敗血症診断マーカーとしてのプレセプシンの意義

モダンメディア　60 巻 10 号 2014［新しい検査法］299
新規に保険収載された検査法：
敗血症診断マーカーとしてのプレセプシンの意義
Significance of Presepsin for sepsis diagnostic marker
えんどうしげあつ
たかはし
がく
さ
とうまさゆき
すず
き
やすし
遠藤重厚：高橋学：佐藤正幸：鈴木泰
Shigeatsu ENDO
Gaku TAKAHASHI
Masayuki SATO
Yasushi SUZUKI
分子量 55kDa で glycosylphosphatidylinositol an-
はじめに
chor 型の骨髄性糖蛋白である CD14 は、1990 年に
LPS-LBP 複合体と結合する重要な細胞表面受容体
敗血症は全身性炎症の臨床的および検査的徴候が
として同定された。in vitro、in vivo での両研究
伴って起こるが、非感染性炎症の症例も類似した徴
において、エンドトキシンに対する免疫反応の調節に
候と症状を示すことがあり、臨床所見のみに基づい
2）
おける CD14 の重要な役割が明らかとなっている。
て感染を診断することは難しい。敗血症において細
その後、CD14 はグラム陽性ペプチドグリカン、リ
菌を検出することは、
明確で特異的であるとはいえ、
ポタイコ酸、リポ蛋白、ミコバクテリアのリポアラ
容易に得られるわけではなく、時間を要し、また敗
ビノマンナンなど、他のいくつかの保存された表面
血症の臨床徴候と同時に現れないこともある。した
細菌リガンドとの反応において、これらと結合して
がって、敗血症と臓器機能障害の早期診断を可能と
細胞活性化を仲介することが示された。CD14 は
し、早期の特異的治療を行うことが可能となるよう
“パターン認識受容体”の典型例を示していること
1）
3）
な診断マーカーを同定することが重要である。
3）
が提示された。soluble CD14（sCD14）はマイクロ
炎症反応は生体の一般的な反応で、治癒過程にお
モル濃度でヒトを含む哺乳類の血清中に認められ
いて中心的役割を果たす。液性因子、細胞性因子、
る。その役割は lipopolusaccharide（LPS）や他の細
分子的因子からなる炎症反応の目標は細菌感染から
菌リガンドと結合し、内皮、上皮細胞など CD14 を
の防御や組織破壊の抑制、
および宿主の生存である。
有さない細胞を活性化させることである。
体温の変化や低体温、白血球増加、白血球減少、頻
sCD14 はエンドトキシンと LPS-binding protein
脈、低血圧、換気障害等は組織炎症の臨床徴候でも
（LBP）複合体の細胞膜上のレセプターであり、低
ある。しかし、それらの徴候は本来非感染性でもみ
濃度エンドトキシンの細胞内シグナル伝達を担うと
られ、
敗血症に特異的でもなければ感度も高くない。
されています。そして、血漿中にはその可溶分画が
WHO の報告では、世界中の死亡原因の約 25％が
存在し、それが 49kD と 55kD の 2 つの形態に分け
敗血症によるとしている。敗血症症例の死亡率は、報
4）
られることが Basil らによって報告されている。
告されている症例調査では 21.6 ～ 50.8％と非常に重
われわれは、これまで 55kD の sCD14 が多臓器不
篤な病態である。そのためにも敗血症の早期診断は、
5）
全症で上昇することを報告した。一方、13kD 形
特異的治療の早期実施のため重要である。
したがって、
態のものの由来は、感染症などの刺激で膜表面上の
生化学的/免疫学的マーカーをモニタリングし、早期
CD14 が切り離されて出てくるものと考えられてい
診断をし、
適切な治療を迅速に行うことが必要である。
る。産生機序としてライソゾーム酵素であるカテプ
敗血症診断に望まれることは、1. 感度および特
シン等が関与している可能性が、酵素阻害剤の実験
異度が高い、2. 感染と非感染を区別できる、3. 予知
6）
から推定されている。
能がある、4. 重症度を反映する、5. 生物学的に筋
この sCD14-ST をわれわれは presepsin（PSEP :
が通っている、ことである。
プレセプシン）と命名した。これを特異的に測定す
岩手医科大学医学部救急医学・
岩手県高度救命救急センター
〠020 - 8505 岩手県盛岡市内丸19 - 1
Department of Critical Care Medicine, School of Medicine, Iwate Medical University.
