ファームテクジャパン 第31巻第５号 平成27年３月１日発行（毎月１回１日発行） Vol.31 No.5 March 2015 これからの日本薬局方 （第１回） 日本薬局方原案審議委員会（製法問題検討小委員会） における議論を中心として Japanese Pharmacopoeia from Now On PARTⅠ About the Discussion in the JP Expert Committee on Manufacturing Process-related Matters 国立医薬品食品衛生研究所 川西 徹 TORU KAWANISHI National Institute of Health Sciences 及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器等法 はじめに ＝旧薬事法） ｣ では“少なくとも10年ごとに全面改正を 行う”と定められており，近年の実績では５年ごとに行っ 日本薬局方（日局）は明治19年の初版発行以来，130年 ている）を行うごとに，次の全面改正に向けた基本方針 近くが経過し，現在第十六改正日本薬局方の第二追補ま ｢日本薬局方の作成基本方針｣ でが告示，施行されている。その間，医薬品の公定規格 第十七改正日本薬局方作成の基本方針においては ｢日本 基準書として，本邦における医薬品の品質確保のために 薬局方は我が国の医薬品の品質を適正に確保するために 大きく貢献してきた。しかし，医薬品の品質確保の手法 必要な規格・基準及び標準的試験法等を示す公的な規範 における大きな変化，医薬品原料・資材の供給，医薬品 書である｣ としている。 製造，医薬品流通の国際化という医薬品の国際的環境の 現在わが国の新薬 （新有効成分含有医薬品） の品質管理 変化，さらには近年の科学技術の急速な進展を背景とし は，日・米・EU医薬品規制調和国際会議（ICH）4）におい た医薬品品質管理手段の高度化は著しく，最終製品の規 て国際調和された品質ガイドライン群に基づく考えに従っ 格及び試験法を中心とした従来の日局の規格基準様式で て行われている。特に薬局方との関連が深い規格及び試 は，現代の医薬品品質管理を表現するには十分ではない 験法については，化学合成医薬品の場合はICH Q6Aガ 1, 2） と考えられる状況が生まれつつある 。そこで本稿では， 3） を作成・公表しているが， イドライン5），生物薬品の場合はICH Q6Bガイドライン6） このような日局を巡る環境の変化について概説するとと に示された考え方に従っている。これらICH品質ガイド もに，このような状況に対する日局原案審議委員会の対 ラインについては，その適用対象は「新製剤（配合剤を 応方針，およびそれに関連し第十七改正日本薬局方（日 含む） 及び，適用が必要な地域では，新原薬の製造承認」 局17）で予定している改正内容，さらにはその後の対応 とされており，後発医薬品は対象とされておらず，わが 予定について，著者の私見も交えてまとめてみたい。 国では適用していない。一方，日局の医薬品各条への新 規収載は従来おおむね再審査の終了を目安として行われ １．日局の今日的課題 てきており，後発医薬品や生薬等，さらには一般用医薬 品をも視野に入れ，有効性および安全性においてすでに （1） 日本国内の品質基準としての課題 日局は全面改正 （｢医薬品，医療機器等の品質，有効性 評価が定まり有用な医薬品として認められた医薬品が収 載される。したがって，特に日局各条の多くを占める化 Vol.31 No.5（2015） 7(831) これからの日本薬局方 第1回 日本薬局方原案審議委員会（製法問題検討小委員会） における議論を中心として 学合成医薬品各条の役割は，後発医薬品が開発対象とな 材料を海外に求める動きはますます活発になっている8）。 るような医薬品の規格及び試験法を示すことにあり，実 このような医薬品の国際化の動きの中，医薬品規制に直 効的には後発医薬品の品質確保における役割が強く期待 結する薬局方基準の国際間の違いは，医薬品の国際化の される。 障害となる。 