KURENAI : Kyoto University Research Information Repository Title UFT投与後の尿路上皮腫瘍内thymidylate synthase阻害と5Fluorouracil濃度に関する検討 Author(s) 蟹本, 雄右; 鈴木, 裕志; 三輪, 吉司; 秋野, 裕信; 磯松, 幸成; 岡田, 謙一郎 Citation Issue Date URL 泌尿器科紀要 (1991), 37(3): 229-233 1991-03 http://hdl.handle.net/2433/117142 Right Type Textversion Departmental Bulletin Paper publisher Kyoto University 229 泌 尿 紀 要37言229-233,1991 UFT投 与 後 の 尿 路 上 皮 腫 瘍 内thymidylate synthase阻 害 と5-Fluorouracil濃 度 に 関 す る検 討 福井医科大学 泌尿器科学教室(主 任:岡 田謙一郎教授) THYMIDYLATE 蟹本 雄 右,鈴 木 裕 志,三 輪 秋野 裕 信,磯 松 幸 成,岡 SYNTHASE OF 5-FLUOROURACIL HUMAN INHIBITION AFTER 吉司 田謙 一 郎 AND CONCENTRATION ADMINISTRATION UROEPITHELIAL OF UFT IN CARCINOMAS Yusuke Kanimoto, Yuzi Suzuki, Yosiji Miwa, Hironobu Akino, Yukishige Isomatu and Kenichiro Okada From the Department of Urology, Fukui Medical School Inhibition of thymidylate synthase (TS) and the concentration of tegafur, 5-FU and uracil in the tumor and the non-tumor tissues were compared in 18 uroepithelial cancer patients who had been adiministered UFT (600 mg/day) for seven days before operation. 5-FU and uracil levels in the tumor tissue were increased to 5.1 and 3.6 fold, respectively, compared those in the normal tissue, although there was no difference in tegafur levels between normal and tumor tissue. The mean inhibition rate of TS activity in the tumor tissue was significantly higher (36%) than that in the normal tissue (21%). However, no correlation between 5-FU level and inhibition rate of TS activity was found in either tissue. Not only the higher tumor concentration of 5-FU but also the higher inhibition of TS activity in the tumor tissue suggests that UFT is likely a useful drug for the treatment of uroepithelial carcinomas. (Acta Urol. Jpn. 37: 229-233, 1991) Key words: UFT, Uroepithelial 緒 carcinoma, 5-Fluorouracil, synthase お よ び 血 中 のFT,5-FU,uracil濃 言 5-fluorouracil(5-FU)1)お Thymidylate と も に,腫 よび その 誘 導 体 は単 剤 あ るい は 併 用療 法 剤 と して 現在 最 も よ く用 い られ てい 瘍組織 度 の測 定 を 行 うと 正 常 組 織 のtotalお thymidylatesynthase(TS)の に よ るTS阻 よ びfreeの 測 定 を 行 い,FdUMP 害 率 に つ い て 検 討 し た. る抗 癌 剤 の 一 つ で あ り,主 に消 化 器 癌 や 乳癌 に使 用 さ 対 象 お よび 方 法 れ て い る2,3).