Iwate Prefectural Advanced Critical Care and Emergency Center.
(19-1 Uchimaru, Morioka, Iwate)
（1）
300
1.0
トを新たに作成し、敗血症の診断法としての有用性
0.8
について報告してきた
Sensitivity
（1-β）
る enzyme-linked absorbent assay（ELISA）測定キッ
。
7 ～ 9）
Ⅰ. 敗血症診断マーカーとしての
プレセプシンの意義
プレセプシン
ROC area : 0.817
0.6
エンドトキシン
ROC area : 0.702
0.4
IL-6
ROC area : 0.625
0.2
0.0
0.0
健常者、敗血症患者、および感染を合併しない
SIRS 患者のプレセプシンについて検討すると、敗
プロカルシトニン
ROC area : 0.744
0.2
0.4
0.6
0.8
False positive rate
（α）
1.0
図 1 敗血症時の各種診断マーカーとの比較
血症患者のプレセプシン値は健常者と感染症を合併
しない全身性炎症反応症候群（systemic inflamma-
値は低値であり、侵襲の大きい外傷患者の場合であっ
tory response syndrome : SIRS）患者のプレセプシ
ても感染を合併していなければ高値を示さない。この
ン値に対して有意に高値を示した
。また、プレ
点はプロカルシトニン、tumor necrosis factor（TNF）、
7, 8）
セプシン値は、プロカルシトニン値、エンドトキシ
IL -6、あるいは interleukin 8（IL-8）などの炎症性サ
ン値などと相関関係がみられ、敗血症の有用な診断
イトカインなどに比べ疾患特異性が高いといえる。
のツールに成りうることが示された
。
7, 8）
Ⅱ. 重症度の評価および治療効果の判定
としてのプレセプシン測定の意義
プレセプシンの敗血症診断能力は、他の液性因子
と比較して最も優れたものであることも示された。
さらに、患者の病態の推移をもプレセプシン値はよ
く反映していた。一方、C-reactive protein（CRP）
プレセプシンは敗血症の診断能力として他の液
や interleukin 6（IL - 6）は敗血症から離脱しても高
性因子と比較して最も優れたものである
い値で推移することがあり、敗血症の診断マーカー
に、患者の病態の推移をもプレセプシンはよく反映
としては不十分のように思われる。
している。プレセプシン値は acute physiology and
プロカルシトニンは、最近本邦においても敗血症
chronic health evaluation II score（APACHE II ス
の診断マーカーとして用いられるようになってきた
コア）および Sequential organ failure assessment
、敗血症の診断マーカーとしてはプレセプシ
score（SOFA スコア）といずれも有意な相関関係が
ンがプロカルシトニン、CRP、IL-6 より優れている
11）
みられた（図 2）。プレセプシンが敗血症という
10）
（図 1）。プロカルシトニンは感染徴候のない外傷
侵襲に対する生体反応の指標になる可能性を示唆す
初期でも、外傷刺激に対する生体反応の重症度を反
ることが経時的に観察してもうかがえるものと思わ
映して上昇するため、必ずしも感染症特異的に上昇
れる（図 3, 4）
するわけではない。
上昇し APACHE II スコアとは若干ずれが生じてい
一方、感染を合併しない SIRS 患者のプレセプシン
た。プレセプシンが敗血症という侵襲に対する生体
20
40
SOFA スコア
15
30
20
10
10
0
。CRP、IL - 6 は 1 ～ 2 日遅れて
12, 13）
50
APACHE II スコア
が
9, 10）
0
1,000
2,000
3,000
。さら
9, 10）
4,000
プレセプシン
（pg/ml）
5
0
0
1,000
2,000
3,000
プレセプシン
（pg/ml）
図 2 プレセプシンはAPACHE IIスコアとSOFAスコアと
強い相関関係が認められる。
（2）
4,000
301
シンを測定することにより敗血症治療の開始、ある
また、プレセプシンを測定することは治療効果の
いは終了の時期を決定することが可能となるのかも
判定にも有用である（図 5）。このことはプレセプ
