KURENAI : Kyoto University Research Information Repository Title Author(s) Citation Issue Date URL 腎阻血手術に対するCoenzyme Q10の応用 増田, 富士男; 陳, 瑞昌; 小路, 良; 仲田, 伊治郎; 大西, 哲郎; 鈴木, 正泰; 町田, 豊平 泌尿器科紀要 (1982), 28(10): 1237-1244 1982-10 http://hdl.handle.net/2433/123263 Right Type Textversion Departmental Bulletin Paper publisher Kyoto University 1287 〔轡鰐蜘罰 無血血手術に対するCoenzyme Q 1・の応用 東京慈恵会医科大学泌尿器科学教室（主任：町田豊平教授） 増田富士男・陳 瑞昌・小路 良・仲田浄治郎 大西 哲郎・鈴木 正泰・町田 豊平 COENZYME Qi， ： CLINICAL RESULTS OF ISCHEMIC RENAL SURGERY Fujio MAsuDA， Zuisho Chen， Ryo SHoJi， Jojiro NAKADA， Tetsuro OHNisHi， Masayasu SuzuKi and Toyohei MAaHiDA From the DePartment of Urolog］， The Jikei Universit］ School of Medicine （エ）irec彦or’Prof． T．蜘6乃疹〔la） Ten patients needing ischemic renal surgery f（）r renal calculi were operateδon at roo皿temperature after administration of coenzyme Q．エ。（Coqlo）which was used to protect the kidney involved． coQ．正。 ・ was administered by intravenous drip infusion for 2 days before operation and oii the day of operation in a dose of 1．5 rng／kg／day， and for 5 postoperative days in a dose of O．5 mgfkg／day， 7．0 mg in all． During the period oftreatment， blood levels of24 to 64 ptg／ml of CoQ．io were maintained． The ischemic times for the 10 patients ranged from 32 to 68 min， averaging 50 min． The postoperative course of qll the．patients w4s ungyentfgl． and without any undesired side effects from the treatment． Renal function was monitored by excretory urography before and after operation． Pelviocalyceal dilatation and delay in appearance of the contrast medium that were present in 7 patients before operation were i皿proved in all of them諭er operation， and renal fhnction aggravated in none ofthe patientsJudging from the increase in the serum ievel of lactic acid dehydrogenase， CoQio Nvas considered to have pro− duced an effect tantamount to renal protection by surface cooling， and CoQ．．io seems to be of use in ischemic renal surgery lasting for up to about 60 min， Key words： Coenzyme Qio， Renal ischemia， Renal stone， lschemic renal surgery 緒 Coenzyme Qlo（以下CoQloと略す）は1957年 昌 腎切石術や腎部分切除術などで腎実質に切開を加え Cranei）によって牛の心筋細胞より抽出されたquinon で，組織の酸素欠乏に対して保護効果があることが明 る場合，失血を防ぎ，無血で明瞭な視野をうるために， らかにされ，これまで主として虚血性心疾患に用いら 腎血流の遮断が必要である．このさい阻血時間が長い れてきた。 と，その結果として，腎に非可逆性の機能障害が生ず われわれは家兎を用いた実験で，GoQleが腎の阻 る危険がある．いっぽう，結石を完全に除去し，必要 血による障害に対しても保護効果があることをたしか により腎杯の形成をおこなうためには，十分な時間が めえたので，今回腎結石の手術に用いた，その臨床成 必要である．このため，われわれは従来surface cool− 績を中心に報告する． ingによる腎低温手術をおこない，良好な成績をえて きたが，阻血時間を延長させるためのいま1つの方法 は，薬物を用いて，阻血により．