し か し泌 尿 器科 領 域悪 性 腫 瘍 で の基 礎 的 検 討 や 臨床 試 験 は そ の数 も少 な く,成 績 も必 ず し も 満 足 す るべ き もので は な い.こ れ は5-FUの 抗癌ス ペ ク トラ ムが 主 に 腺癌 で あ る と され る こ とn),お 泌 尿 器 癌 組織 で の5-FUの とされ て い るた め で あ ろ う.UFTは5-FU誘 あ るtegafur(FT)と よび 集 積 が 必 ず し も高 くな い 導体 で 非 抗癌 物 質uracilを1=4で 配 合 した 薬 剤 で あ り,腫 瘍 組 織 内 の5-FU濃 象 患者 と試 料 の 採取 1988年5月 か ら1989年7月 の間 に,福 井 医 科 大 学 泌 尿 器科 で 全摘 手 術 が 行 われ た 尿路 上 皮 悪 性 腫 瘍18例 (膀胱X14例,腎 は 男性13例,女 孟 尿管 癌4例)を 性5例,年 対 象 と した.内 訳 齢 は42歳 か ら82歳 まで,平 均65.6歳 で あ った.組 織 型 は 移 行 上 皮 癌17例,腺 度が選 択 的 に高 値 に な る こ とが 知 られ てい る. 今 回 われ わ れ は 尿 路 上 皮腫 瘍 を対 象 にUFTの L対 (印環 細 胞 癌)1例 含 まれ るtegafur量 術 前 投 与 を 行 い,手 術 時 に摘 出 した 腫 瘍 組織,正 常 組 織 癌 で あ った.投 与 方 法 はUrTに と して1日 量600mgを 7日 間,手 術 当 日朝(AM7:00)ま 分3で で 連続 経 口投 与 した,最 終 薬 剤 投 与 か ら手術 標 本 摘 出 まで の時 閥 は5 230 泌尿 紀 要37巻3号1991年 時 間 か ら8時 摘 出 後,速 け,そ 間 ま で,平 均5.6時 間 で あ った.組 織は `㎎ノ 剛 併9欄 醜棚噸M} soo や か に 肉眼 的 に腫 瘍 部 分 と正常 部 分 とに 分 れ ぞ れ 約lgを 切 り出 し た.ま に 採 血 も併せ て行 ない 組 織 た標 本 摘 出時 血 清 は 測定 ま で 一20。C で 凍 結 保 存 した. 2.Tegafur,5-FUお Tegafurの よ びUracilの 測 定 は 血 中,組 を 用 い て,5-FUお Pくo.oi 測定 織 内 と も にHPLC法 よ びuracilの r「 150 雨7一P<o .o 測 定 は 丸 中 ら5)に よ るgas-chromatographic-massfragmentographic method(GCMF法)に よ り測 定 し た. 3.Thymidylatesynthase(TS)活 性の測定 ビ リ ミジ ン代 謝 のdenovo経 性 は 組 織 内5-FUの 妻1。。 測 定 と 同 様 の 腫 蕩 組 織,正 織 を 切 り出 してSpearの 萎 路 に 位 置 す るTS活 常組 8 記 変 法6)に よ りTStotal,TS freeの 測 定 を 行 な い,TS阻 害 率 を 次 の 式 か ら求 め た. Ts阻 害 率(%)=(Tstotal‐TSfree)/Tstotal so x100 4.推 計学 的 検 討 対 応 の な い 比 較 に は,student'ttestを,対 る 物 に はpairedttestを 応のあ 用 い て 統 計 処 理 を 行 っ た. 結 果 tramnormaltercirwnN 伽 伽 o亀 鱒 Fig.2.Concentrationof5-FUinserum,normal tissueandcarcinomatissue i.Tegafur,5-FU,uracilの 組 織 内 濃 度 お よ び 血 中 濃 度 Fig.1∼3にtegafur,5-FUお よ びuracilの 摘 出 伝0/r嚇orO贈 ao 剛1 `岨 ノmlorow●tw函gh電} P<0.007 閥.S. 16 「 一 而S .