しれない。
14）
プレセプシン
（pg/ml）
, IL-6
（pg/ml）
2,000
APACHE II score
40
CRP
1,500
30
IL-6
20
1,000
500
10
SOFA score
presepsin
0
0
1
2
3
4
5
6
0
CRP
（mg/ml）
, APACHE II スコア, SOFA スコア
反応の指標になる可能性を示唆するものと思われる。
病日
図 3 80歳代の男性。大腸穿孔による汎発性腹膜炎患者で
ある。敗血症性ショックから多臓器不全症候群に
陥った。経過中のプレセプシン値とAPACHE IIスコ
アおよびSOFAスコアはほぼパラレルに推移した。
PMX-DHP
APACHE II score
33
30
15
SOFA スコア
SOFA score
APACHE II スコア
プレセプシン
（pg/ml）
3,000
2,000
20
10
1,000
10
5
0
0
0
presepsin
10 11 12 13 14 15 16
病日
Blood culture（−）
（−）
（−）
（−）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）（−）（−）
skin culture （−）
（−）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）
（＋）（＋）（＋）
3
4
5
6
7
8
9
図 4 80歳代の男性。熱傷治療中に敗血症性ショックを合併
した。APACHE IIスコアは33であった、経過は良好で
炎症反応も速やかに低下した。APACHE IIスコアとプ
レセプシン値はほぼパラレルに推移している。
p<0.05
p<0.05
p<0.05
p<0.05
p<0.05
p>0.05
p>0.05
p<0.05
APACHE II スコア
プレセプシン
（pg/ml）
p<0.05
50
1,000
500
0
p>0.05
0
1
3
5 days
40
30
20
10
0
0
1
3
図 5 IVIG施行時にプレセプシン値の低下とAPACHE IIスコアは
ほぼ同時に低下している。
（3）
5 days
302
り迅速かつ簡便に敗血症診断が可能となった。
Ⅲ. 全血によるプレセプシンの
迅速診断法の開発
全血を用いてプレセプシンを測定することによ
り、簡便でかつ短時間（約 15 分）で敗血症診断が可
能となり臨床の現場において非常に有用なツールと
18）
なるであろう（図 7, 8）。
臨床の現場においては、敗血症診断の早期治療開
始のためにもより迅速で簡便な診断法が求められる。
Ⅳ. プレセプシンの有用性
われわれは PATHFAST を用いた化学発光酵素免
疫測定法によるプレセプシンの測定法を開発した
15 ～
。本法の特徴はなによりも前処理を必要としない、
プレセプシン値は病態の重症度を良く反映してい
「全血を用いた自動測定」を可能としたことである。
ることは前述したが、他の液性因子と比較してもそ
17）
全血と血漿のプレセプシン値を比較すると、全血と血
19）
の有用性が示された（図 9）。
漿におけるプレセプシン値はほぼ一致する（図 6）。
プレセプシンは感染を伴わない外傷患者あるいは
また、従来の ELISA によるものと同様の結果を得
周術期では上昇しないことも分かっている（図 10）。
18）
ることができ、本測定装置を用いることにより、よ
20000
y = 0.9093x + 291.8
r=0.996, p<0.0001
n=24
whool blood
（pg/ml）
15000
10000
5000
0
0
2000
4000
6000
8000 10000 12000 14000 16000 18000
serum
（pg/ml）
図 6 血清と全血におけるプレセプシンの値は
ほぼ一致している。
P<0.05
P<0.01
10000
1992.9±1509.2
プレセプシン
（pg/ml）
P<0.05
P<0.05
721.0±611.3
1000
100
294.2±121.4
333.5±130.6
normal
SIRS
local infection
817.9±572.7
sepsis
severe sepsis
図 7 全血によるプレセプシンは敗血症の
重症度を良く反映している。
（4）
303
P<0.01
10000
P<0.01