生ずる腎の代謝機能の 異常を改善することである． 対象および方法 対象は慈恵大学病院およびその関津病院で，1980年 7月から1981年6月までの1年問に手術をおこなった 1238 泌尿紀要 28巻 10号 1982年 Table 1 Results of 10 patients using coenzyme Q．io Case NO． … Sex G幽晦認， t 42 2 44 lschemia Operation’ time（min．） M M Staghorn 68 Staghorn 42 Renal function Nephrolithotomy No ohange Nephrolithotomy lmproved Nephrolithotomy lmproved 3 59 F Staghorn 57 4 32 M Multiple 32 Partiai nephrectomy No ohange 5 31 F Staghorn 60 6 31 Multiple 59 7 52 M M Nephrolithotomy lmproved Nephrolithotomy No change Staghorn 47 Partial nephrectomy lmproved 8 51 M M M Multiple 59 Nephrolithotomy lmproved Multiple 35 Nephro［ithotomy ［mproved M，ultiple 46 Partial nephrectomy lmproved 9 35 10 46 る検討もおこなった． ＃g／dl 60 結 果 50 10例の成績はTable 1に示した．手術は腰部斜切 40 開で腹膜外に腎に達し，10華中6例は腎切石術，1例 30 は登算腎切石術，3例は腎部分切除術をおこなった． 20 阻血時間は32∼68分，平均50分で，10例中9例は60分 以内であった． “ 1e Operation before 1 2 3 4 GoQloの血中濃度を3例について測定した結果は， 5 6 7 Days after injection Fig． 1． Serum coenzymeQio levels Fig・1に示した．投与前の血中GoQ・oの濃度は0・81 ∼o．84μ9／mlであったが，1．5 mg／kg投与した翌日 は29．4∼54．9μ9／mlと上昇し，さらに1・5mg／kg投 与した手術当日は35．4∼62．1 Ptgfmlであった．この 腎結石10例である．患者の年齢は32歳から68歳，平均 GoQ・。の血中濃度は，投与量が0・5 mg／kgと減少し 42回目，患側は左側8例，右側2例であった．10例は たのちもいちじるしい低下は認められず，23．7∼52．3 すべて多発性の腎結石で，そのうち5例は珊瑚状結石 μg／mlに保たれた． であり，いずれも腎孟切石術では完全に結石を除去し えないと考えられた例である． CoQieの投与法は，術前2日間および手術当日は 阻血前後の腎組織像を生検でみると，47分阻血例で は，近位尿細管の一部に上皮細胞の空胞化と基底膜の 剥離がみられ，59分阻血例でも，近位尿細管の上皮に 毎日1・5 m9／k9，術後の5日間は連日O・5 mg／kgを点 空子が散在性に認められたが，いずれも軽度であっt 滴静注した，したがってCoqiOの総投与量は7． O （Fig． 2）． mg／kgである．10例中3例について，血中CoQi。の 濃度の推移を，投与前より術後5日目まで経時的に測 10例中6例について，血清LDH活性およびそのア イソエンザイムの変動について検討した．血清LDH 定した． 活性は，術前に異常高値を示したものは1例もなく， 阻血による腎組織障害をみるために，阻血前後に腎 6例全例193∼275mU／mlと正常値であった．手術 の生検をおこなって組織学的変化を検討し，さらに術 後は全例上昇したが，いずれも術後3日目に最高値を 前および術後1，3，5，7，10，14日目に血清LDH活 示し，その値は430∼570mU／ml，平均480 mU／ml 性を，術前と術後1日および3日目にLDHアイソ であった、上昇した血清LDH活性はそののち次第に エンザイムを測定し，これら諸酵素の変動により，腎 阻血による腎障害を検討しt．術前術後の腎機能は， 下降し，早いものは術後5日目に，おそ1くとも10日目 術前および術後2週目に排泄性高高造影をおこなって LDHアイソエンザイムのパターンを，術前と術後 1日目または3日目と比較すると，LDH・は17∼36 比較検討し7Zが，一部の症例はきらにレノグラムによ まで｝Cは正常値に復した（Fig・3）・ 増田・ほか：Coenzyme QiO・腎阻血手術 1239 Fig． 2． Renal biopsy findings obtained in a case of renal ischemia of 59 min duration mU／ntt 600 500 400 300 200 100 bef’ore i 3 5 7 10 14 Days after Operation Fig． 3， Serum LDH levels after renal ischemia and coenzyme Qio treatment LDHi／LDH2 術後の経過はいずれも良好で，肉眼的血尿は手術翌 1．5 日には消失し，後出血もみられなかった，また尿痩の 1．4 発生をみたものはなく，そのほかの合併症も認められ 1．3 1．2 なかった． L1 腎機能をみると，総腎機能である血清クレアチニン 1．O PSP検査などは，術前術後をとおしてすべて正常で O．9 0．8 0．7 あった．