市販直後調査 2014 年 9 月～2015 年 3 月 製造販売：サノフィ株式会社 〒163-1488 東京都新宿区西新宿三丁目 20 番 2 号 市販直後調査のご報告（第 5 回中間報告） 2014 年 9 月 4 日～2015 年 2 月 3 日（販売開始 5 ヵ月後） 謹啓 先生方におかれましては、時下ますますご清祥のことと、お慶び申し上げます。 平素は弊社が製造販売する医薬品の適正使用に格別のご高配を賜り、厚く御礼申し上げます。 さて、ジェブタナ®点滴静注 60mg につきましては、2014 年 9 月 4 日より販売を開始し、市 販直後調査を実施しておりますが、ご多忙の中、本市販直後調査にご協力を賜り誠に有難うございま す。重ねて御礼申し上げます。 この度、販売開始 5 ヵ月間に収集した副作用情報のまとめを作成致しましたのでご報告申し上げます。 今後のジェブタナ®点滴静注 60mg のより一層の適正使用にお役立て頂ければ誠に幸甚と存じま す。 弊社では、ジェブタナ®点滴静注60mgをご使用いただく患者さん全例を対象として、使用成績調 査（全例）を実施しております。引き続きジェブタナ®点滴静注60mgの適正使用情報の収集および提 供に努めてまいりますので、日常のご診療にご多忙のところ誠に恐縮ではございますが、今後とも市 販直後調査、製造販売後調査（全例調査）並びに適正使用へのご協力を賜りますよう、宜しくお 願い申し上げます。 謹白 -1- 市販直後調査の概要 調査期間：2014 年 9 月 4 日（販売開始日）～2015 年 3 月 3 日 収集された副作用の概要 販売開始から5ヵ月間（2014年9月4日～2015年2月3日）に214例409件の副作用が収集されました(表１)。 そのうち重篤な副作用は106例175件でした。 （例数：患者数、件数：副作用数） （表１）ジェブタナ®点滴静注60mg 器官別大分類 副作用名（MedDRA 基本語） 市販直後調査期間中に収集された副作用 報告件数 器官別大分類 重篤 非重篤 合計 大葉性肺炎* 1件 0件 1件 非定型マイコバクテリア感染 1件 0件 1件 腎盂腎炎 1件 0件 1件 憩室炎 1件 0件 1件 敗血症 1件 0件 1件 敗血症性ショック 1件 0件 1件 感染 1件 0件 1件 副作用名（MedDRA 基本語） 感染症および寄生虫症 重篤 非重篤 合計 1件 0件 1件 0件 1件 1件 0件 1件 1件 間質性肺疾患** 2件 0件 2件 間質性肺疾患 気管支分泌増加* * 肺線維症* 2件 1件 3件 1件 0件 1件 1件 0件 1件 急性呼吸窮迫症候群* 1件 0件 1件 5件 6件 心臓障害 心肺停止* 血管障害 血管痛* 潮紅 呼吸器、胸郭および縦隔障害 血液およびリンパ系障害 白血球減少症 5件 0件 5件 好中球減少症 43 件 7件 50 件 無顆粒球症 報告件数 1件 0件 0件 38 件 8件 46 件 悪心 1件 血小板減少症 1件 2件 3件 嘔吐 3件 2件 5件 貧血 3件 4件 7件 下痢 7件 17 件 24 件 骨髄機能不全 3件 0件 3件 口内炎 0件 1件 1件 播種性血管内凝固** 1件 0件 1件 便秘 0件 1件 1件 消化管穿孔 1件 ０件 1件 0件 1件 1件 0件 1件 1件 0件 1件 1件 発熱性好中球減少症 胃腸障害 免疫系障害 過敏症 皮膚および皮下組織障害 代謝および栄養障害 食欲減退 2件 13 件 15 件 低カリウム血症* 0件 1件 1件 高尿酸血症* 0件 1件 1件 爪の障害 発疹 筋骨格系および結合組織障害 背部痛 神経系障害 味覚異常 0件 2件 2件 嗅覚錯誤* 0件 1件 1件 頭痛 0件 1件 1件 末梢性ニューロパチー 1件 2件 3件 1件 1件 2件 関節痛 1件 ０件 1件 骨炎* 0件 1件 1件 腎および尿路障害 血尿 0件 1件 1件 尿路痛* 1件 ０件 1件 非感染性膀胱炎* 1件 ０件 1件 *: 使用上の注意から予測できない副作用 **: 使用上の注意に記載済みであるが重篤性（死亡転帰）から予測できないと判断した副作用 -2- 器官別大分類 副作用名（MedDRA 基本語） 報告件数 重篤 非重篤 器官別大分類 合計 副作用名（MedDRA 基本語） 一般・全身障害および投与部位の状態 報告件数 重篤 非重篤 合計 単球数減少 0件 2件 2件 発熱 １件 9件 10 件 ヘモグロビン減少 0件 1件 1件 倦怠感 １件 16 件 17 件 白血球数増加* 0件 1件 1件 疲労 0件 1件 1件 肝機能検査異常 0件 2件 2件 浮腫 1件 0件 1件 疼痛 0件 1件 1件 アスパラギン酸アミノト ランスフェラーゼ増加 0件 1件 1件 状態悪化* 1件 0件 