「r「V.S.一 一 「P<0 .001「1-P<0.001「 ao § 垂・ 嚢・ 1笛 藝 蚕 10 6 wtim norm●Icardnom● 蜘 ㎝● 翻 Fig.1.Concentrationoftegafurinserum, normaltissueandcarcinomatissue ● ●r凹mr剛md珈翻 Fig.3.Concentrationofuracilinserum,normal tissueandcarcinomatissue m断 働 231 蟹 本,ほ か:尿 路上 皮 腫 瘍 ・UFT 11罰d/0尉 醜 願 噸 献1 %) 5。 5.0 萎 }P a ・s O 番 a wm NH 25 2.6 no而 酬cordr㎜ 崩 ●u● 電a● 巳 鐙 瓢 ρ1灘 ㎝ ㎜1c8rα 蝕 樽 ㎜ 電 鵬鵬 Thymidylatesynthase(TS)activityandTSinhibitionratein normalandcarcinomatissues Fig.4. ● (%) 竃:識 繋=8:190180:6<P<75<P<1 ● 50 0 ● 0● ●0 ● 0 も ● ● ● 26 0 2 ● O o● o♂ ● 0 300`㎎ goosoo 5・FUoo㎜ Fig.5. 時 の 血 中 濃 度,正 と,正 Correlationbetween5-FUlevelandinhibitionrateofTS innormalandcarcinomatissues 常 組 織 内 濃 度,お 度 を 示 す.tegafurの よび 腫 瘍 組 織 内 濃 血 中 濃 度 の 平 均 は7.2μg/m1 常 組 織 の 平 均5.2μ9/gwetweightお りや や 高 い 値 意 差 は 認 め な か っ た.一 常 組 織 の21・2ng/gwetweight,血 mlに 比 較 し て 有 意 に 高 く,強 た.ま た,uracil濃 度 も5-FUと の 平 均 は21・9μg/gwetweightと 正 常 組 織 濃 度 の3.6倍 2.TS阻 正 中 濃 度 の11.4ng/ い腫瘍 集積 性 を示 し 腫 瘍 組 織 に お け るTStotal,TSfreeの 濃 度 を 測 定 し,実 験 方 法 で 述 べ た 式 か らTS阻 を 求 め た(Fig・4)・ wetweightで 正 常 組 織 内 のTStotalの 害率 平均は っ た.一 あ り,TS阻 方,腫 害 率 の 平 均421.4%で 瘍 組 織 内 のTStotalは あ 平 均5.90p mol/gwetweight,TSfreeは4.05pmo1/gwet 同 じ く腫 瘍 内 濃 度 weightと 血 中 濃 度 の270倍, 平 均TS組 と高 値 で あ っ た. 害率 o・98pmo1/gwetweight,Tsfreeはo.79pmol/g 方,5-FUの 腫 瘍 組 織 内 濃 度 の 平 均 は107ng/gwetweightと activity 正 常組 織 よび 腫 瘍 組 織 の 平 均5・3μg/gwetweightよ で あ っ た が,有 ノ0刷鵬 繍0㈹ 髄 魎oo 正 常 組 織 に 比 較 してい ず れ も有 意 に 高 く, 害 率 は36.1%と 高 い 結 果 で あ っ た. 正常 組 織 に 比 べ て 有 意 に 232 泌尿 紀 要37巻3号1991年 また個 々 の症 例 に お け る組 織 内5-FU濃 阻 害 率 の 関係 は,腫 瘍 組織 ではs-ru濃 が 生 体 内 酵 素 に よ り リ ソ酸 化 され てFdUMPと 度 とTS 度,TS阻 害 denovo合 成 系 でdTMPを 率 は と もに高 い値 で あ った が,腫 瘍 組 織 で も正常 組 織 と強 固 に結 合 し,DNA合 で も有 意 の相 関は 認 め られ なか った(Fig.5). あ り,第2に RNA代 考 案 5-FUのmaskedcompoundで 5-FUに 取 り込 まれ て, 謝異 常 を引 き起 こす とい う もの で あ る.