径）を有する患者。ただし，骨髄病変を有する患者も適格であったため，本測定基準 以外の基準も用いた。 • 以下の臨床検査値基準を満たす患者（スクリーニング不適格となる前に，以下の基準値 を満たすように必要に応じて臨床検査を繰り返し行う） • • 好中球数≥ 1.5 × 109/L • 血小板数≥ 75 × 109/L 甲状腺機能に臨床的な異常がない患者。ただし，原疾患の甲状腺機能低下症の治療に甲 状腺ホルモン補充用製剤の使用は可能とした。 主要な除外基準： Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 152 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 • パノビノスタットを含む脱アセチル化酵素阻害剤の前治療歴を有する患者 • 試験期間中又はパノビノスタットの初回投与前 5 日以内にバルプロ酸投与を必要とする 患者 • 中枢神経系へのリンパ腫からの転移を有する患者 • 心機能障害を有する患者 • 臨床的に重要な他の心臓疾患（コントロール不良の高血圧など）を有する患者 • パノビノスタットの吸収を著しく変える可能性がある消化管機能又は消化管障害 • Grade 2 以上の下痢が消失しなかった患者 • QT 延長又はトルサード・ド・ポアンなどのリスクを有する薬剤を投与されており，治 験薬投与開始前に中止又は他の薬剤に切り替えることが不可能な患者 治験薬，用量及び投与方法 治験薬 パノビノスタットのバッチ番号は，以下のとおりである。 • 20 mg のバッチ番号：07JM-035，08JM-263，08JM-264，09JM-248 • 5 mg のバッチ番号：07JM-021，08JM-282，09JM-247 用量及び投与方法 1 サイクルを 3 週間（21 日）とし，パノビノスタットカプセル 40 mg を週 3 回経口投与した。 投与（観察）期間 許容できない毒性が発現する，病勢進行が認められる，新しい抗腫瘍療法が開始される，同意 撤回又は治験責任医師の判断により投与を中止されるまで，被験者はパノビノスタットの投与を 継続した。 評価項目 有効性： 主要評価項目： 主要評価項目は，最後の被験者が治験薬の初回投与から 32 週に達した時点での最良総合効果 で，CR 又は PR と判定された被験者の割合とする奏効率（ORR）であった。各評価時点での疾 患の効果判定は，CT 又は MRI 画像による評価（測定病変，非測定病変，新病変），骨髄病理検 査（骨髄病変を有する被験者），臨床症状（リンパ腫関連の B 症状，疾患に関連する臨床症状） を総合して評価した。 副次的評価項目： TTR，DOR，PFS，OS 安全性： Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 154 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 本対象集団は多数の前治療歴を有しており，多くの被験者が自家造血幹細胞移植前後で多剤併 用レジメンを受けていた。全被験者の前治療レジメン数の中央値（範囲）は 4（2～7）であった。 初回治療で効果が認められなかった又は初回治療後 3 ヵ月以内の再発と定義する primary refractory の被験者は 74 名（57.4%）であり，直近の治療で効果が認められなかった（最良総合効 果で SD 又は進行（PD））難治性の被験者は 53 名（41%）であった。さらに，初回治療後，早 期に再発が認められた（初回治療後 1 年以内に再発）被験者は 85 名（65.9%）であった。直近の 治療による再発から試験開始までの期間の中央値（範囲）は，1.4（0.1～46）ヵ月であった。 ECOG PS が 1 の被験者は 45.7%，2 の被験者は 7.0%であった。 2 名を除く全被験者が自家造血幹細胞移植を 1 回以上受けており，5 名（3.9%）は 2 回以上受 けていた。13 名が同種造血幹細胞移植を受けていた。初回の自家造血幹細胞移植から再発までの 期間の中央値（範囲）は，8.0（0.5～198）ヵ月であり，初回の自家造血幹細胞移植から試験開始 までの期間の中央値（範囲）は，25.1（1.7～243）ヵ月であった。自家造血幹細胞移植後，早期 に再発が認められた（移植後 1 年以内に再発）被験者は 85 名（65.9%）であった。初回の自家造 血幹細胞移植前の抗悪性腫瘍療法のレジメン数の中央値（範囲）は，2（1～5）であり，初回の 自家造血幹細胞移植後の抗悪性腫瘍療法のレジメン数の中央値（範囲）は，1（0～3）であった。 直近の治療として，自家造血幹細胞移植を受けた被験者は 27 名（20.9%）であり，多くの被験 者（79.1%）が直近の治療として，自家造血幹細胞移植を受けていなかった。直近の移植から試 験開始までの期間の中央値（範囲）は，10.5（1.7～77）ヵ月であった。直近の治療で自家造血幹 細胞移植を受けなかった被験者では，直近の治療から試験開始までの期間の中央値（範囲）は， 3.4（0.4～88）ヵ月であった。 自家造血幹細胞移植後の抗悪性腫瘍療法として，奏効したか否かにかかわらず，多くの被験者 が単剤よりも併用レジメンを受けていた。ゲムシタビン投与の被験者は 107 名（82.9%）であっ た。