866.1±823.4
n=22
430.4±268.9
n=23
1000
p<0.01
R=0.42
2500
プレセプシン
（pg/ml）
n=59
プレセプシン
（pg/ml）
3000
1322.4±1286.8
2000
1500
1000
500
100
0 ― 10
11 ― 20
APACHE II スコア
＞21
0
0
5
10
15
20
25
APACHE II スコア
30
35
40
図 8 全血によるプレセプシン値はAPACHE IIスコアと
有意な相関関係がみられる。
プロカルシトニン
（PCT）
プレセプシン
10,000
<0.01
<0.01
<0.0001
<0.0001
<0.01
<0.0001
100
PCT
（ng/mL）
プレセプシン
（pg/mL）
<0.01
<0.0001
1,000
<0.0001
1,000
10
1
0
100
D0
D3
D7
D0
D3
0
D7
SOFA経過良好群 SOFA経過不良群
IL-6
D0
D3
D7
D0
D3
D7
SOFA経過良好群 SOFA経過不良群
CRP
<0.0001
1,000,000
<0.001
1,000
<0.0001
<0.0001 <0.0001
10,000
1,000
100
<0.01
<0.0001
100
CRP
（mg/mL）
IL-6
（pg/mL）
100,000
<0.0001
<0.0001
<0.0001
10
1
10
1
D0
D3
D7
D0
D3
0
D7
D0
D3
D7
D0
D3
D7
SOFA経過良好群 SOFA経過不良群
SOFA経過良好群 SOFA経過不良群
図 9 SOFAスコアとプレセプシンの推移は他の
マーカーと比べてパラレルな推移を示す。
（5）
来院時
SIRS
プレセプシン：250pg/mL
CT : 0.846pg/mL
IL-6：107pg/mL
CRP : 0.31pg/mL
125.0
2000
1800
25.0
プレセプシン
（ｐg/mL）
1600
1400
5.0
1200
1000
1.0
800
600
0.2
400
200
0
0
1
2
3
プレセプシン
動脈血培養（−）
創部培養（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
4
5
6
PCT
IL-6
CRP
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
7
8
0.0
PCT
（ng/mL）
/CRP
（mg/L）
×10/IL-6
（pg/mL）
304
（−）
（−）
図 10 側弯症の周術期のプレセプシンと
他のマーカーの推移
はなく敗血症の病期とも相関していなければならな
おわりに
い。そのような観点からプレセプシンを測定する
ことは現時点では敗血症の診断・治療に最も有益な
プレセプシンは採血から測定結果まで 20 分以内、
方法と思われる｡今後広く臨床の場で用いられる事
かつ測定手技が簡便である。外傷や重症熱傷、手術
を期待している。
侵襲など SIRS 状態に影響を受けにくい。従来のマー
文　献
カーに比べ感染症診断能が優れている。重症感染症
患者の病態把握に優れている事などから、敗血症の
診断マーカーとして優れているものと思われる。今
後、ステロイドの影響、ウイルス感染症、深在性真
菌症、維持透析患者などについても更なる検討が必
要であろう。
重症度がさまざまに異なる敗血性の早期診断は、
特異的治療の早期実施のため重要である。敗血症と
重症敗血症では全身性炎症の臨床的および検査的徴
候が伴って起こるが、非感染性炎症の症例も類似し
た徴候と症状を示すことがあり、臨床所見のみに基
づいて感染を診断することは難しい。細菌培養の結
果を得るまで時間を要し、また敗血症の臨床徴候と
同時に現れないこともある。したがって、敗血症と
臓器機能障害の早期診断を可能とし、早期の特異的
治療介入が可能となるようなマーカーを同定するこ
とが重要である。以前は敗血症の診断に生化学的
マーカーや免疫学的マーカーは有効でなかった。理
想的なマーカーは感度と特異度が高く、扱いやすく
なければならない。血漿中濃度は症例の予後だけで
（6）
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（7）

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