ウサギ摘出心臓を用いた各種イオンチャネルブロッカーの心機能

ウサギ摘出心臓を用いた各種イオンチャネルブロッカーの
DSTC
心機能に対する影響
○ 中野浩司、松原史典、金納明宏
株式会社薬物安全性試験センター
Drug Safety Testing Center
目
東松山研究所
的
近年医薬品開発において、心機能に対する安全性評価はより重要視されるようになるとともに、各種イオンチャネルに対する化合物の影響が注
目されるようになってきた。そこで我々は、ウサギ摘出心臓を用いて各種イオンチャネルブロッカーの心機能に対する影響について検討を行った。
方
法
Krebs-Henseleit 液 (37.0 ± 0.2ºC，pH 7.4 ± 0.1)
流速 25 mL/min，灌流圧 70 mmHg
ウサギから心臓を摘出後、ランゲンドルフ式摘出心臓循環装置に取り付けた。
37.0±0.2℃、pH7.4±0.1 に調整した Krebs-Henseleit 液を灌流させることで心臓を維持し
灌流液
た。左心室内圧、心電図および単相性活動電位の測定を行った。化合物の適用は、3 用
カニューレ (大動脈)
量を各 20 分間隔で累積適用した。
左心室内圧 [収縮期最大圧 (LVPSP)、拡張終期圧 (LVEDP) および一次微分最大値
心電図電極 (－) (カニューレ)
バルーンカテーテル (左心室内)
(LV dP/dt max)]、心電図 [心拍数 (RR 間隔)、PR 間隔、QRS 時間、QT 間隔および QTc
(Fridericia’s formula: QTc=QT/RR1/3)] および単相性活動電位 (MAPD30、MAPD90 および
MAP電極 (左心室自由壁)
左心室
MAPD30-90) について解析した。
結
Ca チャネルブロッカー (Nifedipine; 3, 10, 30 nmol/L)
25
5
0
0
-25
-5
-50
-10
200
300
% Change from Pre (%)
10
50
10
25
5
0
0
-25
-5
-50
-10
0
10
20
Concentration (nmol/L)
Concentration (μmol/L)
HR
MAPD90
PR
MAPD30-90
QRS
LVPSP
QTc
LV dP/dt max
MAPD30
LVEDP
HR
MAPD90
5
0
0
-25
-5
-50
-10
20
30
% Change from Pre (%)
25
10
PR
MAPD30-90
QRS
LVPSP
10
25
5
0
0
-25
-5
-50
-10
0
QTc
LV dP/dt max
MAPD30
LVEDP
HR
MAPD90
10
20
Concentration (nmol/L)
5
0
0
-25
-5
-50
-10
HR
MAPD90
PR
MAPD30-90
QRS
LVPSP
8
QTc
LV dP/dt max
10
% Change from Pre (%)
25
4
6
Concentration (μmol/L)
QRS
LVPSP
QTc
LV dP/dt max
MAPD30
LVEDP
50
10
25
5
0
0
-25
-5
-50
-10
0
HR
MAPD90
MAPD30
LVEDP
総
20
40
60
Concentration (μmol/L)
PR
MAPD30-90
QRS
LVPSP
80
QTc
LV dP/dt max
100
LVEDP; Δ value from Pre (mmHg)
10
2
PR
MAPD30-90
30
K チャネルブロッカー (4-Aminopyridine; 10, 30, 100 μmol/L)
50
LVEDP; Δ value from Pre (mmHg)
% Change from Pre (%)
IK1 ブロッカー (ML133; 1, 3, 10 μmol/L)
0
MAPD30
LVEDP
50
Concentration (μmol/L)
HR
MAPD90
QTc
LV dP/dt max
LVEDP; Δ value from Pre (mmHg)
10
0
QRS
LVPSP
IKr ブロッカー (E-4031; 3, 10, 30 nmol/L)
50
LVEDP; Δ value from Pre (mmHg)
% Change from Pre (%)
IKs ブロッカー (Chromanol 293B; 3, 10, 30 μmol/L)
PR
MAPD30-90
30
LVEDP; Δ value from Pre (mmHg)
50
100
果
LVEDP; Δ value from Pre (mmHg)
% Change from Pre (%)
Na チャネルブロッカー (Lidocaine; 30, 100, 300 μmol/L)
0
右心室
心電図電極 (+) (心尖部)
MAPD30
LVEDP
括
各種イオンチャネルブロッカーの作用を検出することができた。ウサギ摘出心臓を用いた総合的な心機能評価の有用性が示唆された。
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