術前の排泄性腎孟造影では，10例中7例に腎 孟ないし腎杯の拡張と排泄遅延がみられたが，術後は 0．6 すべて軽快しており，術後増悪したものは1例もなか 0．5 った． before after Fig． 4． Serum LDH isoenzyme changes after renal ischemia and coenzyme Qie treatment 術後の観察期間は6∼18ヵ月にすぎないが，全例と も自覚症はとくになく，結石の再発も認めていない． 以下，代表的症例についてのべる． 症例5： 左腎部終痛を主訴として来院した．X線検査で左腎 ％から33∼46％と全例高値となり，LDH2は38∼40 ％から26∼39％と全例低値となった．さらにLDH， 孟腎杯を占める珊瑚状結石がみられ（Fig・5A），腎孟 とLDH2の分画比（LDH，／LDH2）をみると，術前 腎杯の拡張がみとめられた（Fig．6A）． の0．63・一〇．90（平均0．83）から術後は1．03∼1．35（平 均L13）と上昇し，全例に逆転がみられた（Fig．4）． 1980年9月29目，CoQ，・投与下にanatrophic ne− phrolithotomyをおこなったが，阻血時間は60分であ 1240 泌尿紀要 28巻 io号 1982年 Fig． 5． Case 5． KUB． A： Before operation B： 14 days after operation Fig． 6． Case 5． IVP． A： Before operation B： 14 days after operation つた，手術翌日には肉眼的血尿は消失し，経過も良好 であった．血清LDH活性は術後上昇し，3日目には 症例7： 肉眼的血尿を主訴として来院した．KUBで左腎孟 570 mUtmlと最高値を示したが，7日目には正常値 および中・下灘杯を占める小珊瑚状結石がみられ，下 にもどった． 腎杯にはさらに小結石が多数みとめられた（Fig・7A）． 術後のKUBでは結石は完全に除去され（Fig・5B）， 14日目の排泄性腎孟造影では水腎症の改善がみられて いる（Fig・6B）・術後15ヵ月を経過した現在，腎機能 は良好で，結石の再発もみられていない． 排泄騒騒孟造影では，左腎は結石により腎孟腎杯が軽 度に拡張していた（Fig・8A）・ 1981年4月13日，CoQi・投与下に左腎下極の部分 切除術をおこなったが，阻血時間は47分であった．肉 1241 増田・ほか： Coenzyme QiO・腎阻血手術 礁：： ㌦瓢・ ・pt 、葱駕 倉、 ヤ麟 Fig． 7． Case 7． KUB． A： Before operation B： 14 days after operation Fig． 8． Case 7． IVP． A： Before operation B： 14 days after operation 眼的血尿は術直後に一時的，かつ軽度にみられたが， （Fig．7B），排泄性腎孟造影では術前にみられた水腎症 翌日よりはまったくみとめられなかった．術後血清 は軽快し，腎機能も良好であった（Fig．8B）． LDH活性は3日目には386 mUlm1と上昇したが， 7日目には正常値にもどった．また腎のbiopsyによ 考 察 る検査では，阻血47分後の組織像は阻血前とくらべて， 腎結石の治療で腎切開術をおこなう場合や，腎血管 近位尿細管上皮の空腔化と，基底膜の剥離がみられた の手術を施行するときには，腎血流の遮断が必要であ が軽度であった． る．そのさい阻血時間が10分以内であれば腎機能の喪 術後14日目のKUBで結石はよく除去されており 失を生じないが3），20分以上では腎機能の中等度の低 1242 泌尿紀要 28巻 10号 1982年 o 囮n＝6 口n＝5 mU／me CH30 CH3 1 CH3 CH30 （CH3−CH＝C−CH2）loH 600 soe 400 o 300 Fig． 9． Chemical structure of coenzyme Q．io 200 100 下が生じうる4）という、したがって阻血時間を延長さ Coenzyme Qio Loca［ Treatment Hypothermia せるための手段が，現在いろいろと試みられているが， その1つは腎の酸素消費量を抑制する方法で，この7 めに腎の低温手術がおこなわれている5・6）．いま1つ は阻血による代謝機能の異常を，薬物を用いて改善す Fig． 10． Comparison of the maximum serum LDH levels after renal ischemia in coenzyme Q．ie treatment and local hypothermia る方法で，今回われわれはCoQ・oを用い，上記のご とき良好な成績をえた． CoQ】oは1957年Crane1）によって，牛の心筋細胞 より描出されたquinonで，化学名は2，3−dimethoxy− 5−methyl−6−decaprenyl benzoquinon，構造式はFig． 術の成績より，腎の阻血に対して保護作用があるとい っているが，BuhliS）やLai19）は腎の保存に用いても 有効ではなかったと報告している． われわれの10例の臨床成績は，32∼68分，平均50分 9のごとくである．CoQleはATP合成系のなかで， にわたる阻血の間，CoQ，・が腎障害を保護すること 電子伝達系のかなめの位置にあり7），エネルギー産生 を明らかにし，さきの家兎を用いた実験成績が臨床的 に重要な役割をはたしている．CoQleは虚血組織の にも裏づけられた． 