併用レジメンを受けた被験者のうち，ゲムシタビン投与の被験者は 75.2%，ビンカアルカロ イド系薬剤投与の被験者は 98.5%，白金系薬剤投与の被験者は 84.5%であった。奏効した被験者 のうち，全被験者でビンカアルカロイド系薬剤を含む併用レジメンが用いられており，白金系薬 剤を含む併用レジメンは 85.7%，ゲムシタビンを含む併用レジメンは 74.3%に用いられていた。 有効性の結果 本試験のフォローアップ期間の中央値は 292 日（9.6 ヵ月）であった。 最後の被験者の 32 週終了時に実施した ORR の推定値は 28%であり，本試験の主要目的は達成 された。奏効が認められた被験者は 35 名であり，PR が 30 名，CR が 5 名（5 名は中央判定機関 とは異なる独立評価判定でも CR 判定）であった。SD と判定された被験者を含む疾患コントロ ール率は 82%であった。奏効が認められた被験者と全体で予後に悪影響を及ぼす因子及び前治療 に大きな違いはなかった。 Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 155 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 TTR の中央値は 9.9 週間，DOR の中央値は 30.1 週間（6.9 ヵ月）であり，DOR の範囲は 0.1～ 69.4 週間であった。 中央判定機関と治験責任医師による効果判定の一致率は 71%であり，公表文献での一致率と同 様であった。 中央判定機関による判定で奏効が認められた被験者は 28 名であり，CR が 1 名，PR が 27 名で あった。奏効率の推定値は 22%であり，疾患コントロール率の推定値は 78%であった。CR 又は PR と判定されたすべての被験者のうち，中央判定機関と治験責任医師の判定で不一致が生じた 被験者の評価データは，中央判定機関とは異なる独立評価委員により再判定された。独立評価判 定機関による結果は，中央判定機関と治験責任医師による結果と同様であり，奏効と判定された 被験者は 28 名であり，そのうち CR が 5 名であった。 PFS 及び OS の結果は良好であり，推定 1 年生存率は 78%であった。 安全性の結果 試験期間中は治験薬の減量を可能とし，減量の主な理由は有害事象であった。多くの被験者 （63.5%，82 名）が 1 又は 2 回減量した。35 名が毎週投与スケジュールから隔週投与に変更し， 変更までの期間の中央値は 63 日であった。 パノビノスタットの曝露期間の中央値は，全体で 4.3 ヵ月，奏効が認められた被験者で 8.6 ヵ 月，曝露期間が 3～9 ヵ月未満であった被験者は，全体で 52.8%，奏効が認められた被験者で 68.6%であり，奏効が認められた被験者で曝露期間は長かった。 129 名全員に 1 件以上の有害事象が認められ，多くの被験者（91.5%）で Grade 3 以上の有害事 象が認められた。発現率が高かった Grade 3 以上の有害事象は，血小板減少症（79.1%），好中球 減少症（22.5%），貧血（20.9%）であり，他の Grade 3 以上の事象は 10%未満であった。治験薬 と関連がある有害事象も同様の結果であった。 試験期間中（最終投与後 28 日以内）の死亡は 3 名に報告されたが，治験薬と関連があると判 断された死亡はなかった。敗血症による死亡が 1 名，最終投与から 45 日後に報告され，本事象 と治験薬は関連ありと判断された。本被験者は治験薬投与から 3 日後に追加で化学療法（ビンク リスチン及びマスタード）を受けていた。 重篤な有害事象の発現率は 35.7%（46/129 名）であり，発現率が高かった事象は，血小板減少 症（9.3%），貧血及び肺炎（各 3.9%）であった。 血小板減少症は最も発現率が高かった有害事象であり，最も発現率が高かった投与中止に至っ た有害事象，減量又は休薬に至った有害事象でもあった。しかし，血小板減少症により投与中止 に至った被験者は 5%と少なく，休薬又は投与スケジュールの変更で管理可能であると考えられ た。 血液学的検査異常は，パノビノスタットで予測された異常であり，発現率が高かった異常は血 小板数低値であった。Kaplan-Meier 法で推定した Grade 3 以上の血小板減少症が新たに発現又は Novartis CTD 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 156 Confidential LBH589/パノビノスタット乳酸塩 悪化が認められるまでの期間の中央値（範囲）は，15（14～43）日であった。血小板減少症の持 続期間の中央値（範囲）は，9.0（8～19）日であった。Grade 3 以上の好中球減少症及び貧血が新 たに発現又は悪化が認められるまでの期間の中央値は，打ち切り被験者数が多かったため，推定 できなかった。 重度の QT 延長は認められず，トルサード・ド・ポアンも認められなかった。 PK の結果 PK 解析の結果，本試験の患者集団に対し，パノビノスタット 40 mg を単回投与後，効果が期 待できる薬物濃度に短時間で到達した。
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