JAN. 115 CHEMOTHERAPY 1977 Pivmecillinamの 代 謝 に 関 す る 研 究 植 村 家 顕 ・常盤 知宣 ・門 脇 久 治 ・小 池 倫 代 野村 総合研究所生物科学研究部 緒 はFig.1に 言 Pivmecillinamは1972年,LUND&TYBRING1)に よ り報 告 さ れ た 経 口 用 合 成 ペ エ シ リ ン で あ る 。Pivmecillinamは6位 の 側 鎖 が 既 存 の 合 成 ペ エ シ リ ンの も つacyl 結 合 で は な くamidino結 示 す 合 成 法 に よ り合 成 さ れ た14Cラ Pivmecillinam,す 合 に な っ て お り,既 hydro-1 H-azepin-1-y1)-methylene-14C-amino〕penici- llanate (14C-Pivmecillinam)を 度 は,逆 存 の合 成 EtOH 用 い た。 放 射 化 学 的 純 希 釈 分 析 法 に よ れ ば100%で : H2O ベル の な わ ちPivaloyloxymethyl-6-〔(hexa- : AcOH (60 : 40 あ り,ま : 1v/v, た, 500mgNaOAc ペ ニ シ リ ン に な い ユ ニ ー ク な 化 学 構 造 を 有 し て い る。 含 有)を Pivmecillinamは 経 口投 与 後 す み や か に 吸 収 され腸 管 組 織 内 非 特 異 的 エ ス テ ラ ー ゼ に よ り3位 thyl esterが のpivaloyloxyme- 加 水 分 解 さ れ てMecillinamと な り,抗 ラ ベ ル し たPivmecillinamを お け るPivmecillimamの namの 用 い,ラ ッ トに 代 謝 に つ い て 検 討 し,Mecilli- 生 体 内 に お け る 存 在 を 確 か め,さ ま で で あ る。 は98.0%で リカ ゲ ル,東 BB-5ll, BB-517, F L 1115, F L 1121, BB-513お (構 造 式 をFig.2に 示 す)。 HIS 1201, 実験材料および方法 Fig.1 Synthesis 用 いた 方標 準 物 質 は 武 田 薬 品 三 業 株 式 会 社 よ り 入 手 した 。 2. 実 験 す べ て4週 4週 研究 に F L 1114, よ びBB-514を てれ らの 標 識 化 合 物 お よ び 動 物 令 のSprague-Dawley系 エ ン タ ル 酵 母 株 式 会 社 製MF)と 次 に 示 す 化 学 構 造 を 有 し,本 京 あ った 。 雄 性 ラ ッ トを 静 岡 県 実 験 動 物 農 業 協 同 組 合 よ り購 入 し,固 1. 標 識 化 合 物 お よ び 標 準 物 質 Pivmecillinamは film-f)で Mecillinam, らに他 の代 謝 物 に つ い て 方検 討 し た の で 報 告 す る 。 研 究 期 間 は 昭 和50年 1月 よ り50年8月 展 開 溶 媒 と す る 逆 層TLC(シ Spot 代 謝 物 同 定 の た め の 標 準 物 質 と してPivmecillinam, 菌 作 用 を 発 揮 す る も の と 考 え ら れ る。 そ こ で 放 射 性 同 位 元 素14Cで 化 成, 間 飼 育(室 用 し た(体 温24±1℃,湿 重190∼250g)。 of 14C-Pivmecillinam 型 飼 料(オ リ 水 道 水 を 与 え,3∼ 度55±5%)し た 後 に使 CHEMOTHERAPY 116 Fig.2 Chemical structure 3. 投 与 経 路 お よ び 投 与 量 C-Pivmecillinam kg (20mg 与 直 前 に 調 製 した Pivmecillinam/ 水 溶 液 を29.2mg Mecillinam/kg)に な る よ う に 胃 ゾ ンデ に よ り経 口 投 与 し た(6∼10mgPivmecillinam/mlの 液 を0.6∼1.0ml投 与 し た)。 投 与 溶 した 放 射 能 量 は 尿 中 代 謝 物 お よ び 血 漿 中 代 謝 物 分 析 の 際 は20∼40μCi/ラ ト,胆 汁 中 代 謝 物 分 析 で は40∼60μCi/ラ ッ ッ トと な る よ う適 宜 希 釈 して 用 い た 。 4. 