酸素利用率をたかめ，ATP合成能を正常に近づけて 血清LDH活性が腎阻血により上昇すること，およ ATP量を維持し，組織の崩壊，機能不全を改善する びその上昇は阻血時間が長いほど，すなわち腎障害が 働きがあるがs），さらに最近は膜の保護効果がある 強いほど高いことはすでに報告した20）．自験例の値を， ことも報告されている9）． このような作用を有する 表面冷却法による腎低温手術例のそれと比較すると， CoQl，はこれまで心疾患，とくに虚血性心疾患やう 阻血時間が30∼60分の群では，表面冷却例の術後血清 つ血性心不全に用いられてきたが，腎の酸素欠乏に対 LDH活性の最高値が382∼596 mU／ml，平均503 する保護効果｝こついては2，3の報告1G・11）がみられるの mU／mlであるのに対し， CoQlo投与例は430∼537 みで，とくに臨床的にはいまだ使用きれていない．わ 皿U／ml，平均480 mU／mlと差はなく，両者は同程 れわれは家兎を用いた実験で，Coqloが腎の阻血に 度の腎障害であることが示唆された（Fig．10）．さら 対しても保護効果があることをたしかめえた2）ので， に組織学的検査および腎機能検査よりみても，60分内 今回はじめて臨床例に応用した． 外の阻血による腎障害はGoQI・より十分に保護され （〕oQ，・・と同様に，代謝機能異常を改善するための 薬剤として，これまでallopurino112’」i4）， inosine15∼19） るといえる． 本法は非常に簡便で単純であることが，大きな利点 などの投与がおこなわれてきた．Vasko12）は犬を用 の1つである．たしかに腎低温法は腎阻血手術に対し いて実験をおこない，allopurinolが腎の低酸素に て非常に有用であるが，一一般｝こは特殊な装置や特別の 対して保護効果があることを報告しており，Toled− 操作を必要とすることが多く，われわれがおこなって Percyra13）は犬の阻血腎の駆馳保存にallopurinolが いるもっとも簡単なslushを用いた表面冷却法でも， 有効であったといっている．さらにCunninghami4） 手術操作がslushやsheetによって邪魔されたり， はラットを用いて，allopurino1を投与した阻血腎組 slushと接触した腎皮質が障害をうける可能性があ 織中のATP， ADPおよびAMP濃度は，対照にく る21）．この点CoQ・。投与は簡単なうえに， dryで明 らべて有意に高かったとのべている．しかしallopur− 瞭な視野がえられるという長所がある． inolの注射剤はいまだ製品化されておらず，臨床的 現在われわれの腎阻血手術に対する方針は，30分以 に手術症例に広く使用することは困難である．inosine 内の阻血では特別の処置をおこなわないが，阻血時間 については，Wickha皿とFernandoら15∼17）がラッ が30∼60分におよぶ例ではCoqloを投与する．さら トを用いた動脈実験および腎結石や腎腫瘍に対する手 に60分以上の阻血を要する場合は，slushを用いた表 増田・ほか：CoeRZヲme Q1。・腎阻血手術 面冷却を併用するようにしている．しかし最近7年間 1243 Biochemical Press， Amsterdam， 1977 の，阻血下での腎結石手術51例の平均阻血時間は49分 8）山本 進・鍋田光一・小西裕蔵・．早坂 滉：コエ で，38例，75％は60分以内であったことから，阻血を ンザイムQと肝ミト血ンドリア機能．術後代謝研 要する腎結石の多くは，CoQ・。投与のみで，腎障害 結 究会誌12：72∼76，1978 9）篠沢直哉・荒木泰典：赤血球のK＋イオン透過性 は十分に保護されるであろう． 語 珊瑚状結石5例を含む多発性腎結石10例に対して， 抑制によるCoq・・の膜安定化作用．医学のあゆ み108：101∼103，1979 10） Tatsukawa Y， Dohi Y， Yamada K and Kawasaki C。q・o投与下に腎阻血手術をおこなった． CoQi。は T： The role of Coenzyrne Qio for preservation 術前2日間および手術当日は毎日1・5mg／kg，術後の of the rat kidney：A model experiment for kidney 5日間は連日0．5mg／kg点滴静注したが，そのきい のCoQioの血中濃度は24∼62μ9／mlに保たれた． 10例の阻血時間は32∼68分，平均50分であったが， transplantation． Life Science 24：’1309−1314， 1979 11）田島 淳・石井三子・大見嘉郎・大田原佳久・鈴 全例良好な治療成績がえられ，術後腎機能の増悪した 木和雄・藤田公生・阿曽佳郎：保存腎のcyclic ものは1例もなかった． AMP，過酸化脂質に対するCoenzyme QiOおよ びInosineの影響．移植16：131∼137，1980 血清LDH活性およびそのアイソエンザイムパター ンの変動，阻血による組織学的変化，術後の腎機能検 査などよりみて，60分前後の阻血による腎障害は， CoQieにより十分に保護されるといえる． 