1件 多臓器不全* 1件 0件 1件 アラニンアミノトランス フェラーゼ増加 0件 1件 1件 血中乳酸脱水素酵素増加* 0件 1件 1件 白血球数減少 9件 17 件 26 件 C-反応性蛋白増加 0件 1件 1件 好中球数減少 28 件 87 件 115 件 前立腺特異性抗原増加* 0件 5件 5件 0件 2件 2件 臨床検査 血小板数減少 4件 9件 13 件 細胞マーカー増加* *: 使用上の注意から予測できない副作用 **: 使用上の注意に記載済みであるが重篤性（死亡転帰）から予測できないと判断した副作用 【集計表をご参照いただくときの注意事項】 副作用名はICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J Ver.17.1）の器官別大分類（SOC）および基本語（PT）で示してい ます。 自発報告を含む集計のため、正確な発現頻度は不明です。 2015年2月3日時点の入手情報で集計しており、調査中の症例や重篤性、本剤との因果関係が未確定の情報を含みます。 今後、追加情報により副作用名や重篤性等が変わる場合があります。 上記副作用以外に、本剤販売開始前に実施された医薬品アクセス制度における医師主導治験において重篤な発熱性好中球 減少症1件が報告されています。 重篤な副作用症例 販売開始から 5 ヵ月間に、 本剤との因果関係が否定できない死亡症例 8 例を含む重篤な副作用 106 例 175 件が報告されました。死亡症例については、 「死亡症例について」の項をご覧ください。 報告された主な事象は、好中球減少症 43 件、発熱性好中球減少症 38 件、好中球数減少 28 件、白血球 数減少 9 件、下痢 7 件、白血球減少症 5 件等でした。 -3- 死亡症例について 第 4 回中間報告以降に、新たに本剤との因果関係が否定できない死亡症例 1 例（表２、No.8）が報告さ れ、販売開始から 5 ヵ月間に、計 8 例の本剤との因果関係が否定できない死亡症例が報告されました。 No. 患者 背景 男性 60 歳代 PS 2 男性 60 歳代 不明 3 男性 80 歳代 男性 70 歳代 0 男性 60 歳代 不明 1 4 5 0 1 6 男性 70 歳代 1 7 男性 70 歳代 2 8** 男性 70 歳代 1 （表 2）本剤との因果関係が否定できない死亡症例 報告された副作用名 （MedDRA 基本語） 大葉性肺炎 間質性肺疾患 発熱性好中球減少症 発熱性好中球減少症 心肺停止 気管支分泌増加 食欲減退 倦怠感 嘔吐 間質性肺疾患 発熱性好中球減少症 発熱性好中球減少症 敗血症性ショック 潮紅 無顆粒球症 発熱性好中球減少症 感染 発熱 下痢 食欲減退（非重篤） 血小板減少症（非重篤） 発熱性好中球減少症 敗血症 下痢 血小板減少症 （非重篤） 多臓器不全 発熱性好中球減少症 下痢 （非重篤） 発現時期 6 日目（2cycle 目） FN 発現から死 亡までの日数* 3日 7 日目（1cycle 目） 8 日目（1cycle 目） 1日 不明（1cycle 目） 10 日目（1cycle 目） 7 日目（1cycle 目） 不明 1 日目（1cycle 目） 8 日目（1cycle 目） 1日 0日 7 日目（1cycle 目） 8 日目（1cycle 目） 6 日目（1cycle 目） 7 日目（1cycle 目） 15 日目（1cycle 目） 7 日目（1cycle 目） 4 日目（1cycle 目） 4日 0日 報告時点の転帰 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 不明 未回復 未回復 未回復 死亡 回復 死亡 死亡 回復 死亡 死亡 死亡 未回復 未回復 未回復 死亡 死亡 未回復 未回復 死亡 未回復 回復 播種性血管内凝固 43 日目（1cycle 目） 15 日 死亡 間質性肺疾患 56 日目（1cycle 目） 未回復 骨髄機能不全 12 日目（1cycle 目） 未回復 好中球数減少（非重篤） 5 日目（1cycle 目） 回復 * ：No.3 の症例については間質性肺疾患発現から死亡までの日数を、No.7 の症例については多臓器不全発現から死亡ま での日数を、No.8 の症例については播種性血管内凝固発現から死亡までの日数を記載しております。 **：第 5 回中間報告対象期間（2014 年 9 月 4 日～2015 年 2 月 3 日）以降の追加情報を含みます。 ：発熱性好中球減少症に関する死亡症例（症例概要が 2014 年 12 月付「使用上の注意改訂のお知らせ」に掲載され ております） -4- 注意すべき副作用 特にご注意いただきたい骨髄抑制関連・呼吸器関連の副作用について、以下にお示しします。 