放 射 能 測 定 PPO59, た は10mlを Dimethyl ル エ ン135ml,メ テ ン レ ス,Waters社 い,溶 媒A(0.05Mギ B(ア セ ト ニ ト リル/0.05Mギ 95:5v/v)へ オキ サ ン よ び3337)に 用 ら溶 媒 酸 ア ンモ ニ ウ ム 水 溶 液= の グ ラ ジ ェ ン ト法(CurveX4,0%→100 よ り各 試 料 を 展 開 し,溶 1ml/min.と し,254mmの した 。 放 射 性 代 謝 物 は 溶 出 液 を30秒 ご とに フ ラ ク シ ョン 体 シ ンチ レー シ ョ ンカ ウ ン 確 認 に は 充 填 剤 は 日立3010(2mmφ 用 い,ア 出 した。 流 速 は 紫 外 線 吸 収 に よ りモ ニ タ ー Pivmecillimamの ×45cm,ス セ トニ ト リル2.0ml/min,で 準 品 のPivmecillinam溶 テ ンレ 溶 出 し,方標 出 位 置 と 放 射 能 ピ ー ク溶 出 位 置 に よ り行 な っ た 。 な お,代 よ り放 射 能 を 測 製)を 酸 ア ン モ ニ ウ ム 水 溶 液)か %,30分)に ス)を 1 謝 物 同 定 に 用 い た標 準 物 質 は ての条 件 で ほ とん ど分 解 しなか った 。 6. 薄 層 ク ロ マ トグ ラ フ ィ-(TLC) 数 効 率 は 外 部 標 準 法 に よ り補 正 し た),、 そ の 他 の 試 料 は 一 定 量(湿 重 量 で200mg以 オ キ シ ダ イ ザ ー(Packard 生 成 した14CO2を した 後,シ O.3g,ジ タ ノ ー ル35ml)を,5mlま 加 え 液 体 シ ン チ レ ー シ ョ ンカ ウ ンタ ー (PackardModel3380お 定 した(計 POPOP フタ リン NO. 用 い た 。 充 填 剤 に μBondapak ×30cm,ス タ ー に よ り 放 射 能 を 測 定 し た 。 一 方, 定 量 を ガ ラス バ イ ヤ ル に と り ジ オ キ サ ン系 シ ン チ レ ー タ ー(ナ 737ml,ト 立635型)を C18(4mmφ 25 sample コ レ ク タ ー に よ り分 取 し,液 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ溶 出 液 は,一 1009, of authentic フ ィ ー(日 約17時 間 絶 食 させ た ラ ッ トに,投 14 VOL. Model 吸 収 剤(Packard ンチ レ ー タ ー(Packard, で ガ ラ ス バ イ ヤ ル に 洗 い と り,液 内)を 306)で サ ンプル 燃 焼 さ せ, Carbosrb)で Permofluor 捕 捉 V) 体 シ ンチ レー シ ョ ンカ ゥ ン タ ーで放 射 能 を 測 定 した。 5. 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィ ー(HLC) 各 生 体 試 料 中 の代 謝 物 の 分 画 に高速 液 体 ク ロマ トグ ラ TLCに は シ リ カ ゲ ル ガ ラ ス プ レ ー ト(Kiesel F254,5×20cmお 5%XE-60ア よ び20×20cm,Merck社 セ ト ン溶 液 に 浸 漬 後,室 た 。 展 開 溶 媒 は エ タ ノ ー ル/水/酢 500mg酢 酸 ナ ト リ ウ ム を 用 い,試 で 標 準 物 質 はBB-511以 60 温 乾 燥 して 用 い 酸(50:50:1ml)+ 料 は キ ャ リヤ ー と し て 少 量 の 標 準 物 質 の 混 合 物 に よ り希 釈 し,少 解 して 標 準 物 質 と と も に12∼13cm展 gel 製)を, 量 の水 に溶 開 した 。 こ の 条 件 外 は展 開 中 ほ とん ど分解 しなか JAN. 1977 CHEMOTHERAPY った 。標 準物 質 の プ レー ト上 の 位 置 は ョウ素 蒸 気 に よ り 117 検 索 お よ び定 量 を行 な った 。同 様 の操 作 を4匹 の ラッ ト 検 出 し,放 射 能 部位 の 検 出 は オ ー トラ ジオ グ ラム に よ り に つ い て行 な い平 均 値 を 求 め た 。HLCに 行 な った 。 収 率 は4時 間 胆 汁 で100.6%,8時 あ った 。 7. 生 体 試 料 の 採 取 尿試 料 は,14C-Pivmecillimamを 代 謝 ケ ー ジに 収容 し,0∼4時 8時 間(8時 よ る放 射 能 回 間 胆 汁 で101.4%で (3) 血 漿 中代 謝 物 の分 離 ラ ッ トに経 口投与 後 間(4時 血 漿 中の 放 射 能 含 量 が 低 い ため 血 漿 を セ ン トリフ ロー 間 尿)お よび4∼ 間 尿)の 自然 排 尿 を 氷 冷 した 受 器 に分 取 し 処 理 し,凍 結 乾 燥 に よ り濃 縮 してHLC試 料 と した 。す た後,凍 結 保存 し3日 以 内 に分 析 に供 した 。4時 間尿 お なわ ち,採 取 した 血 液 を 遠 心分 離 し,得 た血 漿 の2.0ml よ び8時 間 尿 へ排 泄 され た 放 射 能 の 平 均 値 は そ れ ぞ れ投 を セ ン トリフ ロ ー(CF 与 量 の13.2%(n=3)お ー 胆 汁 試 料 は,胆 14 よ び7.01%(n=3)で C-Pivmecillinam し,0∼4時 あ った。 管 カ ニ ュ レー シ ョ ンを 施 した ラ ッ トに を 投 与 し ボ ル ー マ ンケ ー ジ に収 容 間(4時 間 胆 汁)お よ び4∼8時 間(8時 25, Amicom社 製)に 心 機 に よ り1,000Gで30分 1.4mlを 間遠 心 し,CF処 得 た。 こ のCF処 入 れ,コ ス ウイ ング型 遠 ン ホ ル ダ ー お よ び 遠 心 管 に セ ッ ト し, 理 血 漿1.0∼ 理 血 漿 を 凍 結 乾 燥 し,0.75 Mギ 酸 ア ンモ ニ ウム水 溶 液300μlに 溶 解 し,直 接HLC 間 胆 汁)の 胆 汁 を 氷 冷 した 受 器 に分 取 した後 凍 結 し,12 の 分 析 に供 した 。 てれ らの操 作 は で き る だ け代 謝 物 の 分 時 間以 内 に分 析 に供 した 。4時 間胆 汁 お よ び8時 間 胆 汁 解 を お さえ る た め5℃ 以 下 で行 な った 。 同様 の操 作 を3 に 排 泄 さ れ た放 射 能 の 平 均 値 は,そ れ ぞれ 投 与 量 の2.38 匹 の ラ ッ トで行 な い,CF処 %(n=4)お 平 均 値 を 求 め た 。HLCに よ び1.69%(n=4)で あ った。 血 液 は 最 高 血 中濃 度 時(投 与後30分)に,腹 部背 位 動 脈 よ りヘ 理 血 漿 中の 代 謝 物 の 比 率 の お け る放 射 能 回 収 率 は98.6% で あ った 。 パ リン処理 を した注 射 器 に よ り全 血 採 取 した。 8. 代 謝 物 の 分 離 (1) 実 験 結 果 ラ ッ ト尿 中代 謝物 の分 離 Pivmecillinamの 1. 尿 尿 中 代 謝物 は分 解 しや す い た め 抽 出 に よ り各 代 謝 物 に分 離 した 。す な わ ち,採 Pivmecillinam投 与 ラ ッ トの 尿 に標 準 物 質 混 合 物*を 溶 解 し,そ の 一 部(50∼75μl)をHLCカ 0.05Mギ 取 した14C- ラ ムに注 入 し, 酸 ア ンモ ニ ウム と アセ トニ トリル に よ りグ ラジ 謝 物 は 少 な く と も8種 HLCの FL よ びP-8と P-3はHIS 1201, 平 均 値 を 求 め た 。HLCに ロ P-3, 出 され る順 に P-4, P-5, P-6はBB-511, ら にP-8はMecillinamと 推 定 さ れ た。 ま た マ トグ ラ フ ィ を 試 み た 。 そ の 結 果P-1はBB-5l7, (Rf値0.67)P-2はFL 1114 ち に凍 結 乾燥 し,TLCに (0.76)P-7はFL1115 (0.41)に,P-8はMecillinam よ り標 準 物 質 との コ ・ク ロ マ (0.51)に,そ 胆 汁 中代 謝 物 の 分 離 に つ い て も,尿 の場 合 と同 様 に 直 接HLCに よ り各 放 射 能 ピー ク に分 離 し,分 取 した フ ラ ク シ ョ ンの放 射 能 を 測 定 す る こと に よ り,各 ピー クの 標 準 物 質 混 合 物 はBB-517, HIS 1201, 0.1mgず FL 1141お BB-511, よ びFL 1151を Mecillimam, そ れ ぞ れ 約 (0.54)がP-6と 実 験 で は 除 外 した。 が 一 致 し た 。 ま た,BB-511 準 物 質 のTLCで も単 一 な た る ス ポ ツ トのRf値 一 致 す る こ と,さ ら にTLCの 分 解パ よ びP-5は 同 定 ど の 標 準 物 質 と も 一 致 せ ず, 未 同 定 代 謝 物 と し た 。 未 変 化 体 で あ るPivmecillinam は 尿 中 に は 認 め られ な か った 。 尿 中 の 各 代 謝 物 の 含 有 率 はHLCの に加 えた 。 そ の他 の標 準 物 質 は 予 試 験 で それ ら に一 致 め,本 1201, タ ー ンが 類 似 し て い る こ とか ら,P-6はBB-511と つ 混 合 し て キ ャ リ ヤ ー と し て,尿200μl す る代 謝 物 が認 め られ ない て と が 明 ら か に な った た (0.70)P-3はHIS ス ポ ッ トは 得 ら れ な か っ た が,主 さ れ た 。P-4お * れ ぞ れRf値 は 非 常 に 不 安 定 な 物 質 で,標 (2) ラ ッ ト胆 汁 中代 謝 物 の 分 離 P-2は P-7はFL よ り標 準物 質 との コ ・ク よ り分 画 され た各 放 射 能 ピー クを そ れ ぞれ 分 取 し,た だ トグ ラ フ ィを行 った。 P-6, 溶 出 位 置 と の 比 較 か ら,P-1はBB-517, l114, 各 ピ ー ク を 凍 結 乾 燥 しTLCに あ った。 一 方,HLCに よ り分 画 し 示 す 。尿 中 に した 。 同 じ条 件 に お け る 標 準 物 質 の 1115,さ よ る放 射 能 回収 率 は4時 間 尿 Fig.4に P-2, を 行 な った 。 同様 の操 作 を3匹 の ラ ッ トにつ いて 行 な い 間 尿 で95.6%で 接HLCに の 代 謝 物 が 認 め ら れ,溶 各 放 射 能 ピ ー ク をP-1, と に(各0.5ml)分 で92.4%,8時 経 口 投 与 した 後4時 間 尿 を 採 取 し,直 た 。 そ の 結 果 の 一 例 をFig.3, ェ ン ト溶 出 し,フ ラ ク シ ョ ンコ レク タ ーを 用 いて30秒 ご 測 定 し各 放 射能 ピー クの 検 索 と各 ピ ー クの放 射 能 の定 量 代 間 尿 お よ び8時 P-7お 取 した 。 各 フ ラ ク シ ョ ンの放 射 能 を 中 ラ ッ トに14C-Pivmecillinamを 操 作を 行 わ ず,直 接 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フィ ー(HLC) ー 分 画 に よ る各 ピ クの 放 射 能 測 定 によ り 求 め た。 そ の 結 果 はTable に示 す 。 抗 菌 活 性 を有 す る主 要代 謝 物Mecillinam 1 (P- 118 CHEMOTHERAPY Fig. 3 High-performance in rat urine Fig. 4 (0 High-performance liquid ∼ radiochromatography VOL. of 14C-Pivmecillinam metabolite 4 hours) after oral administration liquid radiochromatography of 14C-Pivmecillinam in rat urine ( 4 ∼ 8 hours) after oral administration metabolite 25 NO. 1 JAN. 1977 CHEMOTHERAPY Table 1 Distribution ratio of the radio 119 activity of 14C-Pivmecillinam metabolite in rat urine after oral administration Table 2 Distribution ratio of the radio activity of 14C-Pivmecillinam metabolite in rat bile after oral administration 8) は,4時 れ,8時 間 尿 で は33.6%(投 間 尿 で は18.2%(投 与 量 の4.71%)認 与 量 の1.29%)と 減 少 し た 。 ま たMecillinamの たBB-511は,4時 で,8時 一 β−ラ ク タ ム 環 の 開 裂 し 間 尿 で は22.0%(投 間 尿 で は16.2%(投 方BB-517は4時 減 少 し, 与 量 の2.64),8 与 量 の1.88%)と と同様 にHLCの 分画 に 2に 示 す 。 抗 菌 活 性 を 有 す るMecillinamは4時 与 量 の0.48%),8時 与 量 の0.29%)と 29.2%(投 与 量 の0.67%),8時 量 の0.52%)で 間胆汁 間 胆 汁 で16.4%(投 存 在 比 で は あ ま り差 が なか った 。 胆 汁 中 で最 も存 在 比 の 高 い の は,BB-511で,4時 増加 の傾 向が 見 られた。 聞 胆汁で 間 胆 汁 で31.1%(投 与 あ った 。尿 中で 存 在 比 の高 か っ たBB- 511は 胆 汁 中で は そ の 存 在 比 は非 常 に小 さか っ た。 2. 胆 汁 中 代 謝 物 ラッ トに14C-Pivmecillinamを 胆 汁 中代 謝 物 の 含有 率 は,尿 よ る各 ピー クの 放 射 能 よ り求 め た。 そ の 結 果 をTable で19.3%(投 与 量 の2.88%) 与 量 の1.14%)に 間 尿 で21.4%(投 時間尿で は26.6%(投 めら 含有率 は 経 口 投 与 した後,4 時間胆汁 お よび8時 間胆 汁 を 採 取 し,直 接HLCに より 3. 血 漿 中代 謝 物 ラ ッ トに14C-Pivmecillinamを 経 口 投 与 し,投 与 後 分画 した。 そ の 結果BB-517,BB-511,Mecillinamが 30分 の血 漿 を 採 取 し,セ ン トリフ ロ ー 処 理 血 漿 を 得, 胆汁 中の主 た る代 謝 物 と して 認 め られ,ま HLCに たFL1114 が少量 認 め られ る他 は 明 確 な ピー クを 示 さず 同 定 で きな かった。未 変 化 体 のPivmecilliRamは も認 め られ なか った 。 胆 汁 中 にお い て よ り各 代 謝 物 に分 離 した 。 投 与 後30分 のCF処 理 血 漿 中で はMecillinamが 要 な 代 謝物 で あ り,そ の比 率 は50.9%で にBB-511,BB-517,FL1114お 主 あ った 。 そ の他 よ びFL1115が 認め 120 Table CHEMOTHERAPY 3 Distribution ratio C-Pivmecillinam 14 of the radio activity of metabolite in rat plasma at maximam blood level of after oral administration radio activity VOL. 考 14 25 NO. 1 察 C-Pivmecillinamを 投 与 した ラ ッ トの 尿 中 代 謝 物 は 少 な くと も8種 類 認 め られ,投 与 後8時 間 ま で に採 取 さ れ た 尿 中 の主 要代 謝物 はMecillinamで 能 の28.2%(投 が23.2%(投 与 量 の6.00%)を 与 量 の4.51%)で しめ,次 い でBB-517 あ った 。 そ の他 確 認 され た 代 謝 物 はFL1114,HIS1201,BB-511お 1115の6種 類 で,未 あ り,尿 中放 射 よ びFL 同定 代 謝 物 はP-4お よびP-5の2 種 類 で あ った 。 投 与 後8時 間 ま で に採 取 され た胆 汁 中 の 主 要 代 謝 物 は,BB-511お よ びMedllinamで 中放 射 能 の29.9%(投 与 量 の0.76%)を BB-517お ら れ た(Table3)。 一 方,未 よ びFL1114で っ た。 Metabolic よび18.4%(投 しめ た 。 そ の他 確 認 され た 代 謝 物 は あ った 。 そ の他 の代 謝 物 は明 確 な 分 離 が 困 難 で,そ の構 造 を 推 定 す る こ とは で き なか 変 化 体 のPivmecillinam は認 め られ な か った 。 Fig. 5 あ り,そ れ ぞ れ 胆 汁 与 量 の1.20%),お pattern of Pivmecillinam in rat JAN. 血 中 濃 度 ピ ー ク 時 のCF処 namが50.9%存 BB-517お 理 後 血 漿 中 に はMecilli- 在 して お り,そ の 他BB-511,FL よ びFL 1115の のPivmecillinamは 尿 中 放 射 能 の28.2%で 1114, 存 在 が 認 め られ た 。 未 変 化 体 管 組 織 内 (BB-517),お 脈 血 中 で は す べ てMecillinamと して 存 在 す る こ と が 明 ら か に さ れ て い る2)。 こ の よ う に して 生 体 内 で 代 謝 を う け,主 と して ペ ニ シ リ ン誘 導 体pivaloyloхymethyl-6β-〔(heхahydro hydrochloride よ びFL 標 識 し た14C-Pivmecillinamを 14 C-Pivmecillinamを 謝 物 をHLCお よ び 少 量 の 同定 され た。 同 定 さ れ,そ の 他BB 認 め られ た 。 最 高 血 中 濃 度 時 の 血 漿 中 に はMecillinamが50.9 FL 1115が の 他BB-511,FL 1114,BB-517お よび 認 め られ た 。 尿,胆 汁,血 漿 の い ず れ に もPivmecillnamは 認 め られ なか った 。 位 を14Cで 文 献 用 い て 研 究 した 。 ラ ッ トに 経 口 投 与 し,投 時 間 ま で の 尿 お よ び 胆 汁,お 後30分)の H-azepin-1- 1115)(7.3%)お 1114が 在 し,そ 4. ラ ッ トに お け る 代 謝 amino部 1114) 胆 汁 中 に は 主 要 代 謝 物 と し てBB-511(29.9%) %存 penicillanate (Pivmecillinam)の を,Pivmecillinamのmethylene acid(FL お よ びMecillinam(18.4%)が 517お 約 - methyleneamino•l- cacid(FL yl)-methyleneaminomethyl〕-5,5-dimethylthiazolidine- 3. 1-y1) それ 在 した。 また そ (8.4%),2-〔1'-carboxy-1'-(hexahydro-1 2. 謝 の過 程 に は化 学 的 分 解 が 加 味 さ れ て い る も の と推 定 さ れ た(Fig.5)。 H-azepin よ び19.9%存 domethy1)-thiazolidine-4-carboxyli ラ ッ ト尿 お よ び 胆 汁 に 添 加 し た 時 に 生 ず る,Mecillinam 要 H-azepin-1-yl) acid(BB-511),が sodium-6-formamidopenicillanateが 尿 お よ び 胆 汁 に 認 め ら れ る 代 謝 物 は,Mecillinamを の分 解 物 に 類 似 して い る こ と か ら,代 〔-(hexahydro-1 ぞ れ 尿 中 放 射 能 の23.2お 4-carboхylic 尿 か ら 生 体 外 に 排 泄 さ れ る3)。 -1 よ び6-β の 他 の 代 謝 物 の う ち,5,5-dimethyl-2-β-(N-formami- 非 特 異 的 エ ス テ ラ ー ゼ に よ りす み や か にMecillinam 生 じたMecillinamは あ り,disodium-5,5-dimethyl-2- (1'-formamidomethyl)-thiazolidine-1',4-dicarboxylate -methyleneamino•l-penicilloic 認 め られ な か った 。 ラ ッ トに 投 与 さ れ たPivmecillimamは,腸 に転 換 さ れ,門 121 CHEMOTHERAPY 1977 1) 与 後8 よ び 最 高 血 中 濃 度 時(投 よ びTLCに 1. 尿 中 に は 少 な く と も8種 2) acid (Mecillinam),で New 常 盤 知 宣,植 常 盤 知 宣,宇 ま さ み,万 吸 収,分 & L. TYBRING acids―a vmecillinamの 3) 類 の 代 謝 物 が 認 め ら れ, 最 も 多 い の は,6-β-〔(hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyleneamino〕-penicillanic Nature よ り 分 析 した。 そ の結 果 は次 の よ う に 要 約 さ れ る 。 F. cillanic 与 血 漿 を 採 取 して そ れ ぞ れ に 含 ま れ る 放 射 性 代 LUND, : 6-β-Amidinopeni- new Biology groupe 236 村 家 顕,宇 (66) of antibiotics. : 135, 田 文 昭,雷 1972 野 剛:Pi- 腸 管 吸 収 に関 す る研 究 。 未 発 表 田 文 昭,植 歳 知 子,望 村 家 顕,藤 野 明 治,金 月 紀 子:Pivmecillinamの 布 お よ び排 泄 に関 す る研 究 。未 発表 子 122 CHEMOTHERAPY METABOLISM VOL. OF PIVMECILLINAM 25 NO. IN RATS IEAKI UEMURA,TOMONOBU TOKIWA,HISAJI KADOWAKIand MICHIYO KOIKE Life Sciences Division, Nomura Research Institute Kajiwara, Kanagawa, Japan The metabolism of a amino〕-penicillanate by labelling time the (30min.) 1. The xahydro-1 methylene were metabolites in delivative of rats were at H-azepin-1-yl) carboxylic acid 5, 5-dimethyl 1115) and by The HLC sample, (FL 1114), and each 5 (8.4%), TLC. metabolites, of bile (0∼8hr.) results consists (7.3%), was are of plasma and summalized 3 major the as at peak radioactive follows. metabolites, disodium 28.2, -methylene synthesized and orally 6-β-〔(hexahydro-1 which (hexahydro-1 1115), H-azepin-1-yl) 14C-pivmecillinam administered (mecillinam), 5, 5-dimethyl-2-β- 2- 〔1'-carboxy-1'(FL The which and ratio using (0∼8hr.), was acid (BB-517) acid studied urine and distribution minor 〔(hexahydro-1 was metabolites 4-dicarboxylate (BB-511), the unknown l4C. rats 14C-pivmecillinam 8 radioactive thiazolidine-4-carboxylic 2 in -methyleneamino〕-penicillanic acid in with to which analysed least rmamidomethyl)-thiazolidine-1', amino〕-penicilloic portion from samples contained pivaloyloxymethyl-6β- (pivmecillinam), amino taken these urine radioactivity penicillin, hydrochloride 6-β-〔(he- 5,5-dimethyl-2-(1'-foH-azepin-1-yl)-methylene 23.2 and 19.9% of the total (N-formamidomethyl)-thiazolidine-4H-azepin-1-yl)-methyleneaminomethyl〕sodium-6-formamido-penicillanate (FL compounds. 2. In the bile, the major metabolites identified were mecillinam (18.4%) and BB 511 (29.9%) and the minor metabolites identified were BB-517 and FL 1114. 3. The major metabolite in the plasma collected at peak time was mecillinam (50.9%) and the minor metabolites were BB-511, FL 1114, BB-517 and FL 1115. 4. Pivmecillinam was not detected in any sample. 1
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