本法は簡単なうえに，dryで明瞭な手術野がえられ る長所があるので，60分内外の腎阻血手術に対する有 12） Vasko KA， DeWall RA and Riley AM： Effect of allopurinol in renal ischemia． Surgery 71： 787一一790， 1972 13） Toledo−Pereyra LH， Simmons RL and Najarian JS： Effect of allopurinol on the preservatign of ischemic kidneys perfused with plasma or plasma 効な方法と考えられる． substitutes． Ann Surg 180： 780一一一782， 1974 文 献 1） Crane FL， Hatefi Y， Lester RL and Widner C： 14） Cunnigham SK， Keaveny TV and Fitzgerald P： Effect of allopurinol on tissue ATP， ADP and Isolation of a quinone from beet heart mito− AMP concentrations in renal ischemia． Br J chondria． Biochem Biophys Acta 25：220一一221， Surg 61： 561−si 565， 1974 1957 15） Fernando AR， Armstrong DMG， Griffiths JB， 2）陳瑞昌：腎温結樽に対するCoQ・・の効果慈 革製誌97：111∼120，1982 Hendry WF， O’Donoghue EPN， Watkinson LE， 3） Wickham JEA， Hanley HG and Joekes AM： function after war皿ischemia． Eur Urol 3： Regional hypothermia． BrJUro139：727一一743 1967 Whitfield HN and Wickham JEA： Renal 355’一358， 16） Wicltham JEA， Fernando AR， Hendry WF， 4） Semb C： Partial resection ofthe kidney： anatomi− Watkinson LE and Whitfield HN： lnosine： cal physiological and clinical aspects． Ann ．Roy Clinical results of ischemic renal surgery．． Br J Coll Surg 19： 137・一一155， 1956 Urol 50： 465一一・468， 1978 5）増田富士男・荒井由和・寺元 完・岡崎武二郎・ 17） Wickham JEA， Fernando AR， Hendry WF， 陳 瑞昌6田代和也・町田豊平：Reg三〇nal hypo− Whitfield HN and Fittzpatrick JM： Intravenous thermiaによる腎結石の手術．臨泌32：547∼ inosine for ischemic renal surgery． Br J Urol 553， 1978 51，： 437’一439， 1979 6）町田豊平・増田富士男：腎の低温手術．手術35：． 47’一一56， 1981 7） Ernster L： Facts and ideas about the function of Coenzyme Q． in mitQchondria． in Biochemical 18） Buhl MR， Kemp F and Kemp ’G： lno．sine in preservatiop of rabbit kidpey for transplantation． Transplant Proc 9： 1603・一一1606， 1977 19） Lai MK， Mandour WA， Gregg CM and Linke and Clinical Aspects of Coenzyme Q，K． Folkers CA： lnosine pretreatment in canine renal and Y． Yamada， p 15−2 1， Elsevier／North−Holland preservation ’Transplantation 28： 261， 1979 1244 泌尿＄己要 28巻 10号 1982年 20）増田富士男・菱沼秀雄・佐々木忠正・荒井由和・ of local hypothermia in increasing tolerance of 小路 良・陳瑞昌・町田豊平：腎低温阻血によ the kidney to ischemia． Transplant Bull 4： る腎切開術後の血清LDHとそのアイソエンザ 15−17， 1957 イムの検討．臨泌33：873∼877，1979 （1982年4月23日受付） 21） Mitchell RM and Woodruff， MFA： The effect 一流フトラフールE穎粒新発売。たゆまざる研究の結果、長時間効果持続・長期連続投与 可能な腸溶頴粒が、またひとつ加わりました。フトラフールの5剤型が遂に完成しました。 完成5剤型●ff、nづセル、ズボ、細粒、E穎粒（新発売） 抗悪性腫瘍剤 ［魎司 フ1トラフー，V． 蕪繊難il難灘垂i灘難縫懸難 ユ．フトラフ曙ルは主に肝臓で活性化され、活性物質である5−FU、FUR、 deN， FUMPの濃度が長時間持続します。この長時間持続性は代謝拮抗剤 による癌化学療法において極めて重要なことです。 2，フeラフールはmasked compoundのため、副作用が軽微で、長期連続 投与が可能です。 ’ 3．初回治療にも非初回治療にも有効であり、癌化学療法における寛 響 合 フトラフールズポ・ズポS 3っの吸収経路 解導入のみならず、寛鯉強化療法、寛解維持療法として使用され 特に病理組織学的に腺癌と診断された症例に有効です。 ⑧翻島三韓蕎驚i畜讐
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