こ の ず し も明 らか で ない が,臨 床用 量 で は前 者 のほ うが よ 比べ 副 作 用 が 少 な く,長 期 投 与 が 可能 な薬 剤 り重要 な役 割 を 演 じて い る の で は な いか と推 察 され て と して,泌 尿 器 科 領 域 悪性 腫 瘍 に も使 用 され てい る抗 い るn)わ 癌 剤 で あ る7・8).tegafurは でTS阻 換 され ∬E中5・FU濃 成 を阻 害 す る とい うも ので は5-FUがR.NAに なか で どち らの機 序 が よ り重要 で あ るか に つ い て は 必 あ るtegafurは 正 体 内 で 肝 マ イ ク ロ ゾー ムの 薬物 代謝 酵 素 のP-450に な り, 生 成 す る酵 素 で あ るTS よ り徐 々に5-FUに 変 度が 持 続 す る 利 点 は よ く知 られ れ わ れ は このDNA合 成 阻 害 を み る 目的 害 率の 測 定 を 行 った. そ の結 果,UFT投 害 率は36.i%,正 与 に よ り腫 瘍 組 織 内 で のTS阻 常 組 織 で は21.4%と 有意に腫瘍組織 で の阻 害 率 が 高 い 結 果 で あ った.こ の こ とは 尿 路 上皮 てい る6).一 方,以 前 よ り5-FUとpyrimidineと の 同 時投 与 に よ り抗 腫 瘍 効 果 が 高 ま り,ま た5-FU 腫瘍 で のDNA合 の分 解 がuracilやthymineに 顕 著 で あ る こ とを示 唆 し,抗 腫 瘍 効 果 が 期 待 され る. よ り抑 制 され る こ と 成 阻 害 作 用 が 正 常 組 織 に 比 較 して が 明 か に され て いた.こ の点 に 注 目 して藤 井 ら4)は, 実験 腫 瘍 を用 い てTS阻 tegafurとuracilを を 検討 した武 田 ら18)の報告 で もUFTお 5-FUの 同時 に 経 口投 与 す る こ とに よ り, 同化 系 に 抑 制 をか け る こ とな く,5-FUの 異 化 酵 素 を 抑制 し,こ れ に よ って毒 性 を 増す ことな く腫 瘍 内5-FU濃 UFTの うして 開 発 さ れ た 基 礎 的 検 討結 果 は 田 口ら9,10)に よ って確 認 さ れ,そ の 後UFTの 有効 性 に 関 す る 数 多 くの報 告 が 行 わ れ て い る.尿 路 上 皮腫 瘍 にお け るUFTの に 関 す る報告 は い まだ 少 な いが,UFTの よびtegafur は両 者 に 相 関 を認 め た と してい る. しか しす べ て の フ ッ化 ピ リ ミジ ン系 の 薬 剤 でTS 阻 害 率 と抗 腫 瘍 効果 が 相 関す るわ け で は な く,前 述 の 度 を 高 め,そ の至 適 配 合 モ ル比 は1 4で あ る こ とを 明 らか に した.こ 害 率 と抗 腫 瘍 効 果 との相 関 効果 単剤投与に RNA代 謝 障 害 に よ る抗 腫 瘍 効 果 の 関与 や,さ Sawyerら19)は5-FUがDNAに る機 序 に よ るDNA合 らに 直 接 取 り込 まれ 成 阻 害 の 可 能性 をinvivoの 測定 系 を 用 い て 報告 してい る. UFTは 肝,腎 機 能 障害 や 骨 髄 抑 制 な どの 副作 用 が よ り著 明 な臨 床 効 果 が 得 られ た中 野 ら:1)や宮 部 ら12)の 他 の制 癌 剤 に 比 較 して 少 な く,安 全 性 が 高 い薬 剤 で あ 報 告 は,高 齢 老 の多 い 尿路 上 皮 腫 瘍 に お い て はそ の 安 る こ とは,高 齢 者 が 多 い 尿路 上皮 腫 瘍 の 治療 に好 都 合 全 性 か ら も期 待 され る 薬 剤 で あ る.基 礎 的 検討 と して で あ り,泌 尿 器 科 領 域 悪性 腫 瘍 の 治 療 に お い て も大 き 朝 日 ら13)は膀 胱 部 分 切 除標 本 を用 い た 検討 で腫 瘍 内5- な 期 待が 持 た れ る薬 剤 で あ る.今 後,基 礎 的検 討 と と FU濃 もに,有 効 例 の 解 析 な ど臨 床 的 検 討 の 蓄積 が 必要 で あ 度 は,血 中 の 約6倍,正 常 粘膜 の約4倍 と腫 瘍 組 織 内 濃度 を 報 告 し,膀 胱 腫 瘍 の 抗 腫瘍 効 果 は 充 分 期 待 で きる と してい る,ま た 三馬 ら14)はBBNに る ラ ッ ト膀 胱 腫 瘍 発 生 に対 す るUFTの し,UFT投 る と思 わ れ た. よ 結 効果を検討 与 群 で は 有意 に 膀 胱 腫 蕩 の発 生 が 抑 制 さ 語 尿路 上 皮 腫 瘍 患 老18例 を 対 象 に 手術 前1週 間UFT れ る こ とを報 告 して い る.