ここでICH Q6A5）では「原薬及び製剤の品質は，その 前述のように，ICH基準の適用対象は新薬とされてお 設計，開発，工程内管理，GMP管理及び製造工程のバ り，わが国では後発医薬品の規制へのICH基準の適用は リデーションにより，また開発から実際に製造されるま 限定的である。このことは後発医薬品等を広く適用対象 での間に設定される規格により決まる」とされ， 「規格 とする日局に影響しており，日局へのICH基準の導入も は品質保証の重要な要素であるが，その唯一の要素とい 限定的である。一方，欧米規制当局は，後発医薬品にも うわけではない。前述のすべての要素が，品質の高い原 ICH品質基準を適用した規制を行っており，欧米薬局方 薬や製剤の恒常的な製造を保証していくのに必要である」 はICHガイドラインの原則の導入を積極的に行っている。 となっている。したがって，ICH基準に従い承認申請さ 筆者には，このことが日局と欧米薬局方の違いの要因と れ品質管理された新薬は，製造工程の管理と規格及び試 なっているようにみえる。 験法とを相互補完的に組み合わせた品質管理2）が行われ １つの例として，日局の標準品を使用しない純度試験 るようになってきている。一方で日局は最終規格（およ （類縁物質） の設定があげられる。日局が従来採用してき び試験方法） を中心とした規格基準書である。 た方法は，リソースに限りがある状況の中で編み出した このように製造工程管理をも組み合わせるICH品質基 極めてユニークかつ独創性にあふれたものであり，ICH 準に対して，今まで日局も対応していなかったわけでは 不純物管理基準をおおむね満たしているといえる。しか ない。例えば，通則12で「製造工程のバリデーション及 し，類縁物質を個々に厳密に管理するには弱点を有し， び適切な工程管理と品質管理の試験検査に関する記録に また医薬品原料・資材供給の国際化を迎えた現在，諸外 より，その品質が日本薬局方に適合することが恒常的に 国で頻発している犯罪的に添加された混入物質への対策 保証される場合には，出荷時の検査などにおいて，必要 などでは弱点となり，日局純度試験規格で管理された製 に応じて各条の規格の一部について試験を省略できる。 」 品について欧米規制当局の受け入れを期待することは困 として，製造工程管理による保証も可とする考えを導入 難である。このように，欧米の局方と異なる日局基準は している。また通則11で「医薬品各条の試験において 国際調和や海外での受け入れを困難にする要因ともなり， 「別に規定する」とあるのは，薬事法に基づく承認の際 日局医薬品の孤立化を招く要因になりうる。 に規定することを示す」として，個別の製品について規 格設定に柔軟性をもたらす方策も導入している。しかし （3） 新技術等への対応からの課題 ながら，ICH基準による品質管理戦略をとる新薬を，規 近々に予想されるさらなる問題は，ICH Q8∼Q11国 格及び試験法を中心とした従来の日局の様式にあわせて 際調和ガイドライン9）に象徴される，QbDアプローチを 収載する場合，品質管理の方策を十分に表現することは とって開発された医薬品の日局収載である。QbDアプ 困難になりつつある。 ローチによって開発され品質管理された医薬品の場合， 設計，開発過程において蓄積される知識，および製造工 （2） 国際的視点からの課題 程中の品質管理の比重が高く，日局にこれらの新しい医 近年医薬品の原料・資材の供給，製造，流通の国際化 薬品を収載するためには，日局の様式の見直しが迫られ は著しいものがある。例えば最近出された後発医薬品の る可能性が高い。QbDアプローチによって開発された 7） 原薬調達先についての報告書 を見てみると，すべての 医薬品は，本邦では2008年に初めて承認され，比較的歴 工程を国内で製造する原薬を使用する品目は，金額ベー 史は浅いが，既承認医薬品の数は40製品を超えており， スで約30.9%，品目数ベースで37.5%にすぎず，医薬品の その中には大型の医薬品が多い。 製造の現場における海外の比重は極めて大きなものとなっ 日局では従来各条収載対象とする時期について，市販 ている。