骨髄抑制関連副作用 1. 骨髄抑制関連副作用の発現状況 第5回中間報告までに、195例において、好中球数減少115件、好中球減少症50件、発熱性好中球減少 症46件、白血球数減少26件、血小板数減少13件、白血球減少症5件、血小板減少症3件、骨髄機能不全3 件、無顆粒球症1件、単球数減少2件の計264件が報告されました。 そのなかに、発熱性好中球減少症に関する死亡症例5例が含まれております。 2. 骨髄抑制関連副作用の発現時期 第5回中間報告までに報告された好中球減少症/好中球数減少/発熱性好中球減少症/無顆粒球症の計212 件の発現時期、報告された最低値（好中球数）、ならびに治療の内容は下記のとおりでした。 １）発現時期 ※本集計は発売から5ヵ月間に収集した好 中球減少症/好中球数減少/発熱性好中球 減少症/無顆粒球症について報告された発 現時期をまとめたものであり、Nadirまでの 期間を示すものではありません。 また、発現時期の傾向を示すものではありま せん。 ２）報告された好中球数 ※本集計は発売から5ヵ月間に収集した好 中球減少症/好中球数減少/発熱性好中球 減少症/無顆粒球症について報告された好 中球数のうち最低値をまとめたものであり、 Nadir値を示すものではありません。 -5- ３）報告された治療内容 ※212件のうち、G-CSF製剤投与100件、G-CSF製 剤＋抗菌薬投与30件、抗菌薬投与6件、治療なし 7件でした。 ※「不明」（69件）は報告時点において情報が得 られていないことを示します。 報告された治療内容（件数） 呼吸器関連副作用 1. 呼吸器関連副作用の発現状況 第4回中間報告以降に、新たに本剤との因果関係が否定できない肺線維症1件（表3、No.6）及び間質性 肺疾患1件（表3、No.7）が報告されました。また、第4回中間報告で間質性肺疾患及び肺水腫が報告され ていた症例（表3、No.5）については、副作用名が急性呼吸窮迫症候群に変更されました。 第5回中間報告までに、7例において、間質性肺疾患5件、肺線維症1件ならびに急性呼吸窮迫症候群1 件の計7件が報告され、そのなかに、間質性肺疾患に関する死亡症例2例（表3、No.1,2）が含まれており ます。 （表 3）呼吸器関連副作用一覧 No. 1* 年齢 副作用名 （MedDRA基本語） 発現時期 治療 内容 報告時 点の転帰 6 日目(2cycle 目) 抗菌薬 死亡 6 日目(2cycle 目) ステロイドパルス 死亡 6 日目(2cycle 目) G-CSF 抗菌薬 死亡 不明(1cycle 目) ステロイドパルス 抗菌薬 死亡 10 日目(1cycle 目) G-CSF 抗菌薬 回復 20mg/m2 投与開始約 10 週後 (3cycle 目) プレドニゾロン増量 ステロイドパルス 回復 9 日目(3cycle 目) G-CSF 回復 非重篤 25mg/m2 投与開始約 8 週後 (2cycle 目) 無治療にて入院経 過観察 未回復 症状無 CT 画像所見にて診断 20mg/m2 投与開始 11 日目 (1cycle 目) ステロイドパルス シベレスタットナトリウ ム水和物 回復した が後遺症 あり SpO2 低下 CT 画像所見にて診断 重篤性 大葉性肺炎 重篤 60 歳代 間質性肺疾患 発熱性好中球減少 症 重篤 2* 80 歳代 3 70 歳代 1日 投与量 30mg/回 重篤 間質性肺疾患 重篤 発熱性好中球減少 症 重篤 間質性肺疾患 重篤 好中球減少症 重篤 2 25mg/m 4 50 歳代 間質性肺疾患 5 急性呼吸窮迫症候 70 歳代 群 重篤 肺線維症 重篤 投与開始 30 日目 (2cycle 目) ステロイドパルス 回復 好中球減少症 重篤 7 日目（1cycle 目） なし 回復 11 日目（1cycle 目） 不明 不明 6 7* 70 歳代 細胞マーカー増加 70 歳代 非重篤 30mg/body 頭痛 非重篤 8 日目（1cycle 目） 不明 不明 末梢性ニューロパチー 非重篤 8 日目（1cycle 目） 不明（2cycle 目） 不明 不明 播種性血管内凝固 重篤 間質性肺疾患 重篤 骨髄機能不全 好中球数減少 トロンボモデュリン アル 43 日目（1cycle 目） ファ（遺伝子組換え） CT 検査実施有 合併症：間質性肺 疾患 CT 検査実施有 既往歴：肺線維症 呼吸障害無 CT 画像所見にて診断 報告副作用名（薬剤 師）：CPFE（気腫 合併肺線維症）悪化 合併症：慢性閉塞性 肺疾患、肺線維症、 肺気腫 死亡 投与開始 56 日目 （1cycle 目） 不明 未回復 重篤 12 日目（1cycle 目） 不明 未回復 非重篤 5 日目（1cycle 目） G-CSF 回復 20mg/m2 備考 CT 画像所見にて診断 *: No.1: P4 表 2 の No.1 と同一症例、No.2: P4 表 2 の No.3 と同一症例、No.7: P4 表 2 の No.8 と同一症例 -6- : 《適正使用のお願い》 2014 年12 月に使用上の注意を改訂致しました。 （平成 26 年 12 月 22 日 薬食安発 1222 第 1 号通知 ） 改訂内容 改 訂 後（下記 線部追記） 改 訂 前 2．重要な基本的注意 2．重要な基本的注意 (1) 重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるので、下記の点に (1)重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるので、下記の 留意すること （特に、 体表面積の小さい患者及び高齢者では、 点に留意すること（特に、体表面積の小さい患者及 好中球減少症、 発熱性好中球減少症等の骨髄抑制の発現頻度 び高齢者では、好中球減少症、発熱性好中球減少症 が高かったとの報告がある） 。 等の骨髄抑制の発現頻度が高かったとの報告があ 1) 本剤の投与にあたってはG-CSF製剤の適切な使用を、 る） 。 最新のガイドライン等を参考に考慮すること。特に発熱 1)投与後は頻回に臨床検査（血液検査等）を行うな 性好中球減少症のリスク因子（65歳以上、Performance ど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められ Status不良、発熱性好中球減少症の既往歴、広範囲放射 た場合には、減量、休薬又は投与を中止する等、 線照射等の強い前治療歴、腫瘍の骨髄浸潤等）を有する 適切な処置を行うこと［ 〈用法及び用量に関連する 患者においては、G-CSF製剤の予防投与（一次予防）を 使用上の注意〉の項参照］。また、本剤の投与にあ 考慮すること。 たってはG-CSF製剤の適切な使用に関しても考慮 すること。 2) 投与後は頻回に臨床検査（血液検査等）を行うなど、 患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、 2)特に感染症の発現に十分注意し、好中球減少、CRP 減量、休薬又は投与を中止する等、適切な処置を行うこ 上昇、発熱等の有無を確認すること。発症又は増 と［〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉の項参照］。 悪した場合には、直ちに抗生剤の投与等の適切な 3) 特に感染症の発現に十分注意し、好中球減少、CRP上 処置を行うこと。 昇、発熱等の有無を確認すること。発症又は増悪した場 (2)（省略） 合には、直ちに抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。 発熱性好中球減少症が発現した場合は、適切な抗生剤の 使用について、最新のガイドライン等を参考にすること。 (2) (変更なし) 2014 年 12 月に「適正使用情報－骨髄抑制、発熱性好中球減少 症への対策について-」を作成致しました。 弊社ホームページ（サノフィ製品情報サイト e-MR） に掲載しております。 http://e-mr.sanofi.co.jp/products/jevtana/index.html ジェブタナの使用にあたっては、最新の添付文書、適正使用ガイド、適正使用情報及 び製品情報概要を熟読の上、適正使用をお願いいたします。 ジェブタナ®点滴静注 60mg を適正にご使用いただくとともに、本剤によるものと疑われ る副作用等が発現した場合には、速やかに弊社 MR にご連絡をお願いいたします。 本剤によるものと疑われる重篤な副作用、又は「使用上の注意」から予測できな い副作用等が発現した場合には、別途、詳細調査のご協力をいただく場合がございますの で、宜しくお願いいたします。 -7- ✤患者さんへの説明に際しては、以下の患者用冊子をご活用ください。 ✤患者説明用資材もご活用ください。 弊社ホームページ（サノフィ製品情報サイト e-MR） に掲載しております。 http://e-mr.sanofi.co.jp/products/jevtana/index.html ✤医薬品医療機器総合機構のホームページに「患者向医薬品ガイド」が掲 載されていますのでご活用ください。 http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/GUI/780069_4240410A1020_1_03G.pdf -8-
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