今 回の わ れ われ の検 討 で も (600mg/day)を 腫 瘍 内5-Fu濃 お よび 正 常 組 織 内のtegafur,5-fluorouracil(5-FU) 度 は107ng/gwetweightと 織 内 濃 度 の5.1倍,血 正常組 中 の9.7倍 と高 い 腫瘍 集積 性 を 認 投 与 し,摘 出 標本 に お け る腫 瘍 組 織 uracil濃 度 を 測定 し,さ ら にthymidylatesynthase め て い る.こ の濃 度 は ほ ぼ 同一 条 件 で 検討 され た,従 (TS)阻 来 よ りそ の有 効 性 が 認 め られ てい る 胃癌,乳 癌,大 腸 tegafur濃 度 で は 差 を認 め な か った が,5-FUとura- 癌 の 組 織 内濃 度 に ほ ぼ 匹 敵す る もの で あ る15,16),しか cil濃 度 は 腫瘍 組 織 は 正 常 組 織 に 比べ て5。1倍,3,6倍 し腫 瘍 組 織 に取 り込 まれ た5-FUは の 高値 を示 した.ま た 腫瘍 組 織 に お け るTS阻 代 謝 され,制 ru濃 生体 内 で さ らに 癌 効果 を発 揮 す るた め,腫 瘍 組 織 中5- 度 の み で抗 腫 瘍 効果 を 予測 す る こ とは 困難 で あ る、 現 在,フ は 主 に2つ の機 序 が 推 定 され て い る.第1に は5-FU 害率 は 平 均36%で あ った の に対 して正 常 組 織 で は平 均zl/ と腫 瘍 組 織 で有 意 に 高 い阻 害 率 で あ った.し ru濃 ッ化 ビ リ ミジ ン系 制癌 剤 の 作 用 機 序 と して 害 率 を 検 討 した.腫 瘍 組 織 と正常 組 織 の問 で 度 とTS阻 か し5- 害 率 の相 関 は腫 瘍 組織 で も正 常 組 織 で も認 め られ なか った,UFTは 濃 度 が高 値 を 示 す だ け で な く,TS阻 腫 瘍 組 織 内5-FU 害 率 も有 意 に 高 233 蟹 本,ほ か:尿 路 上 皮 腫 瘍 ・UFT uracil(Futraful)投 い こと よ り,尿 路 上 皮 腫 瘍 に お いて 有 効 性 が 期 待 され 1169-1175,1980 9)田 口 鐵 男,中 る薬 剤 と思わ れ た. 療5=1161-1165,1978 口鐵 男,中 野 陽 典,藤 療5=ll67-ll72,1978 野 悦 次,岩 崎 献 11)中 classoftumor-inhibitorycompounds.Na- 12)宮 ture179:663-666,1957 2)HeidelbergerCandAnsfieldF 部 憲 朗,平 ,」:Experimen- Cancer36:123-128,1975 馬 省 二,田 か:UFT経 胱腫 癌 と 化 療9:503- tumoractivityof5-fluorouraciland1(2Tetrahydrofury1)-5-fluorouracil.Gann69: tegafur投 763-772,1978 synthase阻 町 正 弘,ほ 辻 史 好,ほ かlBBNに 克 彦,ほ か:生 体 試 料 中 の1-(Tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil び5-fluorouracil(5-FU)の 効 果. か ヒ ト大 腸 成 系 酵 素 に 与 え るUFT術 化 学 療 法 の 影 響.日 癌 治24:94-98,1989 16)鈴 木 光 明,関 口 薫,玉 田 太 朗,ほ Effectofuracilanditsderivativesonanti- 前補助 かlUFT, 与 下 で の 腫 瘍 組 織 中thymidylate 害 率 お よ び5-fluorouracil濃 度. 