また医薬品の輸出，あるいは海外企業の医薬品 後に有効性・安全性の確認がとれたということから，再 の日本市場での売り上げはほぼ直線的に増加しており， 審査終了を目安として運用されてきた。しかし最近この さらに新薬，後発医薬品の区別なしに，製造に用いる原 方針を変え，製造販売後調査等基本計画書に基づく調査 8(832) Vol.31 No.5 （2015） これからのGDPの展望と PIC/S-GDPの概要 Industry's Perspective on GDP and Overview of PIC/S-GDP 塩野義製薬株式会社 信頼性保証本部 品質保証部1），グローバルSCM本部 本部企画部門2） 小山靖人1），下田絵理1），大崎幹誠1），隅野幸仁2） YASUTO KOYAMA1），ERI SHIMODA1），MOTONARI OSAKI1），YUKIHITO SUMINO2） Corporate Quality Assurance Department, Corporate Quality Management Division1）, Global SCM Office, Global SCM Division2）, Shionogi & Co., Ltd. はじめに 近年，医薬品の流通過程におけるさまざまな課題に対 １．GDPの概要 （1） GDPの目的 応するため，国際的に医薬品の適正流通基準（GDP； GDPの目的は，流通過程の管理を保証し，医薬品の Good Distribution Practices）が整備されつつある。GDP 品質および完全性を維持することであるといえる。その とは流通過程における品質保証の基準のことであり，医 要点を具体的に示すと，次の３点が管理を必要とする主 薬品の品質を確保し，安全に患者さんのお手元までお届 な構成要素としてあげられる。 けし，安心して使用していただくための基本的な指針と ①品質の確保，特に温度管理 いうことができる。 ②流通過程の適正管理 GMP（Good Manufacturing Practices）は，医薬品の製 ③偽造医薬品対策 造における製造管理と品質管理の基準として周知のもの まず，GDPでは流通過程における品質の確保に最も であるが，GDPはGMPを補完するものと理解されており， 重点が置かれているが，とりわけ温度管理が重要である。 これまで製造において要求されていた品質保証の水準が， 温度管理については，冷所保管が必要な医薬品はもちろ 流通過程の保管や輸送のプロセスまで拡大して求められ んのこと，室温保管品に関しても注意が必要である。最 るようになってきたと見なすことができる。 近，いわゆるバイオ医薬品が増加しているが，厳格な保 2014年７月１日付でわが国もPIC/S（医薬品査察協定 管温度管理を要求する品目も多い。このような状況から， 及び医薬品査察協同スキーム） に加盟することになった。 保管と輸送に関して適切な温度管理を実施することがよ PIC/SはGMPとGDPの国際的な調和を図ることを目的 りいっそう重要となってきている。これらの医薬品流通 の１つとしており，2014年６月１日にはPIC/S-GDPと における温度管理の要点に関しては次節の「２．保管お 1） 称される指針 が発出された。厚生労働省はすでにこの よび輸送時の温度管理」にて詳細を解説する。 PIC/S-GDPへの対応を開始しており，わが国の企業に 次に，流通過程では種々多様な業務に関して多数の人 おいてもこうした動きに対応してGDPの考え方を展開 や業者が関与する。したがって，これらを適正に管理す していく必要性に迫られているといえる。 ることもGDPの重要な要件である。特に近年，業務の 本稿では，ここ数年で急激に運用機運の高まりを見せ 専門化とコスト対策から3PL（Third Party Logistics）と ているGDPに関して，その概要，GDP管理すべき重要 呼ばれる流通業務の他社への委託が極めて一般的になっ 事項としての温度管理，さらにPIC/S-GDPについて概 てきている。業務ごとに異なる企業への委託，さらに委 説する。 託先企業による再委託など，委受託関係は複雑な様相を Vol.31 No.5（2015） 25 25(849) これからのGDPの展望とPIC/S-GDPの概要 示しており，ビジネス的には適切な3PLであるとしても， サプライヤー 品質確保の観点からは業務委託先の管理という点で考慮 広義の GDP すべき課題も多い。委託先が医薬品企業にとって異業種 保管業者 輸送業者 （保管業者，輸送業者，貿易業者など） であることで管理 生産工場 面で難しさを生じることもあろう。GDPはこうした3PL のシステム全体に対して品質面での共通認識をもたらす 保管業者 輸送業者 GDP 基準と考えることができる。 さらに，流通過程の適正管理として，セキュリティの 卸売販売業者 確保もGDPの対象である。海外における過去事例として， 保管業者 輸送業者 倉庫保管中に大量の医薬品が奪われた事件，医薬品を積 載したトラックごと盗難に遭い自主回収を余儀なくされ 医療機関/患者さん たケースなど，会社全体として大きな負担を強いられる 被害も報告されている。 図１ GDPの対象範囲 一方，本来の医薬品とは異なる成分や故意に誤ったラ ベルを表示したものを偽造医薬品と称する。偽造医薬品 の正規の流通過程への不正な侵入は，幸いわが国では問 （3） 海外のGDP動向 題となっていないが，海外では薬事制度の相違から社会 海 外 に お け るGDPと し て 主 要 な も の に は， 前 述 の 問題化している国もあり，近年のGDPをめぐる海外の PIC/S-GDPに 加 え，WHO-GDP2） （ 世 界 保 健 機 関； 議論の盛り上がりの大きな要因の１つとなっている。 WHO）とEU-GDP3） （欧州医薬品庁；EMA）がある。こ したがって，このような案件に対して医薬品企業が対 れらについては「３．PIC/S-GDPについて」で詳述する。 応を誤ると，管理温度外に曝された医薬品や管理されて 米国ではUSP（United States Pharmacopeia；米国薬局 いない医薬品が使用され，また医薬品として認められな 方） に定められたGDP4）がある。 いものが販売されることにもなるため，深刻な健康被害 表１に海外のGDP発出の状況を示すが，中国，イン に発展する懸念があるだけではなく，企業の信用も失墜 ド等アジアの主要国においても各国独自のGDPが整備 することにもなる。GDPはこれらの問題に対応するた されつつあることが注目される。表１に見ることができ めの指針を与えるものである。 るように，ここ数年間で各国のGDPの改正，新設が相 なお，GDPの構成や具体的な項目については，別途 次いでおり，GDPに関する国際的な関心や規制遵守の 「３．PIC/S-GDPについて」においてPIC/S-GDPを中 機運の高まりがうかがえる。 心に論考を加えており，こちらを参照されたい。 表１ 海外におけるGDP発出の状況 （2） GDPの対象範囲 発出元 GDPの対象範囲は，基本的には製品が生産工場の保 管施設より出荷されてから，顧客である医療機関あるい は患者さんの手元に届くまでである。ただし，医薬品企 業が管理できるのは医薬品が医薬品卸業者の保管施設に 搬入されるまでの保管と輸送までであり，それ以後は医 薬品卸業者の管理となる。 なお，最近ではサプライヤーで製造された医薬品原料 が生産工場に納入されるまでの流通過程における品質確 保が課題とされることも多く，広義のGDPとしてこの 過程も含めてGDPの対象とされることもあるが，本稿 では，医薬品が生産工場から出荷された後の流通過程を GDPの対象として取り扱う （図１） 。 26(850) Vol.31 No.5 （2015） GDPの名称 発出年 履歴 Good distribution practice for medicinal PIC/S 2014 新設 products（PIC/S-GDP） Good distribution practices for 2010 改正 WHO pharmaceutical products （WHO-GDP） Good distribution practices of medicinal EMA products for human use 2013 改正 （欧州） （EU-GDP） <1083> Good distribution practices -Supply chain integrity 2014 USP （現行の<1079> Good storage and （改正案の 改正中 （米国） distribution practices for drug products 概要）5） 等の関連するGeneral chapter を統合） Good supply practice for pharmaceutical 中国 2013 改正 products Good distribution practices for 2013 インド 新設 pharmaceutical products （ドラフト） 第 回 図解で学ぶPIC/S ＧＭＰ （製剤） 21 PIC/S ＧＭＰガイドをベースにして 苦情，品質不良，回収，自己点検 Complaints, Quality Defects, Product Recalls, and Self Inspections ジーエムピーコンサルティング有限会社 榊原敏之 TOSHIYUKI SAKAKIBARA GMP Consulting, Inc. 21.1 EU GMPガイドラインの 「苦情，品質不良，回収」 「苦情，品質不良，回収」に関する規定を解説する。 EU GMPガイドラインPartⅠ第８章「苦情，品質不良， 回収」の改訂版が2014年８月13日に発出され，2015年３ 月１日を目途にしてEU各国で改訂が実行されている。 いずれPIC/S GMPガイドにも取り込まれるであろう。 本連載はPIC/S GMPガイドをベースにしているが，近々 取り込まれるのであるのなら先取りしてEU GMPガイド ラインの最新版を紹介しようと思う。 図解21.1に第８章（改訂版）の筆者日本語訳を示した。 図解21.1中の赤字は，旧版にはなく2015年版にて追加さ れた箇所であり，緑字は旧版と比較して2015年版で変更 された箇所である。旧版と同じ箇所 （青字） および変更さ れた箇所 （緑字） は少なく，ほとんどが追加 （赤字） された 箇所といえる。 旧版と比較して2015年版は， ・項目数が約２倍になった 䠡䠱 䠣䠩䠬䜺䜲䝗䝷䜲䞁 ➨䠔❶ ⱞ䠈ရ㉁Ⰻ䠈ᅇ䠄䠎䠌䠍䠑ᖺ∧䠅 ➹⪅ヂ ㉥Ꮠ䠖ᪧ∧䛻䛿䛺䛟䠈䠎䠌䠍䠑ᖺ∧䛻㏣ຍ䛥䜜䛯 ⥳Ꮠ䠖ᪧ∧䛸ẚ㍑䛧䛶䠈䠎䠌䠍䠑ᖺ∧䛷ኚ᭦䛥䜜䛯 ཎ๎䠄Principle䠅 䜢ྵ䜑䛶䠅䜢グ㘓䛧䠈ホ౯䛧䠈ㄪᰝ䛧䠈ホ౯䛩䜛䝅䝇䝔䝮䛸㐺ษ䛺 ᡭ㡰䛾ᩚഛ䛜ᚲせ䛷䛒䜛䚹ྠᵝ䛻䠈䝠䝖⏝䛚䜘䜃ື≀⏝་⸆ရ䠈䛥 䜙䛻䛿㦂⏝་⸆ရ䜢㓄㏦⥙䛛䜙ຠᯝⓗ䛛䛴㎿㏿䛻ᅇ䛩䜛䝅 䝇䝔䝮䛸ᡭ㡰䛜ᚲせ䛷䛒䜛䠄ᚲせ䛻ᛂ䛨䛶䠅 䚹 䠆ရ㉁Ⰻ䛾ㄪᰝ䛚䜘䜃ホ౯䠈〇ရᅇ䛾CAPA䠈䝸䝇䜽㍍ῶ⟇ ➼䜢Ỵᐃ䛩䜛䛸䛝䛻䛿ရ㉁䝸䝇䜽䝬䝛䝆䝯䞁䝖䛾ཎ๎䜢㐺⏝䛩䜛䚹 䛣䛾ཎ๎䛻㛵䛧䛶䛿➨1❶䛻グ㍕䛧䛶䛔䜛䚹 䠆㛵ಀ䛩䜛䛩䜉䛶䛾つไᙜᒁ䛿䠈⒪⏝་⸆ရ䜎䛯䛿㦂⏝་⸆ ရ䛻㛵䛧䛶䠈〇ရᅇ䜔␗ᖖ䛺౪⤥ไ㝈䛻䛴䛺䛜䜛ရ㉁Ⰻ䠄〇 㐀Ḟ㝗䠈ရ㉁పୗ䠈ഇ㐀Ⓨぬ䠈〇㐀㈍ᢎㄆ㡯䜎䛯䛿ရ㉁つ᱁ 㐪䠈䛭䛾䛾㔜䛺ရ㉁ၥ㢟䠅䛜☜ㄆ䛥䜜䜜䜀䠈䛭䛾ሗ䜢㐺 ษ䛻ධᡭ䛩䜛䚹 䠆〇㐀㈍ᢎㄆ䛾ෆᐜ䛻㐪䛧䛶䛔䜛䛣䛸䛜ุ᫂䛧䛯ᕷሙ䛾〇ရ䛷 䜒䠈㐪䛾⛬ᗘ䛜Annex16䠄៖䛾㐓⬺䛾ྲྀ䜚ᢅ䛔䛻㛵䛩䜛䠅䛾 ෆᐜ䛻ゐ䜜䛶䛔䛺䛔䛺䜙㛵ಀ䛩䜛つไᙜᒁ䛻ሗ䜢㏦䜛ᚲせ䛿䛺 䛔䚹 䠆እὀసᴗ䛻䛴䛔䛶䛿䠈ရ㉁Ⰻ〇ရ䛾ホ౯䠈ពᛮỴᐃ䠈䝸䝇䜽㍍ ῶάື䛾ሗ䛸ᐇ⾜䛻ಀ䜛〇㐀ᴗ⪅䠈〇㐀㈍ᢎㄆಖ᭷⪅䜎䛯 䛿䝇䝫䞁䝃䞊䠈㛵ಀ䛩䜛➨୕⪅䛾䛭䜜䛮䜜䛾ᙺ䛸㈐௵䜢ዎ⣙᭩ 䛻グ㍕䛧䛶䛚䛟䚹 䠆ዎ⣙᭩䛻㛵䛩䜛䜺䜲䝎䞁䝇䛿➨䠓❶䛻䛒䜛䚹ዎ⣙᭩䛻䛿䠈ရ㉁ Ⰻ䛸〇ရᅇ䛜Ⓨ⏕䛧䛯䛻ྛ㛵ಀ⪅䛜䛹䛾䜘䛖䛺㈐௵䜢䛖䛩 䜛䛛䜢᫂☜䛻䛧䛶䛚䛟䚹 ⫋ဨ䛸⤌⧊䠄Personnel and Organization䠅 8.1 㐺ษ䛺ᩍ⫱カ⦎䜢ཷ䛡⤒㦂䜢᭷䛩䜛⫋ဨ䛜䠈ⱞ䛚䜘䜃ရ㉁ Ⰻ䛻ᑐฎ䛧䠈ⱞ䠈ရ㉁Ⰻ䠈ᅇ䛻䜘䛳䛶Ⓨ⏕䛩䜛䝸䝇䜽 䛾ฎ⌮᪉ἲ䜢Ỵᐃ䛩䜛䚹 䛣䜜䜙䛾⫋ဨ䛿Ⴀᴗ䛚䜘䜃䝬䞊䜿䝔䜱䞁䜾㒊㛛䛛䜙⊂❧䛧䛶䛔 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