日 癌 治24;1399-1404,1989 17)EvansRM,LaskinJDandHakalaMT: Assessmentofgrowth-limitingeventscaused 定 量 法. by5-fluorouracilinmousecellsandinhw- 医 薬 品 研 究11:307-313,1980 mancells.CancerRes40:4113-4122,1980 6)SpearsCP,ShahinianAH,MoranRG,et 18)武 al.:Invivokineticsofthymidylatesynthe- 田 節 夫,内 田 淳 二,山 田 雄 次,ほ か=フ ッ化 ピ リ ミジ ン系 抗 癌 剤 に お け るthymidylatesyn. thaw阻 害 と 抗 腫 瘍 効 果 と の 関 連 性 に つ い て.癌 taseinhibitionin5-fluorouracil-sensitiveand -resistantmurinecolonadenocarcinomas. と化 療15:2125-2130,1988 CancerRes42:450-456,1982 松 洋 輔,ほ か ]9)SawyerRG,StolfiRL,MartinDS,etal.: ・Ni-(2'- Incorporationof5-fluorouracilintomurine Tetrahydrofury1)-5-fluorouracil(Futraful)vこ よ る 泌 尿 器 科 領 域 悪 性 腫 瘍 の 治 療 に つ い て,癌 と bonemarrowDNAinvitro.CancerRes 44:1847-1851,1984 化 療5=605-613,1978 に 対 す 臨床効果 畑 尚 一,中 癌 のDNA合 4)FujiiS,IkenakaK,FukushimaM,etal: 井 昭 男,彦 と 化 療16=415-4 野 七 門,ほ 癌 と 化 療12=1661-1668,1985 15)坂 本 忍,工 藤 秀 機,桑 ofpatientswithcolorectaladenocarcinoma. 登,藤 か'urT経 よ る ラ ッ ト膀 胱 腫 瘍 発 生 に 対 す るUFTの rouracilwithbolusinjectionintreatment 田 達 夫,小 口利 信,ほ 507,1982 14)三 Comparisonofcontinuouslyinfused5-fluo- 藤 川 和 志,前 瘍 に 対 す るUFTの 3)SeifertP,BakerLH,ReedML,etal.: 8)伊 明,瀬 胱 腫 瘍 の1例.西 日 泌 尿49=11.99-1201,1987 日 俊 彦,松 村 陽 右,尾 崎 雄 治 郎,ほ か1膀 23:1226-1243,1963 田 謙 一 郎,池 か ・Uracil 13)朝 dinesincancerchemotherapy.CancerRes 7)岡 よ と化 口投 与 に て 肺 転 移 巣 の 著 明 な 縮 小 が 認 め ら れ た 膀 talandclinicaluseoffluorinatedpyrimi- (FT207)及 井 節 郎,ほ 認 め ら れ た 膀 胱 腫 瘍 のi例,癌 417,1989 RB,etal.:Fluorinatedpyrimidines,anew 野 幸 彦,長 法)に のi).癌 口投 与 に よ り傍 大 動 脈 リ ンパ 節 転 移 の 完 全 寛 解 が 1)HeidelbergerC,ChaudhuriNK,Danenberg 中 照 義,梅 か:Uracil とFT-207の 同 時 経 口 投 与 に よ る 癌 組 織 内5-FU レ ベ ル の 特 異 的 上 昇 に つ い て(そ の2).癌 と化 文 5)丸 屋 紘 蔵,ほ 10)田 学会総会にて報告 した. 泌 尿 紀 要26: 併 用 経 口 投 与(UFT療 る 抗 腫 瘍 効 果 の 増 強 に つ い て(そ 薬品工業株式会社開発研究所の ご協力を得 ましたこ とを深 く 感 謝申 し上 げます,な お,本 論文の要旨は第27圓El本癌 治療 野 陽 典,軸 とFT-207の 稿を終え るに あた り.組 織 内薬剤濃度 の測定に際 し,大 鵬 与 の臨 床 経 験 坂 幸 治,ほ るN1-(2'-Tetrahydrofuryl)-5.fluoro一 か=膀 胱 腫 瘍 (ReceivedonApril23,1990'1 ¥